Tutkimuksessa, jossa käytettiin geneettisesti muunneltuja hiiriä, Johns Hopkinsin tutkijat ovat löytäneet joitakin uusia molekyylitason yksityiskohtia, jotka näyttävät selittävän sen, miten elektrokonvulsiivinen terapia (ECT, electroconvulsive therapy) lievittää nopeasti vakavaa masennusta nisäkkäillä, luultavasti myös ihmisillä. Molekyylimuutokset mahdollistavat suuremman kommunikaation neuronien välillä tietyssä aivojen osassa, jonka tiedetään myös reagoivan masennuslääkkeisiin.
Tutkimusraportissa, joka julkaistiin verkossa lokakuussa. 20 Neuropsychopharmacology -lehdessä, tutkijat sanovat, että löydösten pitäisi auttaa edistämään sellaisten hoitojen kehittämistä, jotka tekevät sen, mitä ECT tekee, ilman riskejä ja sivuvaikutuksia.
Uudet aivosolut kehittyvät aivojen hippokampukseen sähköpulssihoidon jälkeen terveellä hiirellä (ylhäällä) ja hiirellä, jolta puuttuu proteiini Narp (alhaalla). Narpia vailla olevien hiirten uusilla soluilla on vähemmän haarautuvia dendriittejä, joita tarvitaan viestintään läheisten aivosolujen kanssa, kuin terveillä hiirillä.
”Sähköhammashoito on tehokkain saatavilla oleva hoito vakavaan ja hoitoresistenttiin masennukseen, mutta se vaatii anestesiaa ja voi aiheuttaa sivuvaikutuksia, kuten muistin menetystä”, sanoo Irving Michael Reti, M.B.B.S., M.D., aivostimulaatio-ohjelman johtaja ja psykiatrian ja käyttäytymistieteiden apulaisprofessori Johns Hopkinsin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa. ”Sen selvittäminen, miten ECT tarkalleen ottaen vaikuttaa aivoihin, on avainasemassa parempien vaihtoehtojen löytämisessä.”
Uusi tutkimus laajentaa Retin ja hänen kollegoidensa työtä, joiden tutkimus on viime aikoina keskittynyt hiiren aivojen hippokampuksessa olevaan geeniin, joka valmistaa proteiinia Narp, jonka osoitettiin olevan yhteydessä riippuvuuteen ja niin sanottuun ”motivoituneeseen käyttäytymiseen” yli kymmenen vuotta sitten, kun Reti työskenteli Jay Barabanin kanssa Johns Hopkinsissa.
ECT, jota annetaan masentuneille potilaille nukutuksessa ja lihasrelaksantin ottamisen jälkeen, lähettää aivoihin sähköimpulsseja päähän asetettujen elektrodien kautta. Sähköinen stimulaatio laukaisee kohtauksen. ECT:tä toistetaan muutaman kerran viikossa lyhyen ajanjakson ajan, ja se poistaa masennusoireet pitkäksi aikaa monilta potilailta.
Työskennellessään hiirillä Reti ja muut ovat aiemmin osoittaneet, että muutamassa minuutissa ECT:n jälkeen tietyt geenit, erityisesti Narp mukaan luettuna, kytkeytyvät päälle hippokampuksessa, pienessä, merihevosen muotoisessa aivojen osassa ohimolohkossa, joka auttaa säätelemään tunteita.
Uudessa tutkimuksessa, jossa selvitettiin Narpin roolia ECT:ssä, tutkijat käyttivät terveitä hiiriä ja hiiriä, jotka oli geneettisesti jalostettu siten, että niistä puuttuu Narp.
Kummankin ryhmän hiirille tehtiin viiden istunnon ajan ECT, joka annettiin korvaklipsin elektrodien kautta. Erikseen molemmat hiirityypit saivat kontrolleina ”näennäishoitoja” ilman sähköimpulsseja. Kukin ECT-istunto antoi 0,5 millisekunnin sähköpulssin yhden sekunnin ajan, 100 hertsin taajuudella ja 40 milliampeerin virralla, joka oli noin 5 prosenttia ihmispotilaalle annetusta kokonaissähkövarauksesta.
Seuraavaksi tutkijat mittasivat hiirten käyttäytymistä tunnetulla uintikokeella, jossa eläimet asetetaan vedellä täytettyyn säiliöön tutkijoiden mitatessa, kuinka kauan ne uivat verrattuna siihen, kuinka kauan ne kelluvat.
Masentunut hiiri viettää aktiivisesta uimisesta luopumiseen verrattavissa olevaa kellumista pidemmän ajan kuin ei-masentunut hiiri. Kuuden minuutin testissä terveet hiiret viettivät viimeisestä neljästä minuutista noin 50 sekuntia kelluen, kun taas hiiret, joilla ei ollut Narpia, viettivät tässä ajassa noin 80 sekuntia kelluen.
Tutkijoiden mukaan tulokset osoittavat, että Narp on erityinen kohde, jota tarvitaan, jotta ECT:llä olisi vaikutusta masennuslääkkeenä.
Sekä terveillä hiirillä että hiirillä, joilla ei ollut Narpia, ECT käynnisti geenin c-Fos:n, joka tunnetusti käynnistyy vielä useammissa ECT:llä aktivoituvissa geeneissä, tunti tunnin kuluessa viimeisen ECT-istunnon jälkeen.
Tiedettiin jo aiemmin, että muutama viikko ECT-toimenpiteen tai tehokkaan masennuslääkkeen ottamisen jälkeen hippokampuksen kantasolut kytkeytyvät päälle ja valmistavat lisää kopioita hippokampuksen neuroneista.
Katsoakseen, oliko Narpilla rooli näiden uusien solujen valmistuksessa hiirissä, tutkijat ruiskuttivat synteettistä molekyyliä, BrdU:ta, merkitsemään ja mahdollistamaan hiljattain syntyneiden solujen havaitsemisen, jotka muuttuisivat neuroneiksi hippokampuksessa. Sekä terveillä hiirillä että hiirillä, joilla ei ollut Narpia, oli ECT:n jälkeen kolme kertaa enemmän uusia soluja hippokampuksessa kuin hiirillä, joille oli tehty näennäistoimenpide.
Tutkijat tarkastelivat myös näistä uusista aivosoluista kasvavia dendriittejä, ulokkeita, jotka kurottautuvat ulos ja kommunikoivat naapurisolujen kanssa. He visualisoivat dendriitit värjäämällä ne DCX-proteiinilla, joka sitoutuu solun luurankoon. Noin 24 tuntia viimeisen ECT-istunnon jälkeen sekä terveillä hiirillä että hiirillä, joilta puuttui Narp, he havaitsivat, että hiirten, joilta puuttui Narp, uusilla soluilla oli paljon vähemmän haaroja dendriiteissään kuin terveiden hiirten hippokampuksessa olevilla soluilla.
”Kaikki tämä kertoo meille, että Narp näyttää säätelevän kommunikaatiota muiden hermosolujen kanssa muodostamalla uusia synapseja eli yhteyksiä, ja tämä saattaa olla tapa, jolla se osittain panee täytäntöön masennuslääkkeen vaikutuksen ECT:n jälkeen”, Reti sanoo.
Tutkijat testasivat terveitä hiiriä nähdäkseen, reagoivatko ne masennuslääkkeisiin. Käyttämällä pakkouintitestiä he havaitsivat, että hiiret, jotka saivat 10 milligrammaa kiloa kohti pistettyä ketamiinia, kelluivat noin 75 sekuntia verrattuna 110 sekuntiin hiirillä, jotka eivät saaneet lääkettä. Tämän jälkeen tutkijat tarkastelivat hiirillä, joilla ei ollut Narpia, reagoivatko ne ketamiiniin. Hiiret ilman Narpia, joille ei annettu lääkettä, kelluivat noin 110 sekuntia, kun taas ketamiinia saaneet hiiret ilman Narpia kelluivat noin 90 sekuntia.
”Tämä viittaa siihen, että Narpin menettäminen ei vaikuta vasteeseen ketamiinille, mikä tarkoittaa, että masennuslääke voi vaikuttaa eri mekanismilla kuin ECT, mikä viittaa siihen, että masennuksen hoitoon voi olla useita tapoja, mukaan lukien tuntemattomia reittejä, jotka hyödyntävät ECT:n mekanismia”, Reti sanoo.
Tutkimuksen muita kirjoittajia olivat Andrew Chang, Punit Vaidya, Edward Retzbach, Sunho Chung, Urian Kim, Kathryn Baselice, Alec Stepanian, Melissa Staley, Lan Xiao, Ashley Blouin, Sungho Han, JohgAh Lee, Paul Worley, Kellie Tamashiro, Kerri Martinowich, Mary Ann Wilson ja Jay Baraban Johns Hopkinsista; Kristen Maynard Lieber Institute for Brain Developmentistä ja Barbara Hempstead Weill Cornell Medical Collegesta.
Tutkimus rahoitettiin National Institute on Drug Abuse (R01 DA016303), National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS039156), Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (U54 HD079123) sekä Eric ja Alison Jagerin myöntämillä apurahoilla.
TOIMITUSTAPAUKSET: Reti ja Vaidya saivat maksuttomia tarvikkeita Neuronetics, Inc. Reti osallistuu kliiniseen TMS-tutkimukseen Brainsway, Inc:n ja Yhdysvaltain puolustusministeriön kanssa.
Original Media Release: How Electroconvulsive Therapy Relieves Depression Per Animal Experiments