Tutkimusalue

Osteoprogenitor

Osteoprogenitor-solut, jotka tunnetaan myös nimellä osteoblastit, ovat saaneet nimensä kyvystään ylläpitää ja uudistua itse. Kantasolut voidaan jakaa kahteen kantasoluun tai kahteen suunnattuun sukusoluun korkeatasoisen säätelymekanismin avulla. Solujen uusiutuminen on tarkkaa, ja kantasolut ovat suhteellisen staattisia koko proliferaatioprosessin ajan. Solu suorittaa DNA-synteesin ja solun laajenemisen tehtävän ja säilyttää alkuperäisen geneettisen informaationsa, samalla kun se tuottaa jatkuvasti esiasteen soluja, se ei lisäänny eikä erilaistu itse. Se voi erilaistua osteoblasteiksi deksametasonia, askorbiinihappoa ja glyserolifosfaattia sisältävän elatusaineen indusoimana. Erilaistumisprosessissa voi syntyä luusolujen ominaispiirteitä: tyypin I kollageenin synteesi, emäksisen fosfataasin ilmentyminen, luukalsiumin eritys ja hydroksiapatiitin laskeutuminen. Nykyisissä luukudostekniikan tutkimuksissa on paljon raportteja osteogeenisistä soluista ja suhteellisen vähän tutkimuksia osteoprogenitorisoluista, jotka voivat lisääntyä, erilaistua osteogeenisiksi soluiksi ja lopulta muodostaa luuta. Ymmärtämällä progenitorisolujen biologisia ominaisuuksia ja joitakin suhteellisen uusia tutkimustuloksia voimme tarjota joitakin uusia ideoita ja tapoja luukudoksen vikojen korjauksen tai osteoporoosin hoidossa.

Osteoprogenitorin ominaisuudet

Osteoprogenitorisolujen erilaistumisvaiheen ominaispiirteet: Osteoblastit ovat peräisin mesenkymaalisista osteoprogenitorisoluista, ja niillä on tärkeä rooli osteogeneesissä. Kun nämä solut tuodaan aikuisten eläinten luuvika-alueelle, ne voivat edistää luunmuodostusta, joten on selvää, että osteoprogeniittorien toiminta ja erilaistumisprosessi mahdollistavat luukudoksen aineenvaihdunnan syvemmän ymmärtämisen. On raportoitu, että luun esiasteen soluja saadaan sulattamalla rotan sikiön kallo ajoitetuilla ja jatkuvilla entsyymeillä. Osteoprogenitorisolut ovat erittäin herkkiä deksametasonille, ja luunmuodostuksen merkkiaineiden ilmentyminen tehostuu deksametasonin indusoimana. Alkalisen fosfataasiaktiivisuuden ja kalsiumin laskeutumisen testillä vahvistettiin, että entsyymillä pilkotut rotan sikiön kallon solut vastasivat ensimmäisestä kolmanteen sukupolveen hyvin deksametasoniin. Tämä osoittaa, että ne ovat luukalvon ja luun pinnalla sijaitsevia osteoprogenitaattoreita ja epäkypsiä osteoblasteja. Kolmannen sukupolven solut voivat muodostaa suurimman määrän luukyhmyjä, mikä osoittaa, että kyseessä on suurin määrä osteoprogenitorisoluja. Ensimmäinen sukupolvi on proliferatiivisin osteoprogenitorisolu. Sitä vastoin sikiörottien kallosolujen neljännen sukupolven entsyymimädätyksellä on huono vaste deksametasonille. Koe osoittaa, että glukokortikoidireseptorin ilmentyminen luusoluissa on vähäisempää kuin osteoprogenitorisoluissa ja osteoblasteissa, mikä osoittaa, että neljännen ja viidennen sukupolven entsyymien sulatus sikiörotan kallosoluihin kuuluvat pääasiassa luusolut. Osteoprogenitorisolujen ikään liittyvät muutokset: Osteoblastien ikään liittyviä muutoksia koskevissa tutkimuksissa havaittiin, että ihmisen luuytimen stroomasolujen luunmuodostuskyky ei ollut yhteydessä ikään. Iäkkäiden ja nuorten aikuisten stroomasolujen määrä on periaatteessa samanlainen in vitro -viljelyssä. Iäkkäiden heikentynyt luunmuodostuskyky johtuu yksilön sisäisen ympäristön muutoksista, jotka vähentävät osteoprogenitaarisolujen osteogeenistä potentiaalia. Iän lisääntyessä osteoprogenitorisolujen proliferatiivinen kapasiteetti heikkeni vähitellen, mutta niiden määrä ei vähentynyt merkittävästi. Ikääntyneiden hiirten osteoprogenitorisolut ovat vähemmän herkkiä perusfibroblastikasvutekijän indusoimille mitogeenisille tuloksille kuin nuoret rotat.

Ostenoprogenitorisolujen säätely

Koska osteoprogenitorisoluilla on tärkeä rooli luunmuodostuksessa, osteoprogenitorisolujen säätely on erityisen tärkeää. Y-neuropeptidin tyypin 2 reseptorit osteoprogenitorisoluissa: Perinteisesti luunmuodostusprosessia säätelevät pääasiassa endokriininen järjestelmä ja paikalliset tekijät, kuten sytokiinit ja kasvutekijät. Tämä näkemys on kuitenkin vähitellen muuttumassa. On yhä enemmän näyttöä siitä, että luukudoksessa olevat neurosytokiinit voivat myös muuttaa luusolujen toimintaa. Tutkimukset ovat vahvistaneet, että luukudokseen kulkeutuvat hermosolut liittyvät hypotalamukseen, mikä on yhdenmukainen Y-neuropeptidin tyypin 2 reseptorien ehdollisen poiston kanssa. Y-neuropeptidin immunoreaktiivisia kuituja on osoitettu esiintyvän luuytimessä, luukalvossa ja luukudoksessa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Y2-/-hiiristä peräisin olevien osteoprogenitorisolujen määrä ja niiden osteogeeninen kapasiteetti on lisääntynyt. Samaan aikaan Y2-reseptorin puute voi aiheuttaa stroomaalisten solujen Y1-reseptorin alaregulaatiota, mahdollisesti siksi, että luukudos ei voi estää Y-neuropeptidipalautteen vapautumista, mikä johtaa Y1-reseptorin liialliseen stimulaatioon ja edistää luun mineralisoitumista, mikä voi olla luumassan hoitoa varten. Proliinirikas tyrosiinikinaasi 2 ja fokaalinen adheesiokinaasi (FAK) ovat ei-reseptorityrosiiniproteiinikinaaseja, jotka yhdessä muodostavat fokaalisen adheesiokinaasiperheen. Proliinirikas tyrosiinikinaasi 2 on korkeimman tason kinaasi aivoissa ja hematopoieettisessa järjestelmässä. Monet in vitro -kokeet ovat osoittaneet, että proliinirikas tyrosiinikinaasi 2 säätelee osteoklastien toimintaa ja aktiivisuutta. Jotkut tutkijat ovat yllättäen havainneet, että PYK2-/-hiirten luunmuodostus on lisääntynyt merkittävästi. Tämän havainnon mukaisesti osteoprogenitorisolujen erilaistumiskyky ja aktiivisuus PYK2-/-hiirten luuytimessä paranivat. Lisäksi pienten proliinirikkaiden tyrosiinikinaasi 2 -inhibiittoreiden päivittäinen injektio munasarjojen poistetuille rotille voi tehokkaasti lisätä luunmuodostusta ja vähentää luukatoa. Uskotaan, että proliinirikas tyrosiinikinaasi 2 säätelee varhaisten osteoprogenitorisolujen erilaistumista, ja proliinirikkaat tyrosiinikinaasi 2 -inhibiittorit edistävät luunmuodostusta ja niitä voidaan tulevaisuudessa käyttää osteoporoosin hoidossa. Sisäinen kiinnitys on yleinen menetelmä murtumien hoidossa, mutta samalla sisäinen kiinnityslaite tarjoaa myös sopivaa loistilaa patogeenien lisääntymiseen tarvittavalle biofilmille, mikä aiheuttaa infektion ja toisen samanaikaisen sairauden. Vakavat infektiot voivat viivästyttää murtuman paranemista ja edistää luukudoksen imeytymistä. Infektion sattuessa tavanomainen hoito on poistaa sisäinen kiinnityslaite tai vaihtaa se ulkoiseen kiinnitykseen, mikä luonnollisesti vaikuttaa murtuman paranemiseen tai aiheuttaa potilaalle epämukavuutta. Ihmisen luuproteiini-1:n (rhOP-1, tunnetaan myös nimellä BMP7) on osoitettu indusoivan uuden luun muodostumista kriittisen kokoisissa luuvioissa hiirillä, joilla on akuutti infektio. Jotkut tutkijat ovat kokeiden avulla havainneet, että luun morfogeneettisen proteiini-injektion käyttö voi edistää luunmuodostusta, jos murtuman kiinnittämisen jälkeen ilmenee krooninen infektio, ja antibioottihoito voi tehostaa prosessia. Luu-morfogeneettinen proteiini voi tehokkaasti edistää osteoprogenitorisolujen lisääntymistä ja erilaistumista ja ilmentää osteoblastimerkkejä. Osteoprogenitaattorisoluja on raportoitu perikondriossa. Nämä osteoprogenitaattorisolut säätelevät ylöspäin luun morfogeneettistä proteiinia 2 erilaistuessaan kypsiksi osteoblasteiksi, jotka tuottavat luumatriisia, ja luun morfogeneettinen proteiini 2 itsessään on voimakas osteogeneesin käynnistäjä. Korporaation ulkopuolisen iskuaallon vaikutus osteoprogenitorisoluihin: Ekstrakorporaalista iskuaaltoa on käytetty munuaiskivien hoidossa yli 20 vuoden ajan. Viime vuosina iskuaaltoja on sovellettu murtumien paranemisen hoitoon. Tällä hetkellä useimmat tutkijat uskovat, että iskuaaltojen osteogeneesi johtuu yhden tai useamman sytokiinin ilmentymisen edistämisestä. Wang ym. tutkivat iskuaaltojen vaikutuksia luuytimen mesenkymaalisiin progenitorisoluihin. Tässä tutkimuksessa kerättiin luuytimen stroomaa ja hematopoieettisia soluja, jotta voitiin arvioida iskuaaltojen vaikutusta rotan reisiluussa, muodostaen pesäkkeiden esiastesoluja (CFU-F ja CFU-O), granulosyyttejä, punasoluja, monosyyttejä ja megakaryosyyttejä. Samalla mitattiin viljellyissä luuytimen stroomasoluissa tuotettu alkalinen fosfataasiaktiivisuus ja transformoivan kasvutekijän β1 määrä. Tulokset osoittavat, että ihanteellisin iskuaaltoparametri on 500 pulssia, 0,06 mg/mm2, joka voi edistää paremmin CFU2F:n ja CFU2O:n kasvua. Alkalisen fosfataasin aktiivisuus lisääntyi 1173 kertaa P2-nitrofenolilla. Kokeessa havaittiin myös, että iskuaaltoa tehostettiin energiatiheydellä 0,16 mg/mm2, annoksella 500, ja transformoivan kasvutekijän β1 ilmentyminen vahvistui. 12 päivän kuluttua osteoprogenitorisolut muodostivat pesäkkeitä, mikä vahvisti, että transformoiva kasvutekijä β1 edisti luuytimen stroomasoluja iskuaallossa. Sillä on tärkeä rooli osteoprogenitorisolujen transformaatiossa. Siksi on tutkittu iskuaaltojen biologisia vaikutuksia osteoprogenitorisoluihin ja luunmuodostukseen. Endoteelisolujen ja osteoprogenitorisolujen välisten rakoliitosten rooli osteogeneesissä on osoitettu angiogeneesin ja luukudoksen kehityksen ja kypsymisen kytkeytyneeksi prosessiksi. Verisuonten endoteelin ja osteoblastien ja osteoblastien välinen läheinen suhde viittaa siihen, että endoteelisoluilla (EC) on tärkeä rooli luun muodostumisen ja toiminnan säätelyssä. Jotkut tutkijat ovat havainneet, että endoteelisolujen ja osteoprogenitorisolujen välinen rakoliitos on avaintekijä osteoprogenitorisolujen osteogeenisen aktiivisuuden tehostamisessa. Tältä pohjalta toiset tutkijat ovat ehdottaneet, että endoteelisolut voivat ilmentää luun morfogeneettistä proteiinia 2 ja parantaa osteoprogeenisten solujen osteogeenistä kykyä. Tämä vaikutus edellyttää endoteelisolujen ja osteoprogenitorisolujen välistä tiivistä yhteyttä. Monesti uuden luun muodostumista rajoittaa verisuonten puute kudoksessa. Tämän ongelman ratkaisemiseksi tutkijat toivovat voivansa edistää angiogeneesiä angiogeenisten tekijöiden avulla. Kudosteknisestä luunmuodostuksesta endoteelisolusiirrolla ei ole raportoitu, tämän endoteelisolujen ja osteoprogenitorisolujen monimutkaisen vuorovaikutuksen vaikutus osteogeneesiin ansaitsee lisätutkimusta.

1. Ibrahim A, Bulstrode N W, Whitaker I S, et al. Nanotechnology for Stimulating Osteoprogenitor Differentiation. Open Orthopaedics Journal. 2016, 10(Suppl-3, M5):849.
2. Goodman S B, Hwang K L. Treatment of Secondary Osteonecrosis of the Knee With Local Debridement and Osteoprogenitor Cell Grafting. Journal of Arthroplasty. 2015, 30(11):1892-1896.
3. Park J, Gebhardt M, Golovchenko S, et al. Dual pathways to endochondral osteoblasts: a novel chondrocyte-derived osteoprogenitor cell identified in hypertrophic cartilage. Biology Open. 2015, 4(5):608-621.
4. Pikilidou M, Yavropoulou M, Antoniou M, et al. The Contribution of Osteoprogenitor Cells to Arterial Stiffness and Hypertension. Journal of Vascular Research. 2015, 52(1):32.
5. Dogaki Y, Lee S Y, Niikura T, et al. Efficient derivation of osteoprogenitor cells from induced pluripotent stem cells for bone regeneration. International Orthopaedics. 2014, 38(9):1779-1785.