Iridiumiin (sininen pallo) perustuva katalyytti (keskellä) voi irrottaa vetyatomin (valkoiset pallot) päätepisteessä olevasta metyyliryhmästä (vasemmalla ylhäällä ja vasemmalla alhaalla olevat pallot) lisäten siihen boori-happiyhdisteen (vaaleanpunainen ja punainen väri), joka voidaan helposti vaihtaa monimutkaisempiin kemiallisiin ryhmiin. Reaktio toimii yksinkertaisilla hiilivetyketjuilla (ylempi reaktio) tai monimutkaisemmilla hiiliyhdisteillä (alempi reaktio). Tämän katalyyttisen reaktion hieno selektiivisyys johtuu iridiumkatalyyttiin lisätystä metyyliryhmästä (keltainen). Mustat pallot ovat hiiliatomeja, punainen happi ja vaaleanpunainen boori. (UC Berkeleyn kuva: John Hartwig)
Yleisin kemiallinen sidos elävässä maailmassa – hiilen ja vedyn välinen sidos – on pitkään vastustanut kemistien yrityksiä murtaa se auki, mikä on tehnyt tyhjäksi pyrkimykset lisätä uusia kapuloita vanhoihin hiilipohjaisiin molekyyleihin.
Nyt Kalifornian yliopiston Berkeleyn kemistien lähes 25 vuoden työn jälkeen nämä hiilivetyjen sidokset – kaksi kolmasosaa kaikista öljyn ja muovien kemiallisista sidoksista – ovat täysin avautuneet, mikä on avannut oven monenlaisten uusien orgaanisten molekyylien synteesille, mukaan lukien luonnollisiin yhdisteisiin perustuvat lääkkeet.
”Hiili-vetysidokset ovat yleensä osa runkoa, molekyylin inerttiä osaa”, sanoo John Hartwig, UC Berkeleyn orgaanisen kemian Henry Rapoport -professuuri. ”On ollut synteesin haaste ja Graalin malja pystyä tekemään reaktioita näissä paikoissa, koska tähän asti ei ole ollut reagenssia tai katalysaattoria, jonka avulla olisi voitu lisätä mitään näihin vahvimpiin sidoksiin.”
Hartwig ja muut tutkijat olivat aiemmin osoittaneet, miten uusia kemiallisia ryhmiä voidaan lisätä C-H-sidoksiin, jotka ovat helpommin katkaistavissa, mutta he pystyivät lisäämään niitä vain yksinkertaisten hiilivetyketjujen vahvimpiin kohtiin.
Science-lehden 15. toukokuuta ilmestyneessä numerossa Hartwig ja hänen UC Berkeleyn kollegansa kuvasivat, miten juuri suunnitellun katalysaattorin avulla voidaan lisätä funktionaalisia kemiallisia ryhmiä vaikeimmin murtuviin hiili-vetysidoksiin: sidoksiin, jotka ovat tyypillisesti molekyylin kärjessä tai hännässä ja joissa hiileen on kiinnittyneenä kolme vetyatomia, niin sanottu metyyliryhmä (CH3).
”Ensisijaiset C-H-sidokset, ketjun päässä olevan metyyliryhmän sidokset, ovat vähiten elektronirikkaita ja vahvimpia”, hän sanoi. ”Ne ovat yleensä C-H-sidoksista vähiten reaktiivisia.”
UC Berkeleyn postdoctoral fellow Raphael Oeschger löysi uuden version katalysaattorista, joka perustuu metalliin iridium, joka avaa yhden kolmesta C-H-sidoksesta metyyliryhmän päätepisteen metyyliryhmässä ja lisää siihen booriyhdisteen, joka voidaan helposti korvata monimutkaisemmilla kemiallisilla ryhmillä. Uusi katalyytti oli yli 50 kertaa tehokkaampi kuin aiemmat katalyytit, ja sen kanssa oli yhtä helppo työskennellä.
”Meillä on nyt mahdollisuus tehdä tämäntyyppisiä reaktioita, minkä pitäisi antaa ihmisille mahdollisuus valmistaa nopeasti molekyylejä, joita he eivät olisi voineet valmistaa aiemmin”, Hartwig sanoi. ”En sanoisi, että nämä ovat molekyylejä, joita ei olisi voitu tehdä aiemmin, mutta ihmiset eivät tekisi niitä, koska niiden tekeminen kestäisi liian kauan ja vaatisi liikaa aikaa ja tutkimuspanostusta.”
Hyöty voisi olla valtava. Teollisuus käyttää vuosittain lähes miljardi kiloa hiilivetyjä liuottimien, kylmäaineiden, palonestoaineiden ja muiden kemikaalien valmistukseen, ja ne ovat tyypillinen lähtökohta lääkkeiden syntetisoinnille.
”Asiantuntijakirurgia” hiilivedyille
Todistaakseen katalyyttisen reaktion käyttökelpoisuuden UC Berkeleyn tutkijatohtori Bo Su ja hänen työtoverinsa laboratoriossaan käyttivät sitä lisäten boriyhdisteen eli booraanin päätteelliseen eli primaariseen hiiliatomiin 63:ssa eri molekyylirakenteessa. Boraani voidaan sitten vaihtaa mihin tahansa kemialliseen ryhmään. Reaktio kohdistuu erityisesti terminaalisiin C-H-sidoksiin, mutta toimii myös muissa C-H-sidoksissa, kun molekyylissä ei ole terminaalista C-H:ta.
John Hartwig UC Berkeleyn toimistossaan. (UC Berkeley photo courtesy of College of Chemistry)
”Teemme boori-hiili-sidoksen käyttämällä booraaneja reagensseina – ne ovat vain parin askeleen päässä muurahaismyrkystä, boorihaposta – ja tuo hiili-boorisidos voidaan muuntaa moniksi eri asioiksi”, Hartwig sanoo. ”Klassisesti siitä voidaan tehdä hiili-happi-sidos, mutta siitä voidaan tehdä myös hiili-typpi-sidos, hiili-hiili-sidos, hiili-fluori-sidos tai muita hiili-halogeenisiteitä. Kun hiiliboorisidos saadaan aikaan, siitä voidaan tehdä monia erilaisia yhdisteitä.”
Organian kemisti Varinder Aggarwal Bristolin yliopistosta kutsui katalyyttistä reaktiota ”asiantuntevaksi kirurgiaksi” ja luonnehti UC Berkeleyn uutta tekniikkaa ”hienostuneeksi ja nokkelaksi” Chemical and Engineering News -lehden mukaan
Yksi mahdollinen sovellus, sanoi Hartwig, on luonnollisten yhdisteiden – kasveista tai eläimistä peräisin olevien kemikaalien, joilla on hyödyllisiä ominaisuuksia, kuten antibioottiaktiivisuus – muuttaminen paremmiksi. Monet lääkeyritykset keskittyvät nykyään biologisiin lääkkeisiin – orgaanisiin molekyyleihin, kuten proteiineihin, joita käytetään lääkkeinä – joita voitaisiin myös muuttaa tällä reaktiolla niiden tehokkuuden parantamiseksi.
”Normaalisti kaikki nämä molekyylit täytyisi valmistaa uudelleen alusta alkaen, mutta tämän reaktion avulla ne voitaisiin valmistaa suoraan”, Hartwig sanoi. ”Tämä on eräs kemian tyyppi, jonka avulla voitaisiin ottaa ne monimutkaiset rakenteet, joita luonto tekee ja joilla on luontainen biologinen aktiivisuus, ja parantaa tai muuttaa tätä biologista aktiivisuutta tekemällä pieniä muutoksia rakenteeseen.”
Hän sanoi, että kemistit voisivat myös lisätä uusia kemiallisia ryhmiä orgaanisten molekyylien päihin valmistellakseen ne polymerisaatiota varten pitkiksi ketjuiksi, joita ei ole koskaan ennen syntetisoitu.
”Sen avulla voitaisiin ottaa molekyylejä, jotka olisivat luonnossa runsaasti esiintyviä, bioperäisiä molekyylejä, kuten rasvahappoja, ja pystyä derivoimaan ne toisesta päästä polymeeritarkoituksiin”, hän sanoi.”
UC Berkeleyn pitkä historia C-H-sidosten parissa
Kemistit ovat jo pitkään yrittäneet tehdä kohdennettuja lisäyksiä hiili-vety-sidoksiin, reaktiota kutsutaan C-H-aktivoinniksi. Yksi vielä saavuttamaton haave on muuntaa metaani – öljynporauksen runsas, mutta usein hukkaan menevä sivutuote ja voimakas kasvihuonekaasu – metanoli-nimiseksi alkoholiksi, jota voidaan käyttää lähtökohtana monissa teollisuudessa tehtävissä kemiallisissa synteeseissä.
Robert Bergman, Gerald E. K. Branch Distinguished Professor, emeritus, kemian laitoksella.
Robert Bergman, nykyisin UC Berkeleyn kemian emeritusprofessori, osoitti vuonna 1982 ensimmäisen kerran, että iridiumatomi voi katkaista C-H-sidoksen orgaanisessa molekyylissä ja lisätä itsensä ja siihen kiinnitetyn ligandin hiilen ja vedyn väliin. Vaikka tekniikka oli merkittävä edistysaskel orgaanisessa ja epäorgaanisessa kemiassa, se oli epäkäytännöllinen – se vaati yhden iridiumatomin C-H-sidosta kohti. Kymmenen vuotta myöhemmin muut tutkijat löysivät tavan käyttää iridiumia ja muita niin sanottuja siirtymämetalleja, kuten volframia, katalysaattorina, jossa yksi atomi pystyi katkaisemaan ja funktionalisoimaan miljoonia C-H-sidoksia.
Hartwig, joka oli Bergmanin jatko-opiskelijana 1980-luvun lopulla, jatkoi reagoimattomien C-H-sidosten paukuttamista ja julkaisi vuonna 2000 Science-lehdessä artikkelin, jossa hän kuvailee, miten rodiumpohjaisella katalysaattorilla pystyttiin lisäämään boori päätteisiinsä C-H-sidoksia. Kun boori oli lisätty, kemistit pystyivät helposti vaihtamaan sen muihin yhdisteisiin. Kun reaktiota on myöhemmin parannettu ja metallia on vaihdettu rodiumista iridiumiin, jotkut valmistajat ovat käyttäneet tätä katalyyttistä reaktiota lääkkeiden syntetisointiin muuttamalla erityyppisiä C-H-sidoksia. Mutta hiiliketjujen päissä olevien metyyli-C-H-sidosten reaktioiden tehokkuus jäi alhaiseksi, koska tekniikka edellytti, että reaktiiviset kemikaalit olivat myös liuotin.
Uuden katalyyttisen reaktion myötä kemistit voivat nyt kiinnittää kemikaaleja lähes mihin tahansa hiili-vetysidostyyppiin. Reaktiossa iridium katkaisee päätteellisen vetyatomin, ja boori korvaa sen; toinen booriyhdiste leijuu pois vapautuneen vetyatomin kanssa. Ryhmä liitti iridiumiin uuden ligandin – 2-metyylifenantroliiniksi kutsutun metyyliryhmän – joka nopeutti reaktiota 50-80-kertaisesti aiempiin tuloksiin verrattuna.
Hartwig myöntää, että nämä kokeet ovat ensimmäinen askel. Reaktioiden lopputuotteen saanto vaihtelee 29 prosentista 85 prosenttiin. Hän työskentelee kuitenkin parannusten parissa.
”Meille tämä osoittaa, että kyllä, tämän voi tehdä, mutta meidän on tehtävä vielä parempia katalyyttejä. Tiedämme, että lopullinen tavoite on saavutettavissa, jos pystymme edelleen nostamaan nopeutemme vaikkapa kymmenkertaiseksi. Silloin meidän pitäisi pystyä lisäämään molekyylien monimutkaisuutta tässä reaktiossa ja saavuttamaan suurempia saantoja”, Hartwig sanoi. ”Se on vähän kuin neljän minuutin maili. Kun tiedetään, että jotain voidaan saavuttaa, monet ihmiset pystyvät tekemään sen, ja seuraavaksi juostaan kolmen ja kolmen vartin minuutin mailia.”
Työn muita kirjoittajia ovat ensimmäisen vuoden jatko-opiskelija Isaac Yu, entinen vieraileva opiskelija Christian Ehinger, joka työskentelee nykyään ETH Zürichissä, julkisessa tutkimusyliopistossa Sveitsissä, sekä väitöskirjatutkijatohtori Erik Romero ja opiskelija Sam He.
Hyväksyttiin.