Tietoa kuluttajille tarkoitetuista lääkkeistä

5.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet

Vaikutusmekanismi.

Valasikloviiri muuttuu ihmisessä nopeasti ja lähes täydellisesti asikloviiriksi todennäköisesti valasikloviirihydrolaasientsyymin avulla. Asikloviiri on spesifinen herpesvirusten estäjä, jolla on in vitro-aktiivisuutta herpes simplex -viruksia (HSV) tyypin I ja tyypin II (IC50 0,1 – 3,0 mikromolaaria), varicella zoster -virusta (VZV) (IC50 1,6 – 5,1 mikromolaaria) ja ihmisen sytomegalovirusta (HCMV) (IC50 10 – > 200 mikromolaaria) vastaan. Asikloviiri estää herpesviruksen DNA-synteesin, kun se on fosforyloitu aktiiviseen trifosfaattimuotoon. Fosforylaation ensimmäinen vaihe edellyttää virusspesifisen entsyymin, tymidiinikinaasin toimintaa HSV- ja VZV-infektoituneissa soluissa tai proteiinikinaasin toimintaa HCMV-infektoituneissa soluissa. Tämä vaatimus akikloviirin aktivoimisesta virusspesifisen entsyymin avulla selittää suurelta osin sen ainutlaatuisen selektiivisyyden. Solukinaasit viimeistelevät fosforylaatioprosessin (muuntaminen monofosfaatista trifosfaatiksi). Asikloviiritrifosfaatti estää kilpailevasti viruksen DNA-polymeraasia, ja tämän nukleosidianalogin sisällyttäminen johtaa pakolliseen ketjun päättymiseen, jolloin viruksen DNA-synteesi pysähtyy ja näin ollen viruksen replikaatio estyy.

Farmakodynaamiset vaikutukset.

Farmakodynamiikka/resistenssin kehittyminen.

Resistenssi asikloviirille johtuu tavallisesti tymidiinikinaasin puutosfenotyypistä. Eläinmalleissa tämän fenotyypin viruskuntoisuus ja patogeenisuus näyttää vähentyneen. Harvoin on kuvattu vähentynyttä herkkyyttä akikloviirille joko viruksen tymidiinikinaasin tai DNA-polymeraasin hienovaraisten muutosten seurauksena. Näiden varianttien virulenssi eläinmalleissa muistuttaa villityyppisen viruksen virulenssia.
HSV:n ja VZV:n resistenssi akikloviirille tapahtuu samoilla mekanismeilla. Vaikka suurin osa tähän mennessä immuunipuutteisista potilaista eristetyistä akikloviiriresistenteistä mutanteista on todettu TK-puutteellisiksi mutaatioiksi, on eristetty myös muita mutaatioita, joissa on mukana viruksen TK-geeni (TK osittainen ja TK muuttunut) ja DNA-polymeraasi. TK-negatiiviset mutantit voivat aiheuttaa vakavia tauteja immuunipuutteisilla potilailla. Virusresistenssin mahdollisuus valasikloviirille (ja siten myös akikloviirille) on otettava huomioon potilailla, joiden kliininen vaste hoidon aikana on heikko.

Herpes zoster -infektiot.

Kahta valasikloviiriannosta verrattiin akikloviiriin kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa, johon osallistui vähintään 50-vuotiaita immuunikompetentteja potilasta, joilla oli herpes zoster -oireyhtymää sairastava herpes zoster -oireyhtymä (n = 1141). Kaikki potilaat hoidettiin 72 tunnin kuluessa ihottuman ilmaantumisesta. Valasikloviiri 1 g kolme kertaa päivässä seitsemän päivän ajan vähensi tilastollisesti merkitsevästi zosteriin liittyvän kivun kestoa (joka on akuutin kivun ja postherpeettisen neuralgian summa) ja postherpeettisen neuralgian kestoa verrattuna asikloviiriin. Kolmen hoidon välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa ihottuman häviämisessä. Ks. taulukko 9.

Zosteriin liittyvän kivun kestossa ei ollut merkittävää eroa, kun hoito aloitettiin 48 tunnin tai 72 tunnin kuluessa. Potilaiden, jotka saivat hoitoa 48 tunnin kuluessa ihottuman puhkeamisesta, paranemisnopeuden todettiin olevan nopeampi mitattuna uusien leesioiden muodostumisen kestolla ja ajalla, joka kului kuoren muodostumiseen tai vähintään 50 %:n leesioiden paranemiseen. Näin ollen suurempi hyöty saavutetaan, jos lääke aloitetaan 48 tunnin kuluessa. Ks. kuva 1.
Toisessa, alle 50-vuotiailla potilailla tehdyssä lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa (n = 399) tehon osoittaminen rajoittui uusien leesioiden muodostumisen loppumiseen kuluvan keskimääräisen ajan pieneen lyhenemiseen. Merkittäviä vaikutuksia ei osoitettu muissa herpes zosterin lopputuloksissa tässä ikäryhmässä. Satunnaiset nuoremmat potilaat, joilla on vaikea herpes zoster, voivat kuitenkin hyötyä valasikloviirihoidosta. Herpes zoster on yleensä lievempi tila nuoremmilla potilailla.
Oraalisen asikloviirin on osoitettu vähentävän stroomaalisen keratiitin ilmaantuvuutta ja sekä anteriorisen uveiitin ilmaantuvuutta että vaikeusastetta, mutta ei muita silmäkomplikaatioita tai akuuttia kipua. Suositeltu valasikloviiriannos tuottaa korkeampia asikloviiripitoisuuksia plasmassa kuin ne, joihin nämä edulliset vaikutukset liittyvät.

Kylmän haavaumat (herpes labialis).

Kaksi kaksoissokkoutettua, plasebokontrolloitua kliinistä tutkimusta suoritettiin 1 856 terveellä, immuunipainoltaan hyväkuntoisella aikuisella ja nuorella (≥ 12-vuotiaalla), joilla oli ollut toistuvia kylmän haavaumia. Potilaat aloittivat hoidon omatoimisesti varhaisimpien oireiden ilmaantuessa ja ennen kuin heillä oli mitään merkkejä huuliherpestä. Suurin osa potilaista aloitti hoidon kahden tunnin kuluessa oireiden alkamisesta.
Kahdessa tutkimuksessa tutkittiin kliinikkoon perustuvaa jakson kestoa ja huuliherpesvaurion kehittymisen ehkäisemistä/estämistä diametrisesti vastakkaisina ensisijaisina ja toissijaisina päätetapahtumina.
Potilaat satunnaistettiin kolmeen ryhmään: valasikloviiri 2 g kahdesti vuorokaudessa yhden päivän ajan tai valasikloviiri 2 g kahdesti vuorokaudessa yhden päivän ajan, jonka jälkeen 1 g kahdesti vuorokaudessa toisena päivänä, tai lumelääke molempina päivinä.
Kummankin tutkimuksen integroitu analyysi osoitti tilastollisesti merkitsevää leesioiden puhkeamisen ennaltaehkäisyä/estoa 44 %:lla potilaista, jotka saivat hoitoa vain yhden päivän ajan, verrattuna 37 %:iin, jotka saivat lumelääkettä. Integroidussa analyysissä huuliherpeksen keskimääräinen kesto lyheni merkittävästi noin yhden päivän verran lumelääkkeeseen verrattuna. ITT-populaatio osoitti, että episodien keskimääräinen kesto oli 6,2 päivää lumelääkeryhmässä ja 5,2 päivää yhden päivän ryhmässä, jolloin hoitoero oli -1,0 päivää (CI -1,4, -0,6).

Yksittäisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että huuliherpesepisodien keskimääräinen kesto oli hoidetuilla koehenkilöillä noin yhden päivän lyhyempi lumelääkkeeseen verrattuna. ITT-populaatiossa, kun sitä testattiin ensisijaisena päätetapahtumana, episodien keskimääräinen kesto oli 6,1 päivää lumelääkeryhmässä ja 5,0 päivää yhden päivän ryhmässä, jolloin hoitoero oli -1,1 päivää (CI -1,6, -0,6). Toissijaisena päätetapahtumana testattaessa ITT-populaation osalta episodien keskimääräinen kesto oli 6,3 päivää lumelääkeryhmässä ja 5,3 päivää yhden päivän ryhmässä, jolloin hoitoero oli -1,0 päivää (CI -1,5, -0,5).
Leesioiden puhkeaminen estyi 43-44 prosentilla potilaista, jotka saivat yhden vuorokauden pituista valasikloviirihoitoa, kun taas plasebohoitoa saaneilla potilailla vastaava luku oli 35-38 prosenttia. Valasikloviiria tai lumelääkettä saaneiden koehenkilöiden välillä ei havaittu merkittävää eroa huuliherpesvaurioiden etenemisen estämisessä papulaarivaihetta pidemmälle, kun sitä testattiin ensisijaisena tai toissijaisena päätetapahtumana.
Tietoja ei ole saatavilla sen hoidon tehosta, joka aloitetaan huuliherpeksen kliinisten oireiden eli papulan, rakkulan tai haavauman kehittymisen jälkeen. Kahden vuorokauden hoito ei tarjonnut lisähyötyä verrattuna yhden vuorokauden hoitoon.
Tiedot perustuvat yhden herpes labialis -episodin hoitoon.

Ensimmäisten ja toistuvien herpes simplex -virusinfektioiden (HSV-infektioiden) akuuttihoito.

Neljä laajaa satunnaistettua kaksoissokkotutkimusta tehtiin aikuisilla, joilla oli herpes simplex -infektio. Näihin tutkimuksiin osallistui yhteensä 3569 hoidettua potilasta, joista 1941 sai valasikloviiria.

Ensimmäiset sukupuolielinten herpes simplex -infektiot.

Yhdessä tutkimuksessa verrattiin valasikloviiria (1000 mg kahdesti vuorokaudessa) ja asikloviiria (200 mg viisi kertaa vuorokaudessa), jota annettiin kymmenen vuorokauden ajan immunokompetenteilla potilailla, joilla oli alkuvaiheen (primaarinen tai ensimmäinen episodi) sukupuolielinten herpes. Potilaat ilmoittautuivat klinikalle hoitoon 72 tunnin kuluessa sukupuolielinten herpeksen ensimmäisistä merkeistä tai oireista.
Potilaat satunnaistettiin saamaan valasikloviiria (n = 323) tai zoviraxia (n = 320) kymmenen päivän ajan. Vaurion paranemiseen kulunut mediaaniaika oli yhdeksän päivää kummassakin hoitoryhmässä. Mediaaniaika viruksen irtoamisen loppumiseen oli kummassakin hoitoryhmässä kolme päivää. Mediaaniaika kivun loppumiseen oli viisi päivää kussakin hoitoryhmässä.

toistuvat sukuelinten herpes simplex -infektiot.

Muihin kolmeen tutkimukseen osallistui immunokompetentteja potilaita, joilla oli ollut toistuvia sukuelinten herpesinfektioita. Näissä tutkimuksissa verrattiin valasikloviiria (1000 mg ja/tai 500 mg kahdesti vuorokaudessa) akikloviiriin (200 mg viisi kertaa vuorokaudessa) ja/tai lumelääkkeeseen, jota annettiin viiden päivän ajan. Potilaat aloittivat hoidon omatoimisesti 24 tunnin kuluessa toistuvan sukuelinherpesepisodin ensimmäisestä merkistä tai oireesta.
Ensisijaiset tehon päätetapahtumat kussakin tutkimuksessa olivat: leesioiden paranemisaika ja kipu/epämiellyttävyys; niiden potilaiden osuudet, joilla leesiot estyivät (keskeytyneet leesiot); viruksen irtoaminen.
Yksessä tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan viiden päivän hoitoa joko valasikloviirilla 500 mg bid (n = 360) tai lumelääkkeellä (n = 259).

Leesioiden kesto.

Vaurion paranemiseen kulunut mediaaniaika oli neljä päivää valasikloviiria 500 mg saavassa ryhmässä verrattuna kuuteen päivään lumelääkeryhmässä.

Viruksen irtoamisen loppuminen.

Mediaaniaika viruksen irtoamisen loppumiseen potilailla, joilla oli vähintään yksi positiivinen viljely (42 % koko tutkimuspopulaatiosta), oli kaksi vuorokautta valasikloviiri 500 mg:aa saaneessa ryhmässä verrattuna neljään vuorokauteen lumelääkeryhmässä.

Kivun loppuminen.

Mediaaniaika kivun loppumiseen oli kolme vuorokautta valasikloviiri 500 mg:aa saaneessa ryhmässä verrattuna neljään vuorokauteen lumelääkeryhmässä. Tehoa tukevat tulokset toistettiin kahdessa muussa tutkimuksessa.

Leesioiden kehittymisen estäminen (keskeytyneet episodit).

Kolmen tutkimuksen yhdistetty analyysi osoitti myös, että valasikloviirin käyttö potilailla, jotka aloittivat hoidon itse prodrooman aikana, lisäsi leesioiden kehittymisen estämisen (episodien keskeytymisen) todennäköisyyttä 31-44 % lumelääkkeeseen verrattuna.

Sukupuolielinten toistuvien herpes simplex -virusinfektioiden (HSV-infektioiden) ehkäisy.

Kolmessa laajassa, monikeskuksisessa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa selvitettiin valasikloviirin tehoa sukuelinten toistuvien HSV-infektioiden ehkäisyssä. Kahdessa tutkimuksessa arvioitiin tautia immunokompetenteilla henkilöillä, kun taas kolmannessa arvioitiin immuunipuutteista (HIV-infektoitunutta) väestöä.

Immunokompetentit potilaat.

Immuunikompetenteilla potilailla tehdyissä kahdessa tutkimuksessa oli mukana yhteensä 1861 potilasta, joista 1366 sai valasikloviiria enintään 52 viikon ajan. Ensisijainen päätetapahtuma molemmissa tutkimuksissa määriteltiin HSV-infektion ensimmäiseksi kliiniseksi uusiutumiseksi, ja toinen päätetapahtuma oli uusiutumattomien osuus 12 kuukauden kuluttua. Tutkimuksessa BQRT/95/0026 500 mg:n kerran vuorokaudessa annettavaa valasikloviirihoitoa verrattiin lumelääkkeeseen potilailla, joilla oli vähintään kahdeksan uusintatapausta vuodessa. Kliininen uusiutuminen määriteltiin leesioiksi, jotka saavuttivat papulus- tai rakkulavaiheen, ja valasikloviiri viivästytti tai esti 85 prosenttia uusiutumisista lumelääkkeeseen verrattuna.

Tutkimus BQRT/96/0001 oli kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin erilaisia valasikloviiriannoksia ja asikloviiria lumelääkkeeseen. Kliininen uusiutuminen määriteltiin makula-/papulavaiheessa oleviksi leesioiksi. Koska HSV-infektio oli aiemmissa sukupuolielinten herpestutkimuksissa todettu vahvaksi ennusteelliseksi tekijäksi, tehtiin alaryhmäanalyysejä uusiutumishistorian mukaan. Kussakin alaryhmässä saadut suhteellisten vaarojen analyysien tulokset (riskisuhteet ja 95 %:n CI) aktiivisen hoidon ja lumelääkkeen vertailusta esitetään taulukossa 10.
Tulokset osoittavat, että 250 mg kahdesti vuorokaudessa tarjosi parhaan kliinisen tehon genitaaliherpeksen uusiutumien tukahduttamiseksi tässä potilasryhmässä. Sama kokonaisvuorokausiannos kerta-annoksena annettuna (eli 500 mg kerran vuorokaudessa) oli kuitenkin myös erittäin tehokas, kuten tutkimuksessa BQRT/95/0026 vahvistettiin.
Vaikka 1000 mg vuorokaudessa oli tehokkaampi kuin 500 mg kerran vuorokaudessa ensimmäisessä tutkimuksessa, näiden kahden välinen marginaalinen ero ei oikeuttanut pitkäaikaista altistumista kaksinkertaiselle vuorokausiannokselle. Vaarasuhde, jossa verrattiin valasikloviiria 1000 mg kerran vuorokaudessa ja 500 mg kerran vuorokaudessa, osoitti tehon lisääntyneen vain noin 12 % (vaarasuhde 0,879, 95 % CI 0,637, 1,211).

Immunokompromosoituneet potilaat.

Kolmannessa tutkimuksessa tutkittiin yhteensä 1062 immuunipuutteista potilasta (HIV-infektoituneet, CD4+ -luku ≥ 100/mm3 ilmoittautumishetkellä), joista 713 sai valasikloviiria (1000 mg kerran vuorokaudessa, 500 mg kahdesti vuorokaudessa, 48 viikon ajan) verrattuna 349 potilaaseen, jotka saivat asikloviiria (400 mg kahdesti vuorokaudessa, 48 viikon ajan). Ensisijainen päätetapahtuma oli aika ensimmäiseen HSV:n uusiutumiseen (makuloiden/papuloiden ilmaantumiseen). Tutkimus osoitti, että valasikloviiri 500 mg kahdesti vuorokaudessa on yhtä tehokas kuin asikloviiri HSV-infektioiden ehkäisyssä tai viivästyttämisessä immuunipuutteisilla potilailla. Valasikloviiri 500 mg kahdesti vuorokaudessa oli merkittävästi tehokkaampi kuin valasikloviiri 1000 mg kerran vuorokaudessa.

Genitaalisen herpes simplex -viruksen tarttumisen vähentäminen.

Tutkimus HS2AB3009 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin valasikloviiria 500 mg kerran vuorokaudessa kahdeksan kuukauden ajan HSV-2:n tarttumisen ehkäisemiseksi heteroseksuaalisilla monogaamisilla pareilla. Hoitoa sai 1484 pariskuntaa, joista 741 lähdekumppania sai lumelääkettä ja 743 lähdekumppania sai valasikloviiria. Lähdekumppaneiden oli oltava seropositiivisia HSV-2:n suhteen, ja heillä oli aiemmin ollut toistuvaa sukuelinherpestä, jonka toistuvuus oli alle kymmenen kertaa vuodessa. Alttiit kumppanit eivät voineet olla seropositiivisia HSV-2:lle, mutta saattoivat olla seropositiivisia HSV-1:lle. Pariskuntia kannustettiin harrastamaan turvallisempaa seksiä (mukaan lukien kondomien käyttö). Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden pariskuntien osuus, jotka saivat kliinistä näyttöä genitaaliherpeksen HSV-2:n ensimmäisestä episodista taudille alttiilla kumppanilla. Kliiniset todisteet ensimmäisestä episodista määriteltiin laboratorioanalyysillä vahvistetuksi oireilevaksi sukuelinherpekseksi.

Tutkimuksen tuloksissa todettiin, että niiden pariskuntien osuus, joilla oli kliinisiä oireita sukuelinherpeksestä alttiilla kumppanilla, oli suurempi lumelääkeryhmässä kuin valasikloviiriryhmässä (2,2 % vs. 0,5 %). Oireisen sukuelinherpeksen tarttumisriski pieneni 75 % (95 % CI 26 %, 92 %, p = 0,011) valasikloviiriryhmässä, mikä on sekä kliinisesti että tilastollisesti merkitsevä ero.
Tapahtumiin kuluvan ajan analyysin tulokset vahvistavat ensisijaisen päätetapahtuman tulokset, sillä aika kliinisten oireiden ilmaantumiseen oli merkittävästi pidempi valasikloviiriryhmässä kuin plaseboryhmässä (p = 0.008).
Parien osuus, joissa genitaalisen HSV-2-infektion kokonaishankinta* herkässä kumppanissa oli 3,6 % (27/741) plaseboryhmässä ja 1,9 % (14/743) valasikloviiriryhmässä (p = 0,054, likimääräinen suhteellinen riski (95 % CI): 0,52 (0,27, 0,97). Nämä analyysit osoittavat, että HSV-2-infektion saamisen riski pieneni 48 % valasikloviiriryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna. Tämä ero lähestyi tilastollista merkitsevyyttä kokonaishankinnan osalta.
(*Kokonaishankinta: joissa taudille altis kumppani sai sukupuolielinten herpes HSV-2 -infektion, joka dokumentoitiin ainoastaan HSV-2-serokonversiona tai serokonversiona ja/tai viruksen osoittamisena viljelyllä tai PCR:llä ja riippumatta kliinisten oireiden esiintymisestä).
Tulos analyysistä, joka koski aikaa, joka kului HSV-2:n kokonaisvaltaiseen hankkimiseen (riskisuhde (hazard ratio): 0,52; 95 %:n CI (95 %:n CI): 0.27, 0,99), jossa nimenomaisesti otetaan huomioon seurannan erilainen pituus, on tilastollisesti merkitsevä (p = 0,039).
Pareista, joissa HSV-2-serokonversio herkässä kumppanissa oli 3,2 % (24/741) lumelääkeryhmässä ja 1,6 % (12/743) valasikloviiriryhmässä (p = 0,060, likimääräinen suhteellinen riski (95 %:n CI): 0,50 (0,25, 0,99)).
Niiden parien osuus, joissa taudille alttiilla kumppanilla oli oireeton serokonversio, oli 1,5 % (11/741) lumelääkeryhmässä ja 1,3 % (10/743) valasikloviiriryhmässä (p = 0,996), likimääräinen suhteellinen riski (95 %:n CI): 0,91 (0,39, 2,12).
Valasikloviiri vähensi tehokkaasti genitaalisen HSV-2:n uusiutumisriskiä lähdekumppaneilla (niiden lähdekumppaneiden osuus, joilla oli genitaalinen HSV-2:n uusiutuminen, oli: lumelääke: 573/724, 79 %; valasikloviiri: 288/715, 40 %), ja aika ensimmäiseen uusiutumiseen oli merkitsevästi pidempi valasikloviiriryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (p < 0.001; riskisuhde 0,30, 95 % CI 0,26, 0,35).
Ensisijaisen päätetapahtuman esiintyvyys oli suurempi naispuolisilla alttiilla kumppaneilla kuin miespuolisilla alttiilla kumppaneilla. Niiden naispuolisten alttiiden kumppaneiden osuus, joilla raportoitiin kliinistä näyttöä genitaalisen HSV-2-infektion ensimmäisestä episodista, oli 4,1 % (10/244) lumelääkeryhmässä ja 0,8 % (2/244) valasikloviiriryhmässä. Niiden miespuolisten alttiiden kumppaneiden osuus, joilla raportoitiin kliinistä näyttöä ensimmäisestä genitaalisen HSV-2-infektion episodista, oli 1,2 % (6/497) lumelääkeryhmässä ja 0,4 % (2/499) valasikloviiriryhmässä.

Valasikloviirin turvallisuusprofiili oli tässä tutkimuksessa samankaltainen kuin lumelääkkeellä ja samankaltaisessa populaatiossa aiemmin osoitetun tämän annosteluohjelman osalta.

Sytomegalovirus (CMV)-infektion ja -sairauden profylaksia elinsiirron jälkeen.

Kolmessa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa selvitettiin valasikloviirin tehoa ja turvallisuutta CMV-infektion ja -sairauden profylaksiassa munuais- tai sydämensiirron jälkeen. Näihin tutkimuksiin osallistui yhteensä 643 potilasta, joista 320 sai valasikloviiria, 13 sai asikloviiria ja 310 sai lumelääkettä.
Ensisijainen tehon päätetapahtuma munuaisensiirtotutkimuksissa oli CMV-taudin kehittyminen ja ensisijainen päätetapahtuma sydämensiirtotutkimuksessa oli CMV-antigenemian kehittyminen. Tutkimusten toissijaisia päätetapahtumia olivat CMV-tauti (sydämensiirtotutkimus), CMV-infektio, vähentynyt akuutti siirteen hylkiminen, vähemmän opportunistisia bakteeri- tai sieni-infektioita ja vähentynyt herpesvirustauti (HSV, VZV).

Munuaisensiirtotutkimukset.

Kahdessa munuaisensiirtotutkimuksessa oli mukana yhteensä 616 munuaisensiirron saanutta potilasta, joista 306 sai vuorokausiannoksen 2 g valasikloviiria neljä kertaa vuorokaudessa (sovitettuna kreatiniinipuhdistuman mukaan munuaistoimintaa varten) ja 310 sai lumelääkettä 90 päivän ajan. Potilaat ryhmiteltiin luovuttajan ja vastaanottajan CMV-serostatuksen mukaan (seropositiiviset vastaanottajat ja seropositiiviselta luovuttajalta saadun siirteen seronegatiiviset vastaanottajat). Potilaat aloittivat tutkimushoidon 72 tunnin kuluessa elinsiirron jälkeen ja jatkoivat hoitoa 90 päivän ajan (hoitojakso), jolloin he saivat munuaistoiminnan huomioon ottamisen jälkeen keskimäärin 4,7 g (koehenkilöt) ja 5,3 g (koehenkilöt) valasikloviirin päiväannoksen. Potilaiden tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kuuden kuukauden ajan elinsiirron jälkeen (tutkimusjakso).
Munuaisensiirron saaneilla valasikloviiri ehkäisi tai viivästytti CMV-tautia merkittävästi paremmin kuin lumelääke 78 %:lla ja 82 %:lla CMV-tautia kuuden kuukauden tutkimusjakson aikana. Ks. kuva 2.
Valasikloviiri oli myös merkitsevästi parempi kuin lumelääke estämään tai viivästyttämään viraemian, virurian ja kliinisen HSV-taudin kehittymistä tutkimusjakson aikana. Yhdellekään valasikloviiria saaneelle ei kehittynyt VZV-tautia, kun taas lumelääkettä saaneista potilaista 2 %:lle kehittyi VZV-tauti ja 4 %:lle 4 %:lle, vastaavasti R+- ja D+R- ositteissa. Lisäksi D+R-potilailla valasikloviirin osoitettiin vähentävän merkittävästi siirteen akuuttia hyljintää (biopsialla osoitettu akuutti hyljintä 57 %:lla ja kliininen akuutti hyljintä 45 %:lla) ja opportunistisia infektioita (48 % ensisijaisesti bakteeri- ja sieni-infektioita). Kroonisen siirteen hyljinnän määrissä ei ollut merkittäviä eroja. Allograftin toiminta ja eloonjääminen, mukaan lukien niiden potilaiden osuus, joilla oli viimeisessä arvioinnissa toimiva siirre, olivat samanlaisia eri hoitoryhmissä. Valasikloviirin antamiseen liittyi merkittävästi vähemmän sairaalahoitojaksoja ja gansikloviirin ja asikloviirin käytön väheneminen CMV-taudin tai muiden herpesvirusinfektioiden hoidossa.

Sydänsiirtotutkimus.

Kolmanteen tutkimukseen osallistui 27 sydänsiirron saajaa. Tässä tutkimuksessa verrattiin valasikloviiria (n = 14, 2 g neljä kertaa vuorokaudessa, mukautettuna kreatiniinipuhdistuman mukaan munuaistoimintaa varten) ja asikloviiria (n = 13, 200 mg neljä kertaa vuorokaudessa). Hoito aloitettiin kolmen päivän kuluessa elinsiirrosta ja sitä jatkettiin 90 päivän ajan. Potilaita seurattiin kuuden kuukauden loppuun asti.
90 päivän hoitojakson aikana valasikloviiria saaneista potilaista 29 %:lle kehittyi CMV-vasta-ainetauti (ensisijainen päätetapahtuma) verrattuna 92 %:iin akikloviiria saaneista potilaista. Ero CMV-antigenemian saavuttamiseen kuluneessa ajassa oli tilastollisesti merkitsevä: CMV-antigenemian saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani oli 19 päivää vs. 119 päivää valasikloviirin hyväksi (HR = 0,422, 95 % CI: 0,179, 0,992; p = 0,049). Tutkimusjakson lopussa (kolme kuukautta hoitojakson jälkeen) niiden potilaiden osuus, joilla oli CMV-antigenemia, oli samanlainen molemmissa hoitohaaroissa.
90 päivän hoitojakson aikana CMV-infektion (valasikloviiri 43 %, akikloviiri 92 %), oireisen CMV-infektion (valasikloviiri 0 %, akikloviiri 38 %), CMV-sairauden (valasikloviiri 0 %, akikloviiri 23 %) ja HSV-sairauden (valasikloviiri 29 %, akikloviiri 54 %) esiintymistiheydessä havaittiin huomattavia mutta ei tilastollisesti merkitseviä vähennyksiä. Myös muiden infektioiden (bakteeri-, sieni- ja muiden kuin herpesvirusinfektioiden) esiintyvyys oli pienempi valasikloviiriryhmässä koko tutkimusjakson ajan (valasikloviiri 36 %, akikloviiri 62 %). Valasikloviiri- ja asikloviiripotilaiden välillä ei ollut merkittäviä eroja siirteen hylkimisasteessa ja elossaololuvuissa tutkimuksen lopussa (kolme kuukautta hoitojakson jälkeen). Ks. taulukko 11.

Luuydinsiirtotutkimukset.

Kahdessa muussa kliinisessä tutkimuksessa on arvioitu valasikloviirin turvallisuutta ja tehoa CMV-infektion ennaltaehkäisyssä luuydinsiirron saaneilla. Näistä tutkimuksista saadut haittavaikutustiedot vastaavat valasikloviirin nykyistä turvallisuusprofiilia.