Tiivistelmä ja johdanto
Abstract
Tavoite: Arvioida rituksimabin pitkäaikaisturvallisuutta kohortissamme, johon kuului 173 rituksimabipotilasta, joita hoidettiin rituksimabihoidolla ja joita seurattiin pidempään kuin yhden vuoden ajan.
Materiaali & Menetelmät: Retrospektiivinen tutkimus haittavaikutuksista, mukaan lukien infuusioreaktiot, neutropenia, hypogammaglobulinemia, infektiot, maligniteetit ja autoimmuunisairauksien kehittyminen.
Tulokset: Turvallisuusanalyysi perustuu 768,4 potilasvuoden seurantaan. Neljällä potilaalla oli varhain alkaneen neutropenian episodi; yhdeksällä potilaalla oli myöhään alkanut neutropenia, joskin vain kahdella oli vakava. 27 % kohortin potilaista on sairastanut hengitystieinfektioita; 25 %:lla on ollut matalia IgM-määrityksiä ja 24 %:lla on ollut matalia IgG-määrityksiä.
Johtopäätös: Rituksimabihoitoa saavien nivelreumapotilaiden pitkäaikaisseuranta on osoittanut kliinisten tutkimusten kaltaisia teho- ja turvallisuusprofiileja. Hypogammaglobulinemian esiintyvyys lisääntyi useiden hoitosyklien jälkeen, ja se voi osaltaan vaikuttaa toistuviin infektioihin ja olla rajoittava tekijä tulevien hoitosyklien aikana, vaikka suurin osa potilaista pysyi vakaana matalista immunoglobuliinipitoisuuksista huolimatta.
Esittely
Nivelreuma (nivelreuma, RA) on systeeminen autoimmuunisairaus, johon liittyy nivelten niveltulehduksia ja nivelten ulkopuolisia sairauksia. B-solujen rooli taudin patogeneesissä, erityisesti mahdollinen rooli antigeenejä esittelevinä soluina ja autovasta-aineita tuottavien solujen (plasmasolujen) esiasteina, on viime vuosina noussut uudelleen tärkeään asemaan B-solujen poistohoidon onnistuttua.
Rituksimabi (RTX) on kimeerinen monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine, jolle myönnettiin myyntilupa CD20+ B-soluisen non-Hodgkinin lymfooman hoitoon vuonna 1997. Sitä käytettiin ensimmäisen kerran RA:n hoitoon vuonna 1998 alkaneessa viiden potilaan avoimessa tutkimuksessa. Ensimmäinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja kontrolloitu tutkimus, jossa vahvistettiin sen teho ja turvallisuus, julkaistiin vuonna 2004. Myöhemmät kliiniset tutkimukset (REFLEX ja DANCER) julkaistiin vuonna 2006, ja molemmissa vahvistettiin aiemmin osoitetut teho- ja turvallisuusprofiilit.
CD20-antigeenia ilmentävät kaikki B-solulinjan solut lukuun ottamatta varhaisempia esiasteita (kantasoluja ja pro-B-soluja) ja lopullisesti erilaistuneita plasmasoluja. RTX:n uskotaan poistavan B-soluja pääasiassa vasta-aineesta riippuvan solu- ja komplementtivälitteisen sytotoksisuuden avulla. Suora sitoutuminen johtaa myös apoptoosiin in vitro, mutta ei tiedetä, kuinka tärkeä apoptoosin merkitys on in vivo, erityisesti normaalien B-solujen tuhoutumisessa. Yksi tavanomaisen RTX-annoksen hoitojakso johtaa merkittävään B-solujen köyhtymiseen. Perifeerisen veren ja nivelsolujen vähenemisen aste vaihtelee kuitenkin yksilöiden välillä, ja on todennäköistä, että tämä pätee myös muiden kudosten vähenemiseen. RTX:n puoliintumisaika on pitkä, ja monilla potilailla vapaata RTX:ää voidaan havaita seerumissa vielä 3 kuukautta yhden hoitojakson jälkeen. Perifeerisen veren uusiutuminen alkaa yleensä 6-9 kuukauden kuluttua hoidosta, mutta B-solujen määrän palautumisnopeus vaihtelee potilaiden välillä. Joillakin potilailla B-solujen määrä on normaali jo silloin, kun väestön uusiutuminen havaitaan ensimmäisen kerran, kun taas toisilla B-solujen määrä voi jäädä alle normaalin rajan useiksi kuukausiksi tai jopa vuosiksi. RTX:llä tapahtuvan tyhjennyksen jälkeinen uusiutuminen toistaa jossain määrin B-solujen ontogeneesin, samoin kuin luuydinsiirron jälkeen tapahtuva uusiutuminen. Uudelleenasuttaminen tapahtuu aluksi pääasiassa naiiveilla B-soluilla, joista monilla on epäkypsä fenotyyppi, ja muistisolujoukkojen palautuminen viivästyy. Hoidon jälkeinen uudelleenasuttamiseen kuluva aika riippuu todennäköisesti lääkkeen puhdistumisesta ja luuytimen yksilöllisestä uusiutumiskyvystä. Vaikka immunoglobuliinitasot pysyvät yleensä normaalialueella yhden RTX-hoitojakson jälkeen, toistuvat hoitojaksot (joita tarvitaan taudin pysyvään hallintaan) voivat johtaa hypogammaglobulinemiaan. Tämä koskee useimmiten IgM:ää ja harvemmin IgG:tä. IgA:han se ei yleensä vaikuta.
Satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista julkaistut raportit sisältävät yleensä turvallisuustuloksia vain ensimmäisten 6-12 kuukauden ajalta hoidon aloittamisesta. Vaikka yksi RTX-hoitojakso voi johtaa RA-oireiden pysyvään hallintaan useiden kuukausien tai jopa muutaman vuoden ajan, oireet uusiutuvat lopulta, ja hoito on tarpeen toistaa tai muuttaa. Pyrkimys taudin aktiivisuuden optimaaliseen hallintaan on johtanut siihen, että toistuvia RTX-jaksoja käytetään erilaisissa aikatauluissa, joihin sisältyy kohdehoitoa, ja uusintahoito tehdään kuuden kuukauden välein, jos tauti on edelleen aktiivinen tai ensimmäisten merkkien ilmaantuessa taudin uusiutumisesta tai taudin aktiivisuuden pahenemisesta. RTX ei ole antisytokiinihoito, kuten useimmat muut RA:n hoidossa käytettävät biologiset lääkkeet, ja on näyttöä siitä, että sillä voi olla pitkittyneitä vaikutuksia immuunijärjestelmään. Siksi RTX:n toistuvilla hoitojaksoilla hoidettujen RA-potilaiden ja myös niiden RA-potilaiden, jotka ovat lopettaneet RTX-hoidon ja siirtyneet muihin hoitomuotoihin, pitkäaikaista seurantaa on jatkettava, jotta RTX:n pitkäaikaista turvallisuusprofiilia voidaan edelleen arvioida.
Varhaisemmat tulokset Lontoon yliopistokollegion (University College London, Lontoo, Iso-Britannia) kohorttitutkimuksesta, joka koski RTX:llä hoidettujen RA-potilaiden seurantaa, julkaistiin vuonna 2007. Sen mukaan vakavat tapahtumat eivät lisääntyneet ajan myötä. Viimeisimmät tiedot satunnaistetuista, kansainvälisistä kliinisistä tutkimuksista ja niiden avoimista jatkovaiheista keräävät kyllä tietoa pitkäaikaisista kokemuksista, ja niissä päädytään siihen, että hoito on edelleen hyvin siedetty ja vakavat haittatapahtumat pysyvät vakaina ajan kuluessa ja toistuvien hoitojaksojen aikana. Tarvitaan kuitenkin lisää tosielämän kokemustietoja (jotka perustuvat rekistereihin ja kohorttitarkkailututkimuksiin), jotta saadaan lisää pitkän aikavälin tietoja erityisesti sen käytöstä potilailla, joilla on liitännäissairauksia tai sairauden ominaisuuksia, jotka johtaisivat siihen, että heidät suljettaisiin satunnaistettujen, kansainvälisten kliinisten tutkimusten ulkopuolelle. Seuraavassa artikkelissa pyritään raportoimaan pitkäaikaisista kokemuksistamme RTX:n käytöstä, mukaan lukien seurantatiedot yli 10 vuoden ajalta ja katsaus saatavilla olevaan kirjallisuuteen RTX:n pitkäaikaisturvallisuudesta RA:n hoidossa.