Yleistä (mukaan lukien näyttö tehosta)
Tehokas sepelvaltimotaudin hoito edellyttää useita erillisiä tavoitteita: oireisen angina pectoriksen hallintaa, iskemiaan liittyvien haittatapahtumien vähentämistä ja verisuonten suojaamista ateroskleroottista prosessia vastaan. Vaikka oireisen angina pectoriksen hallintaan on olemassa useita hoitovaihtoehtoja, kuten lääkehoito beetasalpaajilla, kalsiumkanavan salpaajilla ja nitraateilla sekä sepelvaltimoiden revaskularisaatio, on huomattava määrä potilaita, jotka saattavat hyötyä erilaisesta terapeuttisesta toimintamekanismista kuin perinteiseen antianginaaliseen hoitoon liittyvät hoitomekanismit.
Ranolatsiini ja ivabradiini ovat uudempia, ei-perinteisiä antianginaalisia lääkkeitä, joita käytetään kroonisen stabiilin sepelvaltimotaudin yhteydessä ilmenevän oireisen angina pectoriksen hoitoon. Ranolatsiini on hyväksytty Yhdysvalloissa ja Euroopassa hoitoon sekä ensilinjan hoitona että lisähoitona tavanomaisen lääkehoidon lisäksi. Ivabradiini on hyväksytty käytettäväksi Euroopassa, mutta ei tällä hetkellä Yhdysvalloissa.
Ranolatsiini
Ranolatsiini on selektiivinen myöhäisnatriumvirran estäjä. Estämällä myöhäisen natriumvirran iskemian aikana lääke estää sitä seuraavaa kalsiumin ylikuormitusta myosyytissä, joka on tavallisesti iskeemisen solun tunnusmerkki. Hoitamattomissa iskeemisissä soluissa kalsiumin ylikuormitus johtaa supistuvien proteiinien diastoliseen aktivoitumiseen ja sitä seuraavaan tooniseen supistumiseen ja lisääntyneeseen energiankulutukseen jo ennestään energiavajeessa olevassa myosyytissä. Näin ollen ranolatsiini vähentää diastolista jännitystä.
Ranolatsiinia on tutkittu useissa tilanteissa kroonista, vakaata angiinaa sairastavilla potilailla. Ranolatsiinimonoterapiaa verrattiin lumelääkkeeseen MARISA-tutkimuksessa (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina), ja se pidensi liikunnan kokonaiskestoa, pidensi aikaa angina pectoriksen puhkeamiseen liikunnan aikana ja pidensi aikaa liikunnan alkamiseen 1.0 mm:n ST-segmentin depressiota lumelääkkeeseen verrattuna.
CARISA-tutkimuksessa (Combination Assessment of Ranolazine in Stable) ranolatsiinia käytettiin osana monilääkehoitoa angina pectoriksen hallitsemiseksi ja liikuntakyvyn parantamiseksi stabiilia tautia sairastavilla potilailla. Potilaita hoidettiin ranolatsiinilla tai lumelääkkeellä atenololin tai kalsiumkanavan salpaajan lisäksi, ja ranolatsiiniin liittyi lisääntynyt liikunta-aika ja pidemmät liikuntajaksot oireiden alkamiseen asti.
Nämä muutokset olivat riippumattomia nopeus-painetuotteesta, mikä on johdonmukaista sen kanssa, että lääkkeellä on erilainen vaikutusmekanismi verrattuna aiempiin aineisiin. Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina (ERICA) -tutkimuksessa potilaita hoidettiin ranolatsiinilla tai lumelääkkeellä amlodipiinihoidon taustalla (pitkävaikutteisten nitraattien kanssa tai ilman). Ranolatsiinilla hoidetuilla oli viikoittain huomattavasti vähemmän anginaatiokohtauksia kuin lumelääkettä saaneilla.
Ranolatsiinia on tutkittu myös muun kuin ST-segmentin sydäninfarktin aiheuttaman akuutin sepelvaltimotautioireyhtymän yhteydessä MERLIN-TIMI 36 -tutkimuksessa, jossa potilaat satunnaistettiin saamaan ranolatsiinia tai lumelääkettä sepelvaltimotautitapahtumien sekundaaripreventiota varten. Tutkimuksen primaarianalyysissä ranolatsiinista ei saatu merkittävää hyötyä sydän- ja verisuonitautikuoleman, sydäninfarktin tai toistuvan iskemian yhdistelmän ehkäisyssä, mutta ranolatsiinilla oli merkitsevästi suotuisa vaikutus toistuvien iskeemisten tapahtumien vähentämisessä.
Ivabradiini
Ivabradiini on uudenlainen verisuonitautia ehkäisevä lääkitys myös stabiilia sepelvaltimotautia sairastavien potilaiden hoitoon. Se on I
f:n (”hassun virran”) estäjä, ja se vaikuttaa alentamalla sydämen sykettä mekanismilla, joka eroaa joko beetasalpaajista tai kalsiumkanavan salpaajista.
Vakainta angina pectorista sairastavilla potilailla ivabradiinia on verrattu atenololiin antianginaalisena monoterapiana kansainvälisessä tutkimuksessa International Trial on the Treatment of Angina of Angina with Ivabradine Versus Atenolol (INITIATIVE). Tässä tutkimuksessa ivabradiinin ei todettu olevan atenololia huonompi rasituksen keston, angina pectoriksen rajoittumiseen kuluvan ajan ja angina pectoriksen puhkeamiseen kuluvan ajan suhteen.
Tutkimuksessa Efficacy and Safety of Ivabradine on Top of Atenolol in Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE) yhdistelmähoito ivabradiinilla tai lumelääkkeellä, joka lisättiin atenololiin kiinteällä 50 mg:n vuorokausiannoksella, paransi merkittävästi rasitusaikaa, angina pectoriksen rajoittamiseen kuluvaa aikaa ja iskeemistä kynnystä verrattuna pelkkään atenololiin. On epäselvää, olisiko atenololiannoksen suurentaminen parantanut liikuntasuoritusta samalla tavalla kuin ivabradiinin lisääminen hoitoon.
The morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction (BEAUTIFUL) -tutkimus osoitti, että ivabradiini potilailla, joilla oli vakaa sepelvaltimotauti, vasemman kammion toimintahäiriö (EF <40 %) ja syketaajuus yli 70 bpm, ei liittynyt tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman, eli sydän- ja verisuonitautikuoleman, akuutin sydäninfarktin aiheuttaman sairaalahoidon tai uuden tai pahenevan sydämen vajaatoiminnan vähenemiseen lumelääkkeeseen verrattuna, mutta se liittyi sydäninfarktin ja sepelvaltimoiden revaskularisaatiotapahtumien vähenemiseen.
Lääkkeiden väliset erot luokan sisällä
Traditionaaliset antianginaaliset aineet ovat tehokkaita optimoimalla sydänlihaksen hapen tarjonnan ja kysynnän tasapainoa. Koska sydänlihaksen hapenotto on maksimaalista levossa, ainoa mekanismi hapen tarjonnan ja kysynnän tasapainon parantamiseksi on ollut vähentää sydänlihaksen hapenkulutuksen määrääviä tekijöitä.
Tämä voidaan saavuttaa useilla mekanismeilla, kuten sykkeen alentamisella, jälkikuormituksen tai verenpaineen alentamisella, sydänlihaksen supistumiskyvyn alentamisella tai esikuormituksen alentamisella. Beetasalpaajat alentavat sykettä, vähentävät supistuvuutta ja niillä on jonkin verran tehoa verenpaineen alentamisessa.
Nitraatit alentavat esikuormitusta ja tehostavat sepelvaltimoiden verisuonten laajentumista, mutta niillä ei ole vaikutusta sykkeeseen tai sydänlihaksen supistuvuuteen. Dihydropyridiinikalsiumkanavasalpaajat alentavat verenpainetta ja tehostavat sepelvaltimoiden verisuonten laajentumista, mutta saattavat lisätä supistuvuutta ja sykettä sympaattisten refleksien aktivoitumisen vuoksi. Nondihydropyridiinikalsiumkanavasalpaajat laskevat sykettä ja verenpainetta ja tehostavat sepelvaltimoiden verisuonten laajentumista ja pienemmässä määrin vähentävät sydänlihaksen supistuvuutta.
Ranolatsiini näyttää vaikuttavan parantamalla alueellista verenkiertoa sydänlihaksen iskemia-alueilla, mikä on erilainen vaikutusmekanismi kuin perinteisillä antianginaalisilla lääkkeillä, ja sillä on vain vähäinen vaikutus sykkeeseen ja verenpaineeseen.
Ivabradiini vaikuttaa alentamalla sykettä If-vaikutuksensa kautta, eikä sillä ole vaikutusta verenpaineeseen tai supistumiskykyyn.
Hoito
Ranolatsiini on saatavana suun kautta otettavana depottablettina. Tabletin puoliintumisaika on noin 7 tuntia. Lääke aloitetaan yleensä 500 mg:n annoksella kahdesti vuorokaudessa, ja se voidaan titrata 1000 mg:aan kahdesti vuorokaudessa.
Ivabradiinia annetaan suun kautta 5 tai 7,5 mg kahdesti vuorokaudessa sykkeen alenemisen mukaan.
Farmakologinen vaikutus
Ranolatsiini vaikuttaa erilaisella mekanismilla kuin perinteiset antiangiinilääkkeet. Sen sijaan, että ranolatsiini vaikuttaisi hapen tarjonnan ja kysynnän tasapainoon, mikä on beetasalpaajien, kalsiumkanavasalpaajien ja nitraattien vaikutusmekanismi, se on selektiivinen myöhäisnatriumvirran estäjä.
Salpaamalla myöhäisnatriumvirran iskemian aikana lääke estää sydänlihassolun sisällä tapahtuvaa kalsiumylikuormitusta, joka on tavallisesti iskeemisen solun tunnusmerkki. Hoitamattomissa iskeemisissä soluissa kalsiumin ylikuormitus johtaa supistuvien proteiinien diastoliseen aktivoitumiseen ja sitä seuraavaan tooniseen supistumiseen ja lisääntyneeseen energiankulutukseen jo ennestään energiavajeessa olevassa myosyytissä. Näin ollen ranolatsiini vähentää diastolista jännitystä iskemian aikana.
Ivabradiini vaikuttaa If:iin (tai niin sanottuun ”hassuun virtaan”), joka ilmentyy voimakkaasti kudoksessa sinusolmukkeessa. If on sekoitettu Na+-K+ sisäänpäin suuntautuva virta, joka aktivoituu hyperpolarisaation vaikutuksesta ja jota autonominen hermosto moduloi. Se säätelee tahdistinaktiivisuutta sinusolmukkeessa. Ivabradiini estää If:ää annosriippuvaisesti aiheuttaen siten suurempia sykkeen alenemisia suuremmilla annoksilla.
Indikaatiot ja vasta-aiheet
Ranolatsiini hyväksyttiin Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastossa vuonna 2006 kroonisen, vakaan angina pectoriksen hoitoon. Se on hyväksytty käytettäväksi joko ensisijaisena hoitona tai yhdistelmähoitona perinteisten aineiden, kuten beetasalpaajien, kalsiumkanavan salpaajien ja/tai nitraattien lisäksi.
Koska MERLIN-TIMI 36 -tutkimuksessa ei havaittu selvää kuolleisuushyötyä, ranolatsiinia ei tulisi käyttää rutiinihoitona muiden kuin ST-segmentin sydäninfarktin jälkeen. Koska ranolatsiinilla ei ole merkittävää vaikutusta sydämen lyöntitiheyteen tai verenpaineeseen, sitä voidaan käyttää turvallisesti kliinisissä tilanteissa, joissa alhainen sydämen lyöntitiheys tai verenpaine rajoittaa muiden antianginaalisten aineiden käyttöä.
Ranolatsiini on vasta-aiheinen kirroosipotilaille ja potilaille, jotka käyttävät vahvoja inhibiittoreita (ketokonatsolia, klaritromysiiniä jne.) tai CYP3A:n indusoijia (rifampisiini, fenytoiini jne.).
Ivabradiini on tarkoitettu kroonisen, vakaan angina pectoriksen hoitoon sinusrytmissä oleville potilaille, jotka eivät voi käyttää beetasalpaajia, tai kroonista, vakaata angina pectorista sairastaville potilaille, joiden sydämen sykkeen säätö on riittämätön (>60 lyöntiä/min), kun he saavat beetasalpaajia. Ivabradiini hyväksyttiin käytettäväksi Euroopassa vuonna 2005, mutta sitä ei ole hyväksytty Yhdysvalloissa. Ivabradiinia on käytetty tehokkaasti myös epäsopivan sinustakykardian off-label-hoitoon.
Ivabradiini on vasta-aiheinen potilailla, joilla on sairas sinus -oireyhtymä, ja potilailla, jotka käyttävät CYP3A4:n estäjiä.
Haittavaikutukset
Ranolatsiini on yleisesti ottaen hyvin siedettyä. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat huimaus, päänsärky, ummetus ja pahoinvointi. Ranolatsiini aiheuttaa hyvin vähäistä annokseen liittyvää QTc-intervallin pidentymistä. Suurimmassa kliinisessä ranolatsiinitutkimuksessa, MERLIN-TIMI 36:ssa, ei havaittu lisääntynyttä proarytmian tai äkkikuoleman riskiä vähäisestä QTc-ajan pidentymisestä huolimatta.
Ivabradiiniin liittyy merkittävää bradykardiaa tai sydämen salpaantumista hieman useammin kuin beetasalpaajiin. Noin 15 %:lla potilaista esiintyy myös ”valoilmiöitä” tai ”fosfeeneja”, joita potilaat kuvaavat useimmiten lisääntyneen kirkkauden tuntemuksina täysin säilyneissä näkökentissä. Nämä tuntemukset johtuvat Ih-virran estymisestä verkkokalvolla, joka on samanlainen kuin sydämen Ih-virta. Nämä tuntemukset ovat usein lieviä ja täysin palautuvia. Vain pieni osa potilaista vaatii lääkityksen lopettamista.
Vaihtoehtoisia lähestymistapoja
On olemassa muitakin antianginaalisia lääkkeitä, joita on käytetty refraktoristen oireiden hoitoon potilailla, jotka eivät ole sopivia ehdokkaita revaskularisaatioon tai lääkehoidon jatkotitraukseen.
Rasvahappojen hapettumisen estäjä trimetatsidiini lisää sydämen aineenvaihduntatehokkuutta siirtymällä siirtämään sydämen aineenvaihduntaa kohti lisääntynyttä glukoosin käytön lisäämistä, joka käyttää enemmän happea tehokkaasti. Trimetatsidiinia on tutkittu TRIMPOL II -tutkimuksessa, jossa arvioitiin trimetatsidiinia lumelääkkeeseen verrattuna 426:lla stabiilia angina pectorista sairastavalla potilaalla, joilla oli taustalla metoprololihoito.
Trimetatsidiinihoito johti 12 viikon kohdalla kokonaiskuormituksen, viikoittaisten angina-episodien lukumäärän ja ST- segmentin masennuksen saavuttamiseen kuluvan ajan paranemiseen rasituksen aikana. Trimetatsidiinia ei ole tutkittu laajoissa vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa. Lääke on saatavilla Euroopassa refraktorisen angina pectoriksen hoitoon, joka jatkuu ensilinjan hoitojen jälkeen. Sitä ei ole saatavilla Yhdysvalloissa.
Nicorandil on Euroopassa saatavilla oleva kaliumkanavan aktivaattori, joka on valtimoita ja laskimoita laajentava aine, jonka on osoitettu parantavan sepelvaltimoiden verenkiertoa. Sen uskotaan myös jäljittelevän iskeemistä esivalmistelua. Nikorandilia on arvioitu IONA-tutkimuksessa, johon osallistui 5 126 kroonista angina pectorista sairastavaa potilasta.
Betasalpaajien, kalsiumkanavasalpaajien ja ACE:n estäjien taustahoidon lisäksi nikorandilin lisäämisen osoitettiin vähentävän sepelvaltimotautikuoleman, ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin tai suunnittelemattoman sairaalahoidon yhdistettyä päätetapahtumakohtaa merkittävästi 17 % lumelääkkeeseen verrattuna. Nikorandilin hyödyllisyydestä kroonisen vakaan angina pectoriksen oireiden hoidossa tiedetään vain vähän. Nikorandilia ei ole saatavilla Yhdysvalloissa.
Fasudiili on rho-kinaasin estäjä ja verisuonia laajentava aine, jota on käytetty kliinisesti muissakin tilanteissa kuin angina pectoriksen hoidossa (aivovasospasmi, kognitiivinen heikkeneminen ja keuhkoverenpainetauti). Sitä on tutkittu pienessä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui alle 100 potilasta, ja sen osoitettiin parantavan ST-segmentin laskuun kuluvaa aikaa plaseboon verrattuna. Sillä ei kuitenkaan ollut juurikaan vaikutusta angina pectoriksen alkamisaikaan tai angina pectoriksen esiintymistiheyteen. Fasudil ei ole saatavilla laajamittaiseen kliiniseen käyttöön.
Mitä näyttöä/viitteet
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. ”Anti-iskeemiset vaikutukset ja pitkäaikainen eloonjääminen ranolatsiinimonoterapian aikana potilailla, joilla on krooninen vaikea angina pectoris”. J Am Coll Cardiol. vol. 43. 2004. s. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. ”Ranolatsiinin vaikutukset atenololin, amlodipiinin tai diltiatseemin kanssa rasituksen sietokykyyn ja angina pectoriksen esiintymistiheyteen potilailla, joilla on vaikea krooninen angina pectoris: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus”. JAMA. vol. 291. 2004. pp. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. ”Antianginaalinen teho ranolatsiinilla lisättynä amlodipiinihoitoon: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial”. J Am Coll Cardiol. vol. 48. 2006. s. 566-575. (MARISA-, CARISA- ja ERICA-tutkimukset muodostavat kliinisen perustan ranolatsiinin käytölle antianginaalisena hoitona kroonista, vakaata angiinaa sairastavilla potilailla.)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. ”Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial”. JAMA. vol. 297. 2007. s. 1775-1783. (MERLIN-TIMI 36 on suurin satunnaistettu tutkimus, jossa ranolatsiinia on arvioitu. Siinä tutkittiin potilaita muun kuin ST-segmentin sydäninfarktin jälkeen eikä siinä havaittu kokonaishyötyä ensisijaisessa päätetapahtumassa.)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. ”Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina”. Eur Heart J. vol. 26. 2005. s. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. ”If-virtauksen estäjän ivabradiinin teho kroonista vakaata angiinaa sairastavilla potilailla, jotka saavat beetasalpaajahoitoa: 4 kuukauden satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus”. Eur Heart J. vol. 30. 2009. s. 540-548. (INITIATIVE- ja ASSOCIATE-tutkimukset ovat kaksi satunnaistettua tutkimusta, jotka muodostavat kliinisen perustan ivabradiinin käytölle kroonisessa, stabiilissa angina pectoriksessa.)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. ”Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial”. Lancet. vol. 372. 2008. s. 807-816. (BEAUTIFUL-tutkimuksessa arvioitiin ivabradiinin mahdollisia antiiskeemisiä ominaisuuksia, eikä siinä pystytty osoittamaan hyötyä sydän- ja verisuonitautikuoleman, akuutin sydäninfarktin vuoksi tapahtuvan sairaalahoidon tai sydämen vajaatoiminnan puhkeamisen tai pahenemisen estämisessä.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. ”Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II)”. Eur Heart J. vol. 22. 2001. s. 2267-2274. (Trimpol II -tutkimus on paras kliininen tieto, joka tukee trimetatsidiinin käyttöä vakaassa angina pectoriksessa.)
”Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial”. Lancet. vol. 359. 2002. s. 1269-1275. (IONA oli laaja satunnaistettu tutkimus, ja se tarjoaa parhaan näytön, joka tukee nikorandilin käyttöä vakaan angina pectoriksen hoidossa.)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. ”Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. s. 1803-1811. (Tämä vaiheen 2 kliininen tutkimus tarjoaa parhaan kliinisen näytön, joka tukee fasudiilin käyttöä vakaan angina pectoriksen hoidossa.)