PMC

Tässä laboratoriokoulututkimuksessa oli kaksi tärkeää havaintoa. Ensinnäkin tehon heikkeneminen tasaisella plasmaprofiililla viittasi siihen, että akuutti lääketoleranssi (takyfylaksia) oli kehittymässä vasteena altistumiselle suhteellisen korkeille lääkepitoisuuksille 3-4 tunnin ajan. Akuutin toleranssin hypoteesi selittäisi, miksi Ritalin SR:n kaltaisilla formulaatioilla, joissa käytettiin nollajärjestyksessä tapahtuvaa lääkeannostelua kohteena, ei ollut odotettua pitkävaikutteista tehoa. Akuutin toleranssin vuoksi perinteinen annosteluprotokolla (kuten MTA-tutkimuksessa käytetty ”veistetty” menettely) olisi käännettävä päinvastaiseksi: kun aamupäivän bolusannos on saavuttanut nopean alkuvaikutuksensa, iltapäivän annosten ei pitäisi olla pienempiä kuin aamupäivän annos (perustuen hypoteesiin, että jonkin verran siirtymää tapahtuisi ja pienempi annos säilyttäisi näin ollen alunperin tehokkaan pitoisuuden plasmassa vakiona koko päivän ajan), vaan sen sijaan annosten pitäisi olla samansuuruisia kuin alunperin bolusannoksella tai suurempia alkuperäisen bolusannoksen verran, jotta saadaan aikaan korkeammat konsentraatioiden pitoisuudet iltapäivällä kuin aamupäivällä, ja näin saadaan aikaan täysi teho säilymään. Toiseksi kokeellinen nouseva tila osoitti, että bolusannos ei ollut välttämätön täyden tehon saavuttamiseksi ja että asianmukaisesti suunnitellulla MPH:n jatkuvalla annostelulla voitiin saavuttaa sama teho kuin iltapäivän teho useiden samankokoisten bolusannosten jälkeen (mikä yhdessä siirtymän kanssa tuottaa nousevia huippuarvoja päivän aikana). Nopean vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvittaisiin tietenkin ensimmäinen bolusannos, mutta jos laskua ensimmäisen boluksen huipusta voitaisiin välttää, se voisi ehkä olla hieman pienempi kuin kliinisen järjestelmän tyypillinen ensimmäinen bolusannos sillä perusteella, että ensimmäisen boluksen on oltava riittävä, jotta lääkkeen teho säilyy riittävänä huolimatta sen lyhyestä, kahden tunnin puoliintumisajasta (jossa plasmapitoisuudet laskevat 50 prosenttia kahden tunnin aikana).

Nämä havainnot vahvistettiin toisessa proof-of-concept-tutkimuksessa3 , jossa käytettiin satunnaistettua, kaksoissokkoutettua crossover-järjestelyä. Tässä tutkimuksessa 32 vahvistettua MPH-vastetta saanutta henkilöä sai joko lumelääkettä tai IR-MPH:ta kolme kertaa päivässä tai nousevaa pienten annosten annostelua, joka oli suunniteltu säilyttämään täysi teho alkuperäisen suuren boluksen jälkeen, joka oli valittu vaikutuksen nopean alkamisen aikaansaamiseksi; molemmat aktiiviset hoitomuodot saivat aikaan samankaltaiset merkittävät vähennykset SKAMP-pistemäärissä lumelääkkeeseen verrattuna (kuva 2).

Kehityksen seuraavassa vaiheessa suunniteltiin tapa, jolla MPH:ta voidaan annostella nousevalla profiililla. Alkuperäisen suunnitelman mukaan oli tarkoitus käyttää alkuperäistä OROS-järjestelmää, pyöreää pilleriä, joka oli suunniteltu nollajärjestyksessä tapahtuvaan lääkeannosteluun; sen sijaan edellä kuvattujen tulosten vuoksi suunniteltiin pitkulainen pilleri, jolla saavutettiin haluttu ensimmäisen järjestyksen lääkeannostus. Tämä pilleri on päällystetty IR-MPH:lla, jotta saadaan aikaan bolus, jonka vaikutus alkaa nopeasti. Loput päivittäisestä kokonaisannoksesta on säiliössä yhdessä polymeerin kanssa, joka laajenee, kun se absorboi osastoon diffundoituvaa vettä. Tämä laajeneva polymeeri työntää lääkkeen ulos laserilla poratusta reiästä ruoansulatuskanavaan, josta se imeytyy. Yhden osaston OROS-säiliöllä varustetuissa prototyypeissä ei saavutettu luotettavasti tavoiteltua nousevaa profiilia, joten kehitettiin säiliö, jossa oli kaksi lääkeosastoa, joista toinen sisälsi korkeamman MPH-pitoisuuden kuin ensimmäinen. Tämän formulaation osoitettiin tuottavan halutun MPH:n plasmapitoisuuden nopean alkunousun ja tasaisen nousevan farmakokineettisen profiilin, joka syntyy MPH:n pitoisuuksien gradientista, joka poistuu laserilla poratusta reiästä, kun kahden säiliöosaston sisältö sekoittuu membraanin läpäisevään veteen3 (kuva 3).

Täydentävässä proof-of-product-tutkimuksessa, jossa käytettiin tätä uutta formulaatiota,3 osoitettiin, että sekä tarkkaavaisuutta että käytöstapoja kuvaavat SKAMP-arvot pienenivät dramaattisesti aamuisin alkuperäisen bolusannoksen antamisen jälkeen, ja nämä laskut pysyivät ennallaan vielä 12 tuntia annostelun päättymisen jälkeenkin (kuva 4). Tämä OROS-MPH:lla tehty tutkimus3 verrattuna lumelääkkeeseen ja IR-MPH:hen kolme kertaa päivässä (samoin kuin toisen tutkijaryhmän tekemä rinnakkaistutkimus4) tehtiin sekä laboratoriokoulussa että luonnollisissa olosuhteissa; tässä tutkimuksessa tarkkaamattomuus/yliaktiivisuus-asteikon (Inattention/Overactivity with Aggression Conners (IOWA-C) -luokitusasteikon tarkkaamattomuus/yliaktiivisuus Connersin kanssa (Inattention/Overactivity with Aggression Conners (IOWA-C)) ala-asteikolla annetut arviot korreloivat hyvin keskenään ja olivat yhdenmukaisia aikaisemman tutkimuskokemuksen tuloksien kanssa (kuva 5).

Laajaan pidempiaikaiseen avoimeen tutkimukseen5 osallistui 407 6-13-vuotiasta lasta, joilla oli dokumentoitu vaste MPH:lle ja jotka olivat osallistuneet aiempiin OROS-MPH:n teho- tai farmakokineettisiin tutkimuksiin. OROS-MPH:n tehon (mitattuna IOWA-C-luokitusasteikolla, Global Assessment Scale -asteikolla ja opettajien vertaisvuorovaikutusta koskevilla arvioilla) ja siedettävyyden osoitettiin säilyneen koko 12 kuukauden analyysin ajan. On tärkeää huomata, että tutkimuksen alussa lapsille annettiin yksi kolmesta OROS-MPH:n annoksesta, jotka vastasivat alkuperäisissä kliinisissä tutkimuksissa määritettyjä kliinisesti tehokkaita annoksia (28,5 % 18 mg päivässä, 47,4 % 36 mg päivässä ja 24,1 % 54 mg päivässä). Annoksia voitiin säätää ylös- tai alaspäin (tai keskeyttää viikonloppuisin tai koulupäivien ulkopuolella) lapsen kuukausittaisilla klinikkakäynneillä tarkastaneen lääkärin harkinnan mukaan. 12 kuukauden hoidon jälkeen vain 15,0 % käytti edelleen 18 mg päivässä, 40,0 % 36 mg päivässä ja 45,0 % 54 mg päivässä. Keskimääräinen annos nousi 35 mg:sta 41 mg:aan vuorokaudessa, ja keskimääräinen kokonaisannos kehonpainokiloa kohti nousi lähtötilanteen 1,09 mg/kg:sta 1,26 mg/kg:aan kuukauden 12 kohdalla. Näin ollen tutkimuksessa, jossa annoksia seurattiin huolellisesti, lähes puolet osallistujista tarvitsi optimaalisten vaikutusten saavuttamiseksi vähintään 54 mg:n OROS-MPH-annoksia päivittäin. Kirjoittajat totesivat, että annoksen suurentuminen ajan mittaan oli yhdenmukainen muiden tutkimusten, kuten MTA-tutkimuksen6,7 kanssa, ja se saattaa kuvastaa annoksen hienosäätöä sen jälkeen, kun ensimmäinen vaste on ilmennyt, annoksen suurentamista lapsen kypsyessä ja ruumiinkoon kasvaessa tai eroja vanhempien ja opettajien arvioinnissa optimaalisesta tai maksimaalisesta vasteesta.