Tehokas tsoledronihappo postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa
Monissa kliinisissä tutkimuksissa on tähän mennessä osoitettu vuosittaisen laskimonsisäisen tsoledronihappoinfuusion teho postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa.
Postmenopausaalisen osteoporoosin käyttöaihe perustui HORIZON Pivotal Fracture Trial -tutkimukseen (Black ym. 2007). Tähän tutkimukseen osallistui 7765 potilasta (keski-ikä 73 vuotta), jotka satunnaistettiin saamaan joko yksittäinen 15 minuutin infuusio tsoledronihappoa (5 mg) tai lumelääkettä lähtötilanteessa, 12 kuukauden kuluttua ja 24 kuukauden kuluttua. Potilaita seurattiin 36 kuukauteen asti. Sisäänottokriteereinä olivat lannerangan BMD T-pistemäärä pienempi tai yhtä suuri kuin -1,5 ja vähintään 2 lievää tai keskivaikeaa olemassa olevaa nikamamurtumaa tai reisiluun kaulan BMD T-pistemäärä pienempi tai yhtä suuri kuin -2,5 ja näyttöä olemassa olevasta nikamamurtumasta tai ilman näyttöä olemassa olevista nikamamurtumista. Hoito tsoledronihapolla vähensi morfometrisen nikamamurtuman riskiä 70 % kolmen vuoden aikana lumelääkkeeseen verrattuna (morfometrisen nikamamurtuman ilmaantuvuus 3,3 % tsoledronihapporyhmässä verrattuna 10,9 %:iin lumelääkeryhmässä, suhteellinen riski = 0,30, 95 %:n luottamusväli = 0,24-0,38). Lisäksi lonkkamurtuman riski pieneni 41 % (lonkkamurtuman ilmaantuvuus 1,4 % zoledronihapporyhmässä ja 2,5 % lumelääkeryhmässä, riskisuhde = 0,59, 95 %:n CI = 0,42-0,83). Muut kuin nikamamurtumat vähenivät 25 %, kliiniset murtumat 25 %, kliiniset nikamamurtumat 33 % ja kliiniset nikamamurtumat 77 % (p < 0,001 kaikissa vertailuissa). Zoledronihappoa saaneilla potilailla myös BMD ja luun aineenvaihdunnan merkkiaineet paranivat merkittävästi. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että zoledronihapon kerran vuodessa kolmen vuoden ajan annettava infuusio vähentää merkittävästi nikama-, lonkka- ja muiden murtumien riskiä potilailla, joilla on postmenopausaalinen osteoporoosi. On kuitenkin otettava huomioon, että HORIZON-tutkimukseen osallistui potilaita, jotka olivat jo saaneet nikamamurtuman ja olivat näin ollen valikoitua suuren riskin väestöä, jolla murtumien väheneminen saattoi olla suurempaa verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut murtumia.
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa arvioitiin 5 mg:n iv-tsoledronihapon kerta-annoksen turvallisuutta ja tehoa verrattuna suun kautta otettavaan 70 mg:n viikoittaiseen alendronaattiin postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli alhainen BMD ja joita oli aiemmin hoidettu alendronaatilla (McClung ym. 2007). Tässä tutkimuksessa 5 mg:n zoledronihapon kertainfuusio säilytti BMD:n 12 kuukautta sen jälkeen, kun osteoporoosia sairastavilla naisilla siirryttiin suun kautta otettavasta alendronaatista. Zoledronihapporyhmässä keskimääräiset biomarkkeripitoisuudet pienenivät lähtötasosta 3 kuukauden kuluttua, palasivat lähtötasolle 6 kuukauden kuluttua ja kasvoivat sen jälkeen, mutta pysyivät premenopausaalisella alueella. Sitä vastoin alendronaattiryhmän keskimääräiset biomarkkeritasot pysyivät lähtötasolla tai lähellä lähtötasoa koko tutkimuksen ajan. Haittavaikutusten kokonaismäärät olivat vertailukelpoisia molemmissa ryhmissä. Lisäksi luubiopsiat osoittivat, että molemmat hoidot vähentävät osteoporoosissa esiintyvää liiallista uudismuodostusta. Tarkemmin sanottuna 23 näytteessä, joiden lähtötason ominaisuudet olivat vertailukelpoiset, oli riittävästi kudosta tutkittavaksi. Kaikki näytteet olivat ulkonäöltään normaaleja ja sisälsivät riittävästi kaksinkertaista tetrasykliinimerkkiä, mikä osoittaa, että remodeling jatkui molemmilla hoitovaihtoehdoilla. Merkkejä luuytimen fibroosista ei ollut, ja luukudos näytti normaalilta, eikä siihen ollut kerääntynyt liikaa mineralisoitumatonta osteoidia. Molemmilla hoidoilla oli lähes identtiset vaikutukset staattisiin ja dynaamisiin histomorfometrisiin mittauksiin. Aktivoitumisfrekvenssin mediaanipiste-estimaatit zoledronihapolla ja alendronaatilla hoidetuissa ryhmissä olivat 0,08 ja 0,09. Tämä vahvistaa sen tosiasian, että luun vaihtuvuus ei vähene liikaa tsoledronihappohoidon yhteydessä. Osallistujien ilmaisemien mieltymysten osalta 78,7 prosenttia potilaista piti kerran vuodessa annettavaa infuusiohoitoa parempana kuin viikoittaista suun kautta annettavaa hoitoa. Edellä esitetyn perusteella potilaat voidaan turvallisesti vaihtaa suun kautta otettavasta alendronaatista 5 mg:n zoledronihappoinfuusiohoitoon siten, että terapeuttinen vaikutus säilyy vähintään 12 kuukauden ajan.
HORIZON-pivotaalisen murtumatutkimuksen osatutkimuksessa (Recker ym. 2008) 152 potilaalle, jotka saivat laskimonsisäisesti annosteltavaa 5 mg:n zoledronihappohoitoa kerran vuodessa, tehtiin luubiopsiat luun uudelleenmuodostukseen ja luun arkkitehtuuriin kohdistuvien vaikutusten määrittämiseksi. Tämän tutkimuksen mukaan zoledronihapporyhmässä todettiin suurempi trabekulaarisen luun tilavuus (p = 0,020), suurempi trabekulaaristen lukumäärät (p = 0,008), vähentynyt trabekulaarinen erottelu (p = 0,011) ja suuntaus yhteyden tiheyden paranemiseen (p = 0,062) verrattuna lumelääkeryhmään, mikä kaikki viittaa trabekulaarisen rakenteen parempaan säilymiseen zoledronihappohoidon jälkeen. Luubiopsiat osoittavat myös, että tsoledronihappo liittyy luun vaihtuvuuden vähenemiseen, koska se aiheuttaa aktivoitumistiheyden vähenemistä ja myös mineralisoituvan pinnan ja tilavuuden referenssiluun muodostumisnopeuden vähenemistä lumelääkkeeseen verrattuna. Lisäksi mineraalien muodostumisnopeus parani tsoledronihapporyhmässä (p = 0,0002), mikä viittaa osteoblastien toiminnan paranemiseen. Lopuksi, tsoledronihappo liittyy normaaliin osteoidin muodostumiseen ja vastamuodostuneen luun mineralisaatioon, kuten osoittaa samanlainen mineralisaation viiveaika molemmissa ryhmissä ja pienempi osteoidin tilavuus (p < 0,0001) ja osteoidin paksuus (p = 0,0094) tsoledronihappoa saaneilla potilailla. Edellä esitetyn perusteella tsoledronihappo suosii luun vaihtuvuuden vähenemistä sekä luun rakenteen ja massan säilymistä ilman adynaamisen luun merkkejä.
Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kaksoistutkimus, monikeskustutkimus, 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (Saag ym. 2007) arvioitiin sekä tsoledronihapon että alendronaatin vaikutuksen alkamista vertaamalla zoledronihapon 5 mg:n kertainfuusiota (n = 69) viikoittaiseen suun kautta otettavaan 70 mg:n alendronaattiin (n = 59) postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli matala BMD-arvo (T-pistemäärä ≤-2 DXA:lla mitattuna), kuten arvioitiin virtsan tyypin I kollageenin N-telopeptidien (NTX) vähenemisellä viikolla 1. Zoledronihappo vähensi virtsan NTX-pitoisuuksia viikolla 1 merkittävästi enemmän kuin alendronaatti, mikä viittaa vaikutuksen nopeampaan alkamiseen (p < 0,0001).
Viikolla 1 6:lla zoledronihappoa saaneella potilaalla ja 0:lla alendronaattia saaneella potilaalla NTX-pitoisuudet olivat alle toteamisrajan. Zoledronihapporyhmän virtsan keskimääräiset NTX-arvot olivat merkitsevästi pienemmät virtsan NTX-arvot koko 24 viikon tutkimuksen ajan verrattuna alendronaattiryhmään. Alhaisimmat virtsan keskimääräiset NTX-pitoisuudet olivat zoledronihapporyhmässä 1 viikon kohdalla. Tämän jälkeen pitoisuudet nousivat vähitellen ja pysyivät vakaina premenopausaalisten naisten viitealueella viikolta 12 tutkimuksen loppuun. Alendronaattiryhmässä virtsan keskimääräiset NTX-pitoisuudet pienenivät asteittaisemmin ja olivat alimmillaan viikolla 12. Viikolla 24 zoledronihapporyhmässä yhden potilaan ja alendronaattiryhmässä 0 potilaan NTX-arvo oli alle toteamisrajan. Seerumin seerumin tyypin I kollageenin C-terminaalisen telopeptidin (β-CTX) pitoisuuksien väheneminen ajan myötä oli samanlaista kuin virtsan NTX:n osalta havaittu. Zoledronihappo johti merkittävästi suurempaan seerumin β-CTX-pitoisuuksien alenemiseen kaikissa lähtötilanteen jälkeisissä aikapisteissä verrattuna aledronaattiin. Viikolla 24 keskimääräinen β-CTX oli premenopausaalisen viitealueen sisällä alendronaattiryhmässä ja hieman alle viitealueen zoledronihapporyhmässä. Lisäksi seerumin tyypin I kollageenin beeta-C-telopeptidin (β-CTX) pitoisuuksien lasku oli zoledronihappoa käytettäessä suurempaa kuin alendronaattia käytettäessä koko 24 viikkoa kestäneen tutkimuksen ajan, ja pitoisuudet pysyivät premenopausaalisella alueella viikolta 12 tutkimuksen loppuun. Lisäksi luustospesifisen emäksisen fosfataasin (BSAP) tasot laskivat asteittaisemmin molemmissa ryhmissä ja saavuttivat premenopausaalisen tason viikolla 12. Tämän tutkimuksen mukaan 5 mg:n zoledronihapon kertainfuusio johtaa suurempaan ja nopeampaan luun resorptiomarkkereiden vähenemiseen verrattuna suun kautta otettavaan 70 mg:n alendronaattiin, vaikka molemmilla on samanlainen vaikutus luun muodostumiseen.
Reid ym. tekemässä 1-vuotisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa oli mukana 351 postmenopausaalista naista, joilla oli matala BMD ja jotka saivat lumelääkettä tai viittä laskimonsisäistä tsoledronihappoannosta (0,25 mg, 0,5 mg tai 1 mg kolmen kuukauden välein tai 4 mg:n vuotuinen kokonaisannos tai kaksi 2 mg:n annosta kumpikin kuuden kuukauden välein) (Reid ym. 2002). Tavoitteena oli arvioida tsoledronihapon vaikutusta luun vaihtuvuuteen ja BMD:hen. BMD:n lisäys oli samanlainen kaikissa tsoledronihapporyhmissä ja vaihteli 4,3-5,1 % välillä ja reisiluun kaulan osalta 3,1-3,5 % välillä lumelääkkeeseen verrattuna. Luun resorption biokemialliset merkkiaineet vähenivät merkittävästi koko tutkimuksen ajan kaikissa tsoledronihapporyhmissä. Tämän tutkimuksen mukaan vuosittaiset tsoledronihappoinfuusiot saattavat olla tehokas hoito postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa, koska niillä saadaan aikaan yhtä suuria vaikutuksia luun vaihtuvuuteen ja luuntiheyteen kuin päivittäisillä suun kautta otettavilla bisfosfonaateilla, joilla on todistettu teho murtumia vastaan.
Devogelaerin ym. tekemässä 5-vuotistutkimuksessa arvioitiin 4 mg:n tsoledronihapon pitkäaikaisen käytön pitkäaikaistehokkuutta ja -turvallisuutta yli 5 vuoden ajan (Devogelaer ym. 2007). Zoledronihapon 4 mg:n kerta-infuusio, jota annettiin kerran vuodessa 2, 3 tai 5 vuoden ajan, oli hyvin siedetty, eikä näyttöä liiallisesta luun vaihtuvuuden vähenemisestä tai turvallisuussignaaleja esiintynyt. Lisäksi BMD lisääntyi merkittävästi, kun taas luun vaihtuvuuden merkkiaineet vähenivät lähtötilanteesta ja pysyivät premenopausaalisilla viitealueilla.
HORIZON-tutkimuksessa, jossa tutkittiin toistuvia murtumia, arvioitiin murtumien uusiutumista ja kuolleisuutta potilailla, jotka saivat tsoledronihappoa (Lyles ym. 2007). Tässä tutkimuksessa 1065 potilasta määrättiin saamaan vuosittain 5 mg laskimonsisäistä tsoledronihappoa ja 1062 potilasta määrättiin saamaan lumelääkettä. Infuusiot annettiin ensimmäisen kerran 90 päivän kuluessa lonkkamurtuman kirurgisesta korjauksesta. Tavoitteena oli arvioida tsoledronihapon vaikutusta uusiin kliinisiin murtumiin ja kuolleisuuteen lonkkamurtuman jälkeen. Kaikkien uusien kliinisten murtumien määrä oli 8,6 % tsoledronihapporyhmässä ja 13,9 % lumelääkeryhmässä, mikä osoittaa, että tsoledronihappo pienensi riskiä 35 %. Uuden kliinisen nikamamurtuman osuus oli 1,7 % ja 3,8 %, ja muiden kuin nikamamurtumien osuus oli 7,6 % ja 10,7 %. Kuolleisuuden osalta zoledronihapporyhmässä mistä tahansa syystä johtuvien kuolemantapausten määrä väheni 28 % (p = 0,01). Tämän tutkimuksen mukaan vuosittainen zoledronihappoinfuusio 90 päivän kuluessa vähäisen trauman aiheuttaman lonkkamurtuman korjauksen jälkeen oli yhteydessä uusien kliinisten murtumien määrän vähenemiseen ja eloonjäämisen paranemiseen.