Keskustelu
Tertiäärikeskuksen retrospektiivisessä kohortissamme Mayon paraneoplastista paneelia tilattiin usein, keskimäärin 1,68 paneelia päivässä. Neurologeilla on suuri merkitys tämän testin käytössä; he olivat mukana 86 %:ssa paneeleista, mukaan lukien kaikki, joiden tulos oli tosi positiivinen. Paneelitestauksen ei-toivottuihin seurauksiin kuuluivat väärien positiivisten tulosten suuri osuus verrattuna oikeisiin positiivisiin tuloksiin (≈2,5:1) ja käyttö kliinisissä oireissa, jotka eivät todennäköisesti liity paraneoplastisiin sairauksiin (indikaatioiden hiipuminen). Lisäksi viisi kuudesta vasta-aineesta, jotka ovat useimmiten positiivisia, on tarkoitettu ensisijaisesti tiettyihin perifeerisen hermoston häiriöihin (N-tyypin ja P/Q-tyypin kalsiumkanavan vasta-aineet, asetyylikoliinireseptorin ganglionisen hermoston vasta-aine, selkälihaksen vasta-aine ja asetyylikoliinireseptorin vasta-aine), mutta koska paneeli lähetetään useimmiten keskushermostosairauksien tutkimiseen, nämä perifeerisen hermoston vasta-aineet lähetetään usein epätarkoituksenmukaiseen indikaatioon.11 Näin ollen nämä vasta-aineet tarjoavat todennäköisesti tilaisuuden parantaa paraneoplasmiin liittyvien paneelien testien ominaisuuksia. Paraneoplastisten testien tilaamisen parantamiseen tähtääviin toimenpiteisiin kuuluu sellaisten paneelien rakentaminen, jotka ovat spesifisiä kliinisten oireiden kannalta, ja kliinisen päätöksenteon tuen tarjoaminen helpottamaan testausta asianmukaisissa väestöryhmissä.
Aiemmassa tutkimuksessa, jossa tutkittiin Mayon paraneoplastisten tautien paneelin testiominaisuuksia, ilmeni samankaltaisia tuloksia.11 Käyttämällä vertailukelpoista paraneoplastisen taudin määritelmää kyseiset tutkijat havaitsivat, että 15,9 prosentissa paneeleista löytyi positiivinen tulos ja että 78,4 prosenttia positiivisista tuloksista edusti vääriä positiivisia tuloksia. Meidän populaatiossamme 17,4 prosenttia paneeleista antoi positiivisen tuloksen, ja 71,3 prosenttia positiivisista tuloksista oli vääriä positiivisia. Myös muut tutkijat ovat havainneet korkean positiivisen tuloksen (12 % ja 14 %).12,13 Kun otetaan huomioon samankaltaiset tulokset kahdessa populaatiossa, on yhä enemmän näyttöä siitä, että nykyistä lähestymistapaamme paraneoplastisiin testeihin on parannettava.
Tutkimuksemme on aiemmista töistä poiketen laajempi, siinä testattiin virallisesti yksimielisyyden mittareita tärkeiden arviointipäätösten tekemistä varten, ja siinä kerrostettiin tulokset kliinisen esitystavan mukaan. Havaitsimme, että kahta lukuun ottamatta kaikki oikean positiivisen tuloksen antaneet testit löytyivät henkilöiltä, joilla oli sellaisia esitystapoja, joiden tiedetään olevan yhteydessä paraneoplastisiin sairauksiin. Testauksen rajoittaminen näihin potilasryhmiin vähentäisi testien määrää 74 prosentilla ilman, että herkkyys heikkenisi merkittävästi. Testaus tietyissä kliinisissä tilanteissa, kuten myelopatian, yleistyneen kivun tai migreenin ja ruoansulatuskanavan dysmotiliteetin yhteydessä, johti usein vääriin positiivisiin tuloksiin. Indikaatioiden hiipuminen voi johtua useista tekijöistä, kuten paneeleista, jotka on kohdennettu pikemminkin monenlaisiin paraneoplastisiin sairauksiin kuin tiettyihin kliinisiin tilanteisiin, ja tutkimuksista, joiden mukaan vasta-aineet liittyvät lähes kaikkiin neurologisiin sairauksiin. Aiemmat tutkimukset, joissa on käytetty Mayo Medical Laboratory -laboratorion tuloksia, ovat osoittaneet, että positiivisia autovasta-aineita saaneilla henkilöillä voi esiintyä hyvin monenlaisia kliinisiä oireita.14,-16 Näissä tutkimuksissa ei kuitenkaan ilmoiteta kultaista standardimääritelmää paraneoplastisille taudeille, minkä vuoksi eri kliinisten oireiden testausominaisuudet ovat epäselviä. Lisäksi korkeat positiiviset tulokset kontrollipotilailla ja neurologisesti oireettomilla syöpäpotilailla viittaavat siihen, että väärien positiivisten tulosten osuus voi olla suuri, kuten tässä tutkimuksessa osoitettiin. Tiettyihin kliinisiin esiintymistyyppeihin kohdennettujen paraneoplastisten paneelien kehittäminen on käyttökelpoinen strategia näiden rajoitusten lieventämiseksi. Myastenia gravis -oireyhtymää ja Lambert-Eatonin myasteenista oireyhtymää varten on jo olemassa paneelit, mutta enkefaliittia, subakuuttia autonomista neuropatiaa, sensorista neuronopatiaa ja jäykän henkilön oireyhtymää koskevat paneelit ovat esimerkkejä paneeleista, joita tarvitaan korvaamaan nykyiset kaiken kattavat paneelit. Mayo Medical Laboratory tarjoaa paneeleja enkefalopatiaa, epilepsiaa, dementiaa, ruoansulatuskanavan dysmotiliteettia ja dysautonomiaa varten, mutta paneelien pääasiallinen ero on siinä, mitkä vasta-aineet arvioidaan suoraan ja mitkä ovat pelkkiä refleksitestejä. Uudet paneelit, jotka on suunniteltu erityisiä kliinisiä skenaarioita varten, voivat vähentää väärien positiivisten löydösten riskiä.
Vaiemmista tutkimuksista poiketen arvioimme myös oikeiden positiivisten tulosten kliinisiä ennustetekijöitä ja väärien positiivisten löydösten yhteyksiä jatkotesteihin. Havaitsimme, että vain kaksi ennustetekijää oli merkittävästi yhteydessä oikeisiin positiivisiin tuloksiin. Todennäköisen esitystavan OR lähestyi 60:tä, kun taas avohoidossa tapahtuvan esityksen OR oli ≈2. Siksi kliinikkojen olisi keskityttävä näiden testien tilaamiseen sopivissa kliinisissä esitystavoissa eikä muihin potilastason tekijöihin. Havaitsimme, että oikeisiin positiivisiin tuloksiin liittyy monia myöhempiä diagnostisia testejä ja hoitoja verrattuna vääriin positiivisiin tuloksiin. Vastaavasti vääriin positiivisiin tuloksiin liittyy monia jatkodiagnostisia testejä ja hoitoja verrattuna todellisiin negatiivisiin tuloksiin, vaikkakin ero on merkittävä vain rintakehän tietokonetomografian osalta. Nämä tulokset viittaavat siihen, että lääkärit pystyvät jossain määrin erottamaan oikeat positiiviset tulokset vääristä positiivisista tuloksista, mutta väärät positiiviset tulokset johtavat todennäköisesti joihinkin myöhempiin diagnostisiin vaiheisiin. Nämä kaskadit voivat johtaa tarpeettomien testien ja hoitojen lisääntymiseen.17,18 Tulevia laajempia tutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, johtavatko lisääntyneet testit ja hoidot haittoihin.
Kuudella yleisimmin positiivisella autovasta-aineella on kaikilla potentiaalisia syitä, joiden vuoksi niitä ei pitäisi sisällyttää laajaan paneeliin paraneoplastisen taudin varalta. Striatiiviset lihasvasta-aineet ovat yleisimpiä vääriä positiivisia tuloksia väestössämme. Lisäksi on epäselvää, mitkä muut neurologiset oireet liittyvät tähän vasta-aineeseen kuin myastenia gravis, jota varten muilla vasta-aineilla on paljon paremmat testiominaisuudet. Vaikka positiiviset raitajalihasvasta-aineet ovatkin hyödyllisimpiä osoittaessaan myastenia gravista sairastavien potilaiden kateenkorvan mahdollisuutta15 , tätä sairautta sairastavat potilaat seulotaan jo rutiininomaisesti tämän syövän varalta.19,20 Näin ollen yksi yksinkertainen tapa rajoittaa vääriä positiivisia tuloksia voi olla tämän vasta-aineen poistaminen kokonaan paraneoplastisista paneeleista. P/Q- ja N-tyypin jänniteohjatun kalsiumkanavan vasta-aineet ovat myös usein vääriä positiivisia tuloksia. Näiden vasta-aineiden tiedetään liittyvän Lambert-Eatonin myasteeniseen oireyhtymään, mutta niiden yhteys muihin neurologisiin oireisiin on paljon epäselvempi. Positiiviset tulokset, jotka ovat vertailukelpoisia neurologisista oireista kärsivissä väestöryhmissä, terveissä kontrolleissa ja neurologisesti oireettomilla syöpäpotilailla, herättävät kysymyksiä niiden hyödyllisyydestä.16 Kirjoittajat kehottavat jopa varovaisuuteen pienten ja keskisuurten tiitteritulosten tulkinnassa, vaikka vain 3 prosenttia heidän esittämistään positiivisista tuloksista on korkean tiitterin tuloksia. Samoin ganglioniset asetyylikoliinireseptorivasta-aineet ovat usein vääriä positiivisia tuloksia, ja niiden positiivisten tulosten osuus on vertailukelpoinen neurologisista oireista kärsivissä väestöryhmissä, terveissä kontrolleissa ja neurologisesti oireettomilla syöpäpotilailla.14 Myös neurologisten oireiden esiintymispesifisyys (subakuutti autonominen neuropatia) heikkenee huomattavasti titterin pienentyessä. Lisäksi jänniteohjatun kaliumkanavan vasta-aineet ilman LGI1:n ja CAPR2:n vasta-aineita eivät liity autoimmuunisairauteen.21 Jänniteohjatun kaliumkanavan vasta-aineiden testauksen korvaaminen LGI1:n ja CAPR2:n vasta-aineiden testauksella vähentäisi positiivisten vasta-aineiden määrän todennäköisesti puoleen. Lihaksen asetyylikoliinireseptorin vasta-aineet ovat usein vääriä positiivisia tuloksia, ja niiden on osoitettu liittyvän ainoastaan myastenia gravisiin.22,23 Tämän vasta-aineen testaaminen olisi rajoitettava koskemaan vain niitä, joilla on myastenia gravisin kaltainen taudinkuva, ja siihen olisi sisällyttävä MUSK-vasta-aineiden testaaminen, jos se on negatiivinen. On epäselvää, esiintyykö myasthenia gravis -oireyhtymää sairastavien potilaiden paraneoplastisen paneelin testausta muissa paikoissa, mutta optimaalinen hoito olisi keskittyä näillä potilailla lihaksen asetyylikoliinireseptorivasta-aineen ja MUSK:n testaukseen. Nykyisen näytön perusteella Mayon paraneoplastista paneelia voitaisiin parantaa huomattavasti poistamalla vasta-aineet, joilla on kuusi suurinta positiivista vasta-ainemäärää, ja rajoittamalla näiden vasta-aineiden testaus tiettyihin kliinisiin oireisiin, kuten Lambert-Eatonin myasteeniseen oireyhtymään, subakuuttiin autonomiseen neuropatiaan ja gravis-myasteniaan. Striatiivisten lihasvasta-aineiden testauksella ei ole nykyisin selkeää merkitystä, ja jännitevälitteisten kaliumvasta-aineiden testaus olisi korvattava spesifisemmillä vasta-aineilla.
Puutteisiin kuuluu retrospektiivinen kohorttirakenne, joka edellyttää sairauskarttojen poimimista ja kliinisten esitystapojen ja testitulosluokkien arviointia. Vähensimme näitä mahdollisia ongelmia vaatimalla kahta lääkäriä suorittamaan nämä arvioinnit suurella yksimielisyydellä ja ratkaisemalla erimielisyydet konsensuksella. Tutkijat eivät olleet sokeita vasta-ainetuloksille määrittäessään testitulosluokkia, koska todellisen positiivisen tuloksen kriteerinä oli oireyhtymä, jonka tiedettiin liittyvän vasta-aineeseen. Tämän kriteerin poistaminen olisi vain lisännyt väärien positiivisten tulosten osuutta. Tämän tutkimuksen pieni koko rajoittaa mahdollisuuksiamme määrittää todellisten positiivisten tulosten kliinisiä ennustetekijöitä ja väärien positiivisten tulosten yhteyksiä myöhempiin testeihin. Tästä rajoituksesta huolimatta havaitsimme kuitenkin merkittäviä yhteyksiä. Samoin pieni otoskoko rajoittaa lopullisia päätelmiä Mayon paraneoplastisen paneelin diagnostisista testiominaisuuksista erityisesti yksittäisten vasta-aineiden osalta. Näiden tulosten yleistettävyys muihin käytäntöihin on epäselvää ja vaatii lisätutkimuksia. Se, että paraneoplastiselle taudille ei ole yksimielistä kultaista standardimääritelmää, on mahdollinen ongelma; muut tutkijat ovat kuitenkin käyttäneet samanlaista määritelmää ja saaneet vertailukelpoisia tuloksia. Samoin ei ole yksimielisyyttä siitä, mitkä kliiniset oireet liittyvät paraneoplastisiin sairauksiin. Tästä huolimatta löysimme vain kaksi todellista positiivista tulosta niiden potilaiden joukosta, jotka luokittelimme mahdollisiksi tai muiksi esiintymismuodoiksi. Tämän tutkimuksen lyhyt seuranta-aika, keskimäärin 1,3 vuotta, on saattanut johtaa syövän havaitsemisen aliarviointiin, joka voi tapahtua useita vuosia myöhemmin. Todellisten positiivisten tulosten määritelmämme tarkoituksena oli erehtyä luokittelemaan positiiviset testitulokset todellisiin positiivisiin tuloksiin eikä vääriin positiivisiin tuloksiin, jotta Mayon paraneoplastisen paneelin diagnostisia ominaisuuksia arvioitaisiin mahdollisimman suurpiirteisesti. Määritelmästämme huolimatta väärien positiivisten tulosten osuus oli suuri. Vastaavasti vääriin negatiivisiin tuloksiin voi kuulua henkilöitä, joilla on tuntematon autoimmuunisairaus, vaikka tämän luokan osuus olikin pieni. Yksittäisten autovasta-aineiden diagnostiset ominaisuudet vaihtelevat suuresti. Esimerkiksi kaikki positiiviset ANNA-1- ja GAD65-vasta-ainetulokset olivat todellisia positiivisia, vaikka lukumäärät olivatkin pieniä. Emme myöskään pystyneet määrittämään solupohjaisilla määrityksillä havaittujen vasta-aineiden diagnostisia ominaisuuksia, koska yksikään näistä vasta-aineista ei ollut positiivinen näytteessämme. Tuloksemme koskevat Mayon seerumin paraneoplastisten autovasta-aineiden arviointia. Muilla paraneoplastisia testejä tekevillä laboratorioilla on todennäköisesti erilaiset testiominaisuudet, jotka perustuvat niiden paneeleihin sisältyviin vasta-aineisiin. Lisäksi Mayon paraneoplastinen paneeli sisältää vain osajoukon kaikista paraneoplastisista vasta-aineista, joilla kullakin on oma diagnostinen testiominaisuutensa.
Mayon paraneoplastinen paneeli tilattiin usein, useimmiten neurologin myötävaikutuksella, ja sen positiivisuusaste oli korkea. Positiivisista tapauksista suurin osa oli vääriä positiivisia tuloksia. Paneelitestaus, joka koostuu suuresta määrästä moniin erilaisiin kliinisiin esitystapoihin suunniteltuja autovasta-aineita, on johtanut tahattomiin seurauksiin, mukaan lukien väärien positiivisten tulosten suuri osuus, indikaatioiden hiipiminen ja sellaisten vasta-aineiden testaaminen, jotka eivät liity kunkin potilaan erityiseen kliiniseen esitystapaan. Tarvitaan toimenpiteitä, joilla parannetaan nykyisiä paneeleja ja autetaan lääkäreitä tilaamaan niitä asianmukaisessa kliinisessä kontekstissa.