Hemofilia A:n ja B:n kliinisen fenotyypin yhtäläisyydet ja erot
Lukuiset verenvuotokohtaukset, joita vaikeaa hemofiliaa sairastavilla henkilöillä esiintyy, voivat johtaa pitkäaikaiseen vammautumiseen. Toistuvat nivelverenvuodot voivat johtaa vaikeaan niveltulehdukseen, lihasatrofiaan, pseudotuumoreihin ja johtaa krooniseen kipuun ja liikuntakyvyn heikkenemiseen, jotka usein edellyttävät leikkausta ja tekonivelleikkausta niveltoimintojen parantamiseksi. HA:lla ja HB:lla on samankaltaiset kliiniset piirteet; useissa tutkimuksissa on kuitenkin raportoitu mahdollisista eroista verenvuodon esiintymistiheydessä ja tekijöiden kulutuksessa,14 kliinisissä pistemäärissä,15 ja ortopedisen kirurgian tarpeessa.16,17
Quick18 ehdotti alun perin vuonna 1959 HB:n mahdollista erilaista kliinistä kehittymistä, ja se perustui 24:ään HB-tapaukseen, joita hän oli henkilökohtaisesti tutkinut. Hän havaitsi, että HB voi vaikeimmassakin muodossaan olla vähemmän työkyvytön ja vammauttava kuin HA, ja että tämä ero oli erityisen selvä nuoruusiän jälkeen. On kuitenkin pidettävä mielessä, että historiallisesti joissakin tutkimuksissa vakava HB on määritelty FIX <2 %:n perusteella, mikä voi osaltaan vaikuttaa lievempään verenvuototaipumukseen verrattuna HA:han, joka yleensä määritellään FVIII <1 %:n perusteella. Neljäkymmentä vuotta Quickin jälkeen Ludlam ym. tekivät kuitenkin Skotlannissa retrospektiivisen tutkimuksen, jossa raportoitiin hemofiliaa sairastavien potilaiden demografiset ominaisuudet, sairaalahoitojaksot ja kuolinsyyt.19 He tutkivat retrospektiivisesti 282 hemofiliaa sairastavaa potilasta vuosien 1980 ja 1994 väliseltä ajalta, joita hoidettiin pääasiassa on-demand-hoidolla. Kirjoittajat havaitsivat, että HB-potilaiden sairaalahoitoon joutuminen oli vähäisempää kaikilla vaikeusasteilla, mikä viittaa siihen, että näillä henkilöillä on lievempi verenvuotojen fenotyyppi kuin HA-potilailla.
Yhteensopivat tulokset saatiin Yhdysvalloissa muutamaa vuotta myöhemmin poikkileikkaustutkimuksessa, joka tehtiin toukokuun 1998 ja toukokuun 2002 välillä.20 4 343:lta 2-19-vuotiaalta hemofiliaa sairastavalta mieheltä kerätyt tiedot sisälsivät iän, verenvuototiheyden, perhehistorian, vakuutustilanteen, ortopediset toimenpiteet, profylaksian käytön, iän diagnoosin ja ensimmäisen hemofilian hoitokeskuskäynnin (HTC) yhteydessä, käyntitiheyden, hemofilian tyypin, inhibiittoristatuksen, rodun/etnisen alkuperän ja painoindeksin. Kirjoittajat korostivat, että kaiken kaikkiaan HB:tä sairastavat henkilöt raportoivat johdonmukaisesti vähemmän verenvuotojaksoja iästä tai vaikeusasteesta riippumatta. Mielenkiintoista oli, että henkilöillä, joilla oli keskivaikea faktoripuutos, HA:ta sairastavilla oli enemmän liikerajoituksia kuin HB:tä sairastavilla.
Vuonna 2006 tehdyssä tutkimuksessa, jonka tarkoituksena oli kuvata profylaksian käyttöä kaikenikäisillä ja eri vaikeusasteista HA:ta tai HB:ta sairastavilla potilailla Kanadassa, ilmeni myös joitakin eroja HA- ja HB-hoidon välillä.21 Tiedot 2663 henkilöstä (2161 verenvuototauti A:sta, 502 verenvuototauti B:stä) palautettiin 22:lta kanadalaiselta HTC:ltä, jotka edustivat kaikkiaan 98:aa %:ia Kanadan verenpurkajapopulaatioiden edustajista. Verrattaessa profylaksian käyttöä kirjoittajat raportoivat, että 32 prosenttia vaikeaa HB:tä sairastavista potilaista sai profylaksia verrattuna 69 prosenttiin vaikeaa HA:ta sairastavista potilaista. Ei kuitenkaan ole selvää, johtuuko tämä ero todellisesta tai havaitusta erosta kliinisessä fenotyypissä vai heijastaako se vain perinteistä terapeuttista lähestymistapaa HB-potilaisiin.
Seuraavassa tutkimuksessa raportoitiin kuitenkin samanlaisia tuloksia. Hankkeessa, jonka tarkoituksena oli rakentaa yhdistelmäpistemäärä (Hemophilia Severity Score, HSS) taudin vaikeusasteen arvioimiseksi, Schulman ym. arvioivat 100 potilasta, joilla oli HA (n=67) ja HB (n=33).15 Pistemäärän tarkoituksena oli mitata kattavasti taudin kliinistä vaikeusastetta, ja siinä otettiin huomioon nivelvuotojen määrä vuodessa, ortopedinen nivelpistemäärä ja FVIII:n vuotuinen kulutus. Mielenkiintoista oli, että HSS oli korkeampi vaikeassa HA:ssa kuin vaikeassa HB:ssa (mediaani=0,29; IQR=0,23-0,45) (P=0,031). Tätä tulosta ei toistettu myöhemmässä pisteytyksen ulkoisessa validoinnissa pienemmässä, Italiassa tehdyssä yhden keskuksen tutkimuksessa. Tähän tutkimukseen osallistui 65 peräkkäistä hemofiliaa sairastavaa potilasta (57:llä HA:ta, 8:lla HB:ta), eikä HSS-pistemäärissä havaittu eroja HA:n ja HB:n välillä (mediaani=0,87 vaikean HA:n potilailla vs. 0,91 vaikean HB:n potilailla).22
Lisätutkimus, joka epäsuorasti osoitti mahdollisen eron vaikean HA:n ja HB:n välillä kliinisessä fenotyypissä, julkaistiin muutamaa vuotta myöhemmin. Tämä yhden keskuksen tapaus-verrokkitutkimus tehtiin Italiassa arvioidakseen genotyypin ja endogeenisen trombiinipotentiaalin (ETP) merkitystä vaikeasta hemofiliasta kärsivien potilaiden kliinisen fenotyypin mahdollisina ennustetekijöinä.3 Kirjoittajat arvioivat potilaita, joilla oli erittäin lievä verenvuototaipumus (n=22), verrattuna potilaisiin, joilla oli tyypillinen verenvuototaipumus (n=50). Tässä tutkimuksessa todennäköisyys sairastua lievempään tautimuotoon oli HB-potilailla viisinkertainen verrattuna vaikeasta HA:sta kärsiviin henkilöihin.3
Viime aikoina julkaistiin kanadalainen yhden instituutin retrospektiivinen tutkimus, jossa arvioitiin mahdollisia eroja verenvuototiheyden ja tekijäkonsentraatin käytön välillä aikuispotilailla, joilla oli vaikea ja keskivaikea HA ja HB.14 Vuosina 2001-2003 tutkittiin 68 HA-potilasta (58 vaikeaa, 10 keskivaikeaa potilasta) ja 20 potilasta, joilla oli HB:n tautitiheys (15 vaikeaa, 5 keskivaikeaa potilasta). Vaikka näiden kahden ryhmän välillä ei havaittu merkittävää eroa tekijäkonsentraatin kulutuksessa, 68:sta HA-potilaasta 10:lle (14,7 %) tehtiin kirurgisia toimenpiteitä tuki- ja liikuntaelinkomplikaatioiden korjaamiseksi, kun taas HB-potilaiden ryhmässä vain yhdelle 21:stä (4,7 %). Myös verenvuototapahtumat olivat yleisempiä HA-ryhmässä. Vaikeiden HA-potilaiden ryhmässä raportoitiin yhteensä 2800 vuototapahtumaa (keskimäärin 16/potilas/vuosi), kun taas vaikeiden HB-potilaiden ryhmässä raportoitiin yhteensä 502 vuototapahtumaa (keskimäärin 11/potilas/vuosi). Ero verenvuotojen keskimääräisessä määrässä vuodessa oli vielä selvempi, kun otettiin huomioon potilaat, joilla oli keskivaikea faktoripuutos: 4,6 HA-potilasta (n=10) ja 1,06 HB-potilasta (n=5).
Muutama vuosi myöhemmin lasten HA- ja HB-potilaita käsitelleessä tutkimuksessa saatiin kuitenkin ilmeisesti vastakkaisia tuloksia;23 kaiken kaikkiaan tämä tutkimus osoitti, että verenvuotojen fenotyyppi oli samankaltainen taudin alkuvaiheessa vaikea-asteisessa ja keskivaikea-asteisessa hemofiliassa A:ssa ja B:ssä.
Tämän analyysin potilaskohortti koostui PedNetHaemophilia Registry -tutkimuksen peräkkäisistä vaikean ja keskivaikean HA:n ja HB:n potilaista sekä RODIN-tutkimuksen vaikean HA:n potilaista. Mukaan otettiin yhteensä 582 vaikeaa HA:ta sairastavaa potilasta ja 76 vaikeaa HB:tä sairastavaa potilasta, eikä eroa ollut iässä ensimmäisen hyytymistekijäaltistuksen yhteydessä (0,81 vs. 0,88 vuotta; P=0,20), iässä ensimmäisen verenvuodon yhteydessä (0,82 vs. 0,88 vuotta; P=0,36) tai iässä ensimmäisen nivelverenvuodon yhteydessä (1,18 vs. 1,20 vuotta; P=0,59).23 On kuitenkin muistettava, että tämä tutkimus poikkesi olennaisesti muista tutkimuksista seuraavien seikkojen osalta: (a) iän osalta (lapsiväestön vs. aikuiset); b) profylaksian laajamittainen käyttö (kirjoittajat raportoivat yhtenäisen hoitotarkoituksen jatkuvalla profylaksilla 90 prosentilla potilaista, jotka olivat syntyneet 1. tammikuuta 2000 ja 1. tammikuuta 2010 välisenä aikana); c) arvioitujen lopputulosten tyyppi (verenvuoto-ominaisuudet taudin varhaisvaiheessa verrattuna myöhemmässä elämänvaiheessa esiintyvään verenvuodon fenotyyppiin ja tuki- ja liikuntaelinkomplikaatioihin). On mielenkiintoista huomata, että kaikkien parametrien osalta tässä tutkimuksessa oli ei-merkitsevä suuntaus kohti varhaisempaa verenvuodon alkamisikää HA- ja HB-potilailla verrattuna HB-potilaisiin.
Järkevää tukea verenvuotoepisodien erilaiselle esiintymistiheydelle näiden kahden potilaan välillä saadaan kahdesta hiljattain tehdystä tutkimuksesta, joissa rekrytoitiin potilaita, joilla oli HA- ja HB-potilaita, jotka kaikki saivat hoitoa tarpeen mukaan, vaiheen III tutkimuksiin, joissa käytettiin pitkäkestoisia, reseptoripohjaisia rekombinanttitutkimusvalmisteita.24,25 Näistä tutkimuksista kävi selvästi ilmi, että ilmoittautumishetkellä HA-potilailla vuotojen vuototiheys tutkimuksiin tuloa edeltäneenä vuonna oli merkittävästi suurempi.
Merkittävän panoksen hemofiilisen artropatian mahdollisen erilaisen kehittymisen ymmärtämiseen HA:lla ja HB:lla tuotti Melchiorre ym. vuonna 2016.26 Tässä tutkimuksessa, johon osallistui enimmäkseen aikuispotilaita, kirjoittajat osoittivat, että ultraäänipistemäärä oli HA:lla merkitsevästi huonompi, kun se oli sovitettu yhteen iän ja hemarthroosin esiintymistiheyden suhteen. Samoin World Federation of Hemophilia -järjestön kliininen pistemäärä HB-ryhmässä oli alhaisempi , mikä osoitti lievempää niveltulehdusta kuin HA-potilailla, joilla oli samanlainen hemartroosien kokonaismäärä. Lisäksi verenkierrossa olevan osteoprotegerinin (jolla on subkondraalista luuta suojaava rooli) ja ydintekijä-kB:n reseptoriaktivaattorin ja RANK-ligandin (osallistuvat osteoklastien aktivoitumiseen ja luun eroosioon) analyysi osoitti suotuisamman profiilin HB-potilailla. Näiltä potilailta kerätystä nivelkudoksesta tehdyssä histologisessa analyysissä saatiin johdonmukaisia tuloksia. Kaiken kaikkiaan nämä tiedot vahvistivat niveltulehduksen lievemmän kehityksen HB-potilailla ja laajensivat käsitystämme patofysiologisista mekanismeista, jotka ovat nivelten erilaisen rappeutumisnopeuden ja taudin vaikeusasteen taustalla.
Mancuson ym. vuonna 2018 julkaisemat tiedot,27 joissa raportoitiin tutkimuksesta, jonka tarkoituksena oli kehittää ja validoida kriteerit kliinisesti vaikean hemofilian (CSH) määrittelemiseksi, osoittivat jälleen kerran, että FIX:n puutos liittyy lievempään kliiniseen fenotyyppiin verrattaessa potilaita, joilla on samanlainen jäännösfaktoriaktiivisuus. Tässä tutkimuksessa kirjoittajat arvioivat diagnoosihetkellä yksivaiheisella hyytymismäärityksellä mitatun kiertävän FVIII/FIX:n jäännöspitoisuuden kykyä erottaa vaikea kliininen fenotyyppi (määriteltynä a priori CSH-pistemääräksi >3). Tärkeää on, että tulokset osoittivat FVIII:n herkkyydeksi 0,87 mutta FIX:n herkkyydeksi vain 0,68 (95%CI: 0,43-0,87), kun raja-arvona käytettiin 1 IU/dl. Tässä tutkimuksessa 65,5 %:lla (156 potilaalla 238:sta) vakavista HA-potilaista ja 41,2 %:lla (13 potilaalla 31:stä) vakavista HB-potilaista CSH-pistemäärä oli >3. Suurempi osuus HA-potilaista, joiden vakavuuspistemäärä oli >3, viittaa myös tässä potilaskohortissa HB-potilaiden mahdolliseen lievempään fenotyyppiin. Vaikeaa tautia sairastavien potilaiden keskuudessa HA:n kliinisesti vaikeamman verenvuoto-oireiden muodon todennäköisyys oli 2,63 (95 %CI: 1,23, 5,64). Nämä tulokset on äskettäin vahvistettu myös tutkimuksessa, joka koski HA- ja HB-potilaita, joilla oli lievä tauti.28
.