Discussion
Tässä tutkimuksessa todettiin, että MACE-aste oli merkittävästi korkeampi klopidogreeliryhmässä kuin aspiriiniryhmässä vuoden seurannan jälkeen. Klopidogreelia saaneilla potilailla oli suurempi uusiutuvan aivohalvauksen ja AMI:n riski kuin aspiriinia saaneilla. Kuoleman riski oli kuitenkin samanlainen joko klopidogreelia tai aspiriinia saaneilla potilailla.
Klopidogreeliryhmän korkeampi MACE-aste oli odottamaton. CAPRIE-tutkimuksessa raportoitiin, että klopidogreelilla hoidetuilla potilailla oli pienempi yhdistettyjen verisuonitapahtumien (iskeeminen aivohalvaus, AMI tai kuolema) riski kuin aspiriinilla hoidetuilla potilailla (5,32 % vs. 5,83 %), ja suhteellinen riskin pieneneminen (RRR) oli 8,7 % klopidogreelin eduksi (95 %:n CI = 0,3-16,5, p 0,043). Tämä tulos saattaa kuitenkin johtua klopidogreelin vaikutuksesta, joka antoi merkittävimmän tehon pääasiassa potilaiden alaryhmässä, joilla oli perifeerinen valtimosairaus (PAD), jossa suhteellinen riskin pieneneminen (RRR) oli 23,8 % (95 % CI = 8,9-36,2, P<0,01), mutta ei aivohalvauksen ja AMI:n alaryhmissä . CAPRIE-tutkimukseen rekrytoitiin noin 33 prosenttia PAD-potilaista, mikä nostaa esiin mahdollisuuden, että klopidogreelistä näytti olevan suurempi hyöty kuin aspiriinista kokonaistuloksissa. Vaikka tässä tutkimuksessa PAD-potilaiden määrää ei ollut hyvin dokumentoitu, sen pitäisi olla pieni, koska PAD:n esiintyvyys on Aasiassa paljon pienempi kuin länsimaissa . PAD:n esiintyvyys Taiwanissa on noin 7,2 %, kuten aiemmin on raportoitu .
Syyt siihen, miksi aspiriini saattoi tässä tutkimuksessa olla tehokkaampi kuin klopidogreeli, voivat olla monitekijäisiä. Ensinnäkin klopidogreeliresistenssi on mahdollinen tutkimuskohteellamme. Iskeemisen aivohalvauksen saaneiden potilaiden trombosyyttiresistenssi on noussut viime vuosina kiinnostuksen kohteeksi . Sekä klopidogreelillä että aspiriinilla voi olla resistenssi tai reagoimattomuus, joka aiheuttaa hoidon epäonnistumisen iskeemisillä aivohalvauspotilailla . Aspiriiniresistenssi voi liittyä COX-1:n, COX-2:n tai tromboksaani A2 -syntaasin geneettisiin polymorfismeihin, kun taas klopidogreeliresistenssi voi johtua P2Y12-reseptorin, CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2C19- tai ABCB1-entsyymien polymorfismeista. Aiemmissa tutkimuksissa ei ole vertailtu aspiriinin geneettisiä polymorfismeja aasialaisessa ja valkoihoisessa väestössä. Klopidogreelin geneettisten polymorfismien on kuitenkin raportoitu olevan suurempia aasialaisilla, erityisesti kiinalaisilla, kuin valkoihoisilla. CYP2C19:n toimintahäiriöalleelin kantajia on 50-60 prosenttia kiinalaisista, kun taas kaukasialaisista heitä on 15-30 prosenttia. Tämän alleelin kantajilla on huono klopidogreelin metabolia. Tämä saattaa lisätä klopidogreeliresistenssin riskiä tutkimushenkilöllämme. Äskettäisessä meta-analyysitutkimuksessa raportoitiin, että korkean verihiutaleiden reaktiivisuuden (HTPR), joka liittyy verihiutaleiden estohoidon tehoon iskeemisen aivohalvauksen tai TIA:n saaneilla potilailla, esiintyvyys aspiriinilla oli 23 % (95 % CI: 20-28 %) ja klopidogreelillä 27 % (95 % CI: 22-32 %) . Se osoittaa, että aspiriini saattaa olla hieman klopidogreelia tehokkaampi verihiutaleiden estohoito aivohalvauksen sekundaaripreventiossa.
Trombosyyttien esto-ominaisuuksiensa lisäksi aspiriinista on farmakologista hyötyä verisuonivaurioiden vähentämisessä sen antioksidanttisen vaikutuksen ansiosta, joka perustuu lipidiperoksidaation ja DNA-vaurioiden estämiseen, mikä vähentää vapaiden *OH-radikaalien muodostumista . Aspiriinilla on myös anti-inflammatorisia vaikutuksia estämällä syklooksygenaasia, mikä vähentää verisuonivaurion etenemistä potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauteja ja aivoverisuonitauteja .
Tässä tutkimuksessa MACE-asteet olivat aspiriinilla 30,3 % ja klopidogreelillä 45,4 %. Ne ovat huomattavasti korkeammat kuin aiemmissa tutkimuksissa raportoidut luvut, joiden mukaan molempien verihiutalevalvontalääkkeiden MACE-luvut olivat noin 10 % . Myös Lee ym. tutkimuksessa (2014) raportoitiin korkeampia MACE-arvoja, jotka olivat 23,7 % klopidogreelin ja 38 % aspiriinin osalta. Vaikka myös tässä tutkimuksessa käytettiin samaa Taiwanin NHID-tietokantaa, sisäänottokriteerit olivat täysin erilaiset, sillä tavoitteena oli verrata klopidogreelin aloitusta ja aspiriinin uudelleen aloitusta verisuoniriskin vähentämiseksi potilailla, joilla oli iskeeminen aivohalvaus ja aspiriiniresistenssi. Näin ollen tämän tutkimuksen tulos suosi klopidogreelia kuin aspiriinin uudelleen aloittamista MACE-tapausten vähentämiseksi.
Toisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin Taiwanin aivohalvausrekisteriä (TSR), saatiin erilaisia tuloksia. Vaikka tässä TSR:ää käyttävässä tutkimuksessa ei mitattu MACE-astetta, toistuvien aivohalvausten osuudet olivat melko alhaiset, 3,46 % aspiriinin osalta ja 3,79 % klopidogreelin osalta . TSR-ohjelma on valtion rahoittama hanke, johon kuuluu 64 aivohalvauskeskusta Taiwanin akateemisissa ja kunnallisissa sairaaloissa (useimmat korkea-asteen sairaalat). TSR-tiedot on tunnustettu NHIRD:ssä kansallista aivohalvauspopulaatiota edustaviksi. NHIRD kattaa kuitenkin itse asiassa paikallisten ja ensisijaisten sairaaloiden avohoito- ja sairaalapalvelujen väestöä ympäri Taiwania, mutta ei pelkästään tertiäärisairaaloita . Näin ollen potilaiden ominaisuudet ja tulokset näiden kahden tietokannan välillä voivat olla erilaisia. Syytä MACE:n korkeampaan määrään tässä tutkimuksessa on kuitenkin vielä tutkittava tarkemmin NHIRD:n ja TSR:n välisten suurten tietokantojen yksityiskohtaisemmilla analyyseillä.
Toinen kysymys tässä tutkimuksessa koski aspiriinin ja klopidogreelin turvallisuusprofiilia. Vaikka aivonsisäisen verenvuodon riski oli samankaltainen näiden kahden ryhmän välillä, GI-verenvuotoja todettiin klopidogreelia saaneilla potilailla useammin kuin aspiriinia saaneilla. Tutkimus oli ristiriidassa aiempien tutkimusten kanssa. Emme kuitenkaan pystyneet selvittämään tämän löydöksen taustalla olevia syitä. Tämä havainto yhdessä klopidogreeliryhmän korkeamman MACE-asteen kanssa tässä tutkimuksessa saattaa heijastaa reaalimaailman käytännön ja kliinisten tutkimusten välisiä eroja.
Tässä tutkimuksessa käytimme reaalimaailman käytännöstä saatuja reaalimaailman tietoja, jotka vastaavat paremmin reaalimaailman olosuhteita, ei satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (RCT:t) käytettävän tutkimusväestön tiukemman valinnan mukaisesti. Siksi verihiutaleiden tehosta ja turvallisuudesta saatetaan saada erilaisia tuloksia. Reaalimaailman tiedoilla ja todistusaineistolla tunnustetaan yhä useammin olevan arvoa terveydenhuoltopäätöksissä. Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) käyttää reaalimaailman tietoja ja RWE:tä lääkkeiden markkinoille tulon jälkeisen turvallisuuden ja haittatapahtumien seurantaan sekä sääntelyä koskevien päätösten tekemiseen. Myös lääketuotteiden kehittäjät käyttävät reaalimaailman tietoja ja RWE:tä tukeakseen kliinisiä tutkimuksia ja havainnointitutkimuksia innovatiivisten uusien hoitomenetelmien kehittämiseksi.
Tehokkuutensa, edullisten kustannustensa ja maailmanlaajuisen saatavuutensa vuoksi aspiriinia suositellaan edelleen ensilinjan verihiutaleenestolääkkeeksi aivohalvausten sekundaarisessa ehkäisyssä. Kuitenkin farmakologis-taloudellinen analyysi aspiriinin ja klopidogreelin välillä on toistaiseksi suosinut klopidogreelia CAPRIE-tutkimuksesta saatujen tietojen perusteella . Molempien lääkkeiden kustannustehokkuus olisi myös määriteltävä uudelleen käyttämällä RWE:tä. Tulostemme perusteella ja sen lisäksi, että aspiriinin kustannukset ovat paljon alhaisemmat kuin klopidogreelin, ehdotamme, että aspiriinin teho on parempi kuin klopidogreelin teho iskeemisen aivohalvauksen ja MACE:n ehkäisyssä. Tästä tutkimuksesta saadut tulokset voivat olla arvokkaita auttamaan lääkäreitä päätöksenteossa sopivamman trombosyyttivasta-aineen valitsemiseksi paremman pidemmän aikavälin tuloksen saavuttamiseksi.
Tässä tutkimuksessa on useita rajoituksia. Ensinnäkin tämä on retrospektiivinen kohorttitutkimus, jossa kliininen päätös aspiriinin tai klopidogreelin valinnasta ei ollut hyvin dokumentoitu. Toiseksi, vaikka PS-sovitusta käytettäisiinkin, luontaisia vääristymiä saattaa silti esiintyä, mukaan lukien sekoittavat tekijät, jotka liittyvät erittäin vaihteleviin terveysprofiileihin ja erilaisten muiden lääkkeiden kuin verihiutaleiden estolääkkeiden samanaikaiseen käyttöön. Nämä muuttujat saattavat vaikuttaa verihiutaleiden vastaisen lääkkeen turvallisuuteen ja tehoon sekä alttiuteen sairastua MACE-tapauksiin. Kolmanneksi tässä tutkimuksessa tehtyjä havaintoja ei ehkä voida soveltaa muihin rotuihin, koska tämä tutkimus koski pääasiassa etnisiä kiinalaisia potilaita. Neljänneksi tietokannasta ei ollut saatavilla haittavaikutuksia, jotka olisivat rikastuttaneet molempien käytettyjen trombosyyttien turvallisuusprofiilia. Näin ollen tätä kysymystä ei voitu käsitellä tarkemmin. Lopuksi todettakoon, että tämä tutkimus kattoi vain yhden vuoden seuranta-ajan MACE-riskin määrittämiseksi. Pidempi seuranta vahvistaisi todennäköisesti ilmeistä eroa MACE:n pitkäaikaisriskissä kahden potilasryhmän välillä, jotka käyttävät aspiriinia ja klopidogreelia aivohalvauksen sekundaariseen ehkäisyyn.