6.4 Pakko-oireinen häiriö
NMDARMN on kaikkialla läsnä ja osallistuu moniin keskushermoston perustoimintoihin, kuten kognitioon, palkitsemiseen, motoriikkaan jne. Sen modulointi voi varmasti tarjota hyödyllisiä tuloksia näihin toimintoihin liittyvissä virtapiireissä. Jälkikäteen tarkasteltuna, vaikka NMDA-parannushoito on erityisen merkityksellinen skitsofrenian kannalta, koska NMDAR-antagonistit tuottavat ”skitsofrenian kaltaisia” oireita, ei ole yllättävää, että hoito on hyödyllistä myös monissa keskushermoston häiriöissä. Itse asiassa NMDA-hoidon tehokkuus ei rajoitu skitsofreniaan ja masennukseen. Tehokkuutta oli osoitettu myös pakko-oireisen häiriön (OCD) oireiden parantamisessa sarkosiinihoidolla (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), mikä on sopusoinnussa sen kanssa, että glutamaterginen neurotransmissio osallistuu OCD:n virtapiiriin (Pittenger, 2015).
OCD on yleinen psykiatrinen häiriö, johon sairastuu 2-3 prosenttia väestöstä. OCD:ssä on glutamaattireseptorivälitteisen neurotransmission muutos; magneettiresonanssispektroskopialla arvioidut glutamaattipitoisuudet ovat merkittävästi koholla caudaatissa, mutta merkittävästi alentuneet anteriorisessa cingulaarisessa aivokuoressa lääkkeettömillä OCD-potilailla (Rosenberg ym., 2000). NMDAR-antagonistit, kuten AP5, ketamiini ja fenyklidiini, aiheuttavat glutamaatin patologisen lisääntymisen (Liu & Moghaddam, 1995), joka on palautettavissa joko NMDAR-agonisteilla, kuten glysiinillä, tai epäspesifisillä glutamaatti-inhibiittoreilla, kuten lamotrigiinillä, sekä eläimillä että ihmisillä tehdyissä prekliinisissä tutkimuksissa (Anand et al., 2000). Pakko-oireisen häiriön geneettisissä assosiaatiotutkimuksissa on tunnistettu kaksi alttiusgeeniä, jotka ovat elintärkeitä glutamatergiselle neurotransmissiolle: glutamaattikuljettajageeni SLC1A1 (Wendland ym., 2009) ja NR2B-alayksikön geeni (Arnold ym., 2004). Kaksi viimeaikaista NMDA-toiminnan muutoksen siirtogeenistä eläinmallia osoittavat pakonomaista käyttäytymistä: SAPAP3 knockout -hiiri, jolla on striatum-spesifinen NMDAR-alayksiköiden koostumuksen vaihtelu (Welch et ai., 2007), ja G72 / G30, DAAO-säätäjä, siirtogeeninen hiiri (Otte et ai., 2009). Lisäksi NMDAR-antagonisti MK-801 pahentaa toistuvaa kiipeilyä ja hyppimiskäyttäytymistä transgeenisessä D1CT-7-hiirimallissa, jossa on komorbidia Touretten oireyhtymää ja OCD: tä (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Siksi NMDA-toiminnan tehostaminen voi korjata OCD-käyttäytymisen taustalla olevan maladaptiivisen NMDARMN:n. Toisaalta memantiini, mutta ei AMPA-antagonisti ja rilutsoli, estää merkittävästi hiiren marmorihautakäyttäytymistä, joka on mahdollinen eläinmalli OCD: lle (Egashira et ai., 2008). Ketamiinin infuusio antaa paljon paremman hoitovasteen, joka voi jatkua vähintään 1 viikon ajan (Rodriguez et ai., 2013). Kaiken kaikkiaan tämä viittaa siihen, että sekä NMDAR-agonistit että -antagonistit voivat parantaa OCD-oireita masennuksen tapaan.
Erilaisilla NMDAR-agonisteilla ja -antagonisteilla on erilaiset alueelliset ja ajalliset vaikutukset fronto-subkortikaaliseen piiriin (FSC), kun otetaan huomioon: (1) NMDAR:t koostuvat erilaisista alayksiköistä ja ilmentyvät eri tavoin sekä alueellisesti että ajallisesti kehityksen aikana (Monyer et al., 1992); ja (2) NMDAR-alayksiköiden vaihtoehtoinen koostumus johtaa ionikanavan toiminnalliseen monimuotoisuuteen (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). NR2B-alayksikön geenin GRIN2B polymorfismi on liittynyt OCD: hen, ja SAPAP3-geenin poistetulla hiirellä on vähentynyt NR2A / NR2B-suhde striatumissa, jossa kentän EPSC: t ovat merkittävästi vähentyneet ja ilmentävät OCD: hen liittyvää fenotyyppiä (Welch et ai., 2007). Eksitatorisen syötteen synaptinen käsittely on myös erilainen ventromediaalisessa vs. dorsolateraalisessa striatumissa (Chapman et ai., 2003). Ottaen huomioon NMDARMN: n molekulaariset, anatomiset, kehitykseen liittyvät ja fysiologiset monimutkaisuudet, ”suorien” ja ”epäsuorien” reittien epätasapainoinen hypoteesi voi selittää kliiniset ja prekliiniset raportit, joiden mukaan sekä NMDAR-agonistit että ei-kompetitiiviset NMDAR-antagonistit ovat tehokkaita pakko-oireisen häiriön (OCD) hoidossa.
OCD on toinen esimerkki siitä, että bivalentit NMDA-hoidot – tehostaminen tai estäminen – voivat parantaa kyseessä olevia oireita. Tämä on sopusoinnussa sen hypoteesin kanssa, että epätasapainoinen glutamaterginen sävy, eikä se ole liian korkea tai liian matala, FSC: ssä liittyy OCD: n käyttäytymisilmiöihin (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Siksi NMDARMN: n tehostaminen FSC: ssä suorien ja epäsuorien reittien tasapainoisen sävyn saavuttamiseksi voi olla hyödyllistä potilaille, joilla on OCD. Esimerkiksi sarkosiini voi harjoittaa terapeuttista vaikutustaan moduloimalla epätasapainossa olevia ”suoria” vs. ”epäsuoria” reittejä FSC: ssä, jotka ovat osallisina OCD: ssä (Rosenberg et al., 2000; Saxena et al., 1998; Wendland et al., 2009).
Kolmessa tapausraportissa ja yhdessä pienessä avoimessa tutkimuksessa memantiini, heikko ei-kilpaileva NMDAR-antagonisti, osoittautui tehokkaaksi resistentin OCD:n lisähoitona (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). Sen jälkeen, kun uusi paradigma, jossa käytettiin d-sykloseriinia, NMDAR-koagonistipaikassa vaikuttavaa osittaista agonistia, helpottamaan altistumishoitoa ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa (Rothbaum, 2008), OCD:tä koskevissa kahdessa tutkimuksessa todettiin, että d-sykloseriinihoidon lisähoito on eduksi lumelääkkeeseen verrattuna (Andersson ym., 2015; Wilhelm ym., 2008).
d-sykloseriinilla on kriittinen rooli pelon oppimisessa ja pelon sukupuuttoon kuolemisessa jyrsijöillä ja ihmisillä. Erityisesti NMDA-antagonistit estävät pelon sammumisen jyrsijöillä, kun taas NMDA-agonistit parantavat pelon sammumista. Eri masennuslääkeluokkien pitkäaikainen antaminen alentaa NMDAR-alayksiköitä sekä koagonistipaikkaa, johon d-sykloseriini sitoutuu, kun taas imipramiini poistaa normaalin d-sykloseriinin aiheuttaman pelon sammumisen helpottumisen rotilla, ja d-sykloseriinin helpottaman virtuaalitodellisuushoidon suuruus posttraumaattisen stressihäiriön hoidossa on vähäisempi potilailla, jotka saavat psykotrooppisia lääkkeitä, kuten SRI: tä.
Yhteensopivasti d-sykloseriinin ja masennuslääkkeiden yhteisvaikutuksen kanssa d-sykloseriini ei lisää kognitiivisen käyttäytymisterapian (CBT) vaikutuksia, mutta osoittaa merkittävää yhteisvaikutusta masennuslääkityksen kanssa. Tämä viittaa siihen, että masennuslääkkeet voivat olla vuorovaikutuksessa d-sykloseriinin kanssa estääkseen sen helpottavan vaikutuksen pelon sammumiseen (Andersson ym., 2015). Siksi d-sykloseriinin käyttö voi olla lupaava strategia OCD-oireiden parantamiseksi, mutta se tulisi rajoittaa vain masennuslääkkeettömiin potilaisiin. Mielenkiintoista on, että SRI ja NMDA-agentti voivat vaikuttaa samaan neuronaaliseen substraattiin parantaakseen OCD-oireita. Farmakoterapia SRI:llä tai altistumiseen perustuva psykoterapia parantaa vain 40-60 prosenttia potilaista. Siksi on tärkeää tutkia, onko olemassa hoitopolku, jolla voidaan puuttua erilaisiin osapopulaatioihin, jotka reagoivat SRI:hen (CBT) vs. NMDA-agentteihin.
OCD-potilaille tekemässämme sarkosiinikokeessa sarkosiinin vaikutus ilmenee annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin skitsofreniapotilailla (Lane ym., 2005; Tsai, Lane ym., 2004). Potilaat saavat keskimääräisen sarkosiiniannoksen 1520 ± 549 mg/vrk. Yale Brownin pakko-oireyhtymän (Y-BOCS) ja Hamiltonin ahdistusasteikon keskimääräiset alku- ja loppupisteet pienenevät merkittävästi ajan myötä. On mielenkiintoista, että lääkkeettömät koehenkilöt reagoivat suotuisammin kuin koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet SRI-hoitoa; neljä (50 %) lääkkeettömää koehenkilöä arvioitiin reagoiviksi (oireiden vähenemisen vaihteluväli: 46,7-69,2 %). Myös Y-BOCS-pisteiden lasku on suurempaa lääkkeettömissä ryhmissä kuin lääkkeettömissä ryhmissä. Tuloksemme ovat johdonmukaisia SRI:iden ja NMDA-aineiden keskinäisen vaikutuksen kanssa (Andersson ym., 2015). Lisäksi vaste on nopea kahden ensimmäisen viikon aikana sarkosiinihoidolla. Viisi kahdeksasta lopullisesta vasteen saaneesta täytti vasteen kriteerit 2-4 viikon kuluessa sarkosiinihoidosta, mikä on nopeampaa kuin terapeuttisen vasteen alkaminen SRI:llä.
Sarkosiini paransi myös merkittävästi OCD-oireita 27 %:lla (3 potilaalla 11:stä) lisäravinteiden ryhmän potilaista. NMDAR-antagonisteilla on suoria tai epäsuoria vaikutuksia monoamiinijärjestelmiin estämällä glutamatergisissa ja GABAergisissa neuroneissa sijaitsevia NMDAR:eja (Egashira ym., 2008). Vaihtoehtoisesti GlyT-1-estäjät voivat paitsi palauttaa glutamatergisen vaikutuksen raphe-serotonergisiin neuroneihin, mikä johtaa normalisoituneeseen GABA / glutamaattitasapainoon aivokuorella ja yleiseen inhibitioon prefrontaalisissa hermopiireissä, mutta myös suoraan vaikuttaa FSC: n polkuihin.
Kokonaisuutena havaitsemme, että SRI- ja NMDAR- aineiden hoitovaikutukset eivät ole additiivisia, vaan melkeinpä ”poissulkevia” keskenään. On mahdollista, että SRI: n tai sarkosiinin terapeuttinen vaikutus OCD: hen konvergoituu FSC: hen vähentämällä ventromediaalisen basaaliganglion aktiivisuutta suhteessa dorsolateraalisen järjestelmän aktiivisuuteen tai vähentämällä glutamatergisia hyperaktiivisuuksia frontaalisella aivokuorella. Joko SRI- tai NMDAR-aineet yksinään voivat saavuttaa terapeuttisen ylärajan, eikä yhdistelmähoito voi tuoda lisää parannusta, kuten SRI:tä käyttämättömässä ryhmässä. Tämä voidaan ymmärtää edellyttäen, että: (1) kortiko-raphe-glutamatergiset ja raphe-kortikaaliset serotonergiset projektiot voivat muodostaa silmukan, jonka avulla eksitatoriset tulosignaalit muunnetaan inhiboivaksi ulostuloksi, joka projisoituu takaisin aivokuorelle; (2) SRI:n krooninen anto johtaa NMDAR-alayksiköiden adaptiiviseen ilmentymiseen ja NMDARMN:n aluekohtaiseen muutokseen keskushermostossa; ja (3) serotoniini voi vaikuttaa kahdella tavalla stimuloimalla 5-HT 2A-reseptoreita GABA-interneuroneissa ja 5-HT1A-reseptoreita prefrontaalisen aivokuoren glutamatergisissa neuroneissa, mikä estää epäsuorasti primaarista glutamatergista ulostuloa ventraaliseen striatumiin.