Epiteelit, jotka muodostavat nefronin, suorittavat kriittisiä tehtäviä munuaisissa. Glomeruluksen sisällä podosyytit ylläpitävät normaalia glomerulaarista arkkitehtuuria ja esteen toimintaa. Tubuluksen varrella epiteelisolut osallistuvat glomerulusfiltraatin muuntamiseen väkeväksi virtsaksi, jonka koostumusta säädellään elimistön tasapainoisen tilan ylläpitämiseksi. Näiden solujen biologian ymmärtämisessä on viime vuosikymmenen aikana tapahtunut merkittävää edistystä. Se koskee pääasiassa epiteelisolujen erilaistumista sekä prenataalisessa että aikuisen munuaisessa, epiteelisolujen roolia munuaisvaurioiden synnyssä ja etenemisessä sekä mekanismeja, joiden avulla munuaisvauriot lopulta korjaantuvat.
Viides Journées Gabriel Richet -tapahtuma, jonka otsikkona oli ”Renal Epithelial Cells: Differentiation and Plasticity” pidettiin Le Coudray Montceaux’ssa Pariisin lähellä 14.-15. kesäkuuta 2002. Tämä symposium tarjosi epiteelisolujen biologian ja munuaisten patofysiologian asiantuntijoille foorumin, jossa he tapasivat ja keskustelivat näiden eri alojen viimeisimmistä läpimurroista. Jäljempänä esitetään yhteenveto esiin nousseista tiedoista, ja ne esitellään yksityiskohtaisesti tässä Journal of the American Society of Nephrology -lehden erikoisnumerossa.
Embryonaalisissa munuaisissa ja keuhkoissa erityiset epiteelin ja mesenkyymin väliset vuorovaikutussuhteet johtavat epiteelisolujen silmunhaarojen haarautumisen eri näkökohtiin. Vainio huomautti, että solunulkoisen matriisin (ECM) osaan kuuluvan tyypin XVIII kollageenin lokalisaatio olisi tämän prosessin keskeinen säätelijä. Todisteita tämän hypoteesin puolesta ovat (1) organogeneesitutkimuksissa tyypin XVIII kollageenin ilmentyminen näyttää rajoittuvan alkion keuhkoissa epiteelisilmun kärkeen ja alkion munuaisissa virtsanjohtimen silmun varteen ja (2) kudosrekombinaatiokokeissa, jotka mahdollistavat virtsanjohtimen silmun vuorovaikutuksen keuhkojen mesenkyymin kanssa, tyypin XVIII kollageenin ilmentyminen uudelleenjärjestäytyy varrelta kärkialueelle, ja tähän prosessiin liittyy keuhkojen kehittymisen spesifisten merkkipiirteiden ilmentyminen. Rossert antoi lisätietoja epiteelisolujen erilaistumisesta ja mesenkyymisolujen muuttumisesta epiteelisoluiksi. Hän korosti, että erityisen tärkeää on transkriptiotekijöiden, kuten Pax2:n, Eya1:n ja Six2:n, spatiotemporaalinen ilmentyminen. Itse asiassa, vaikka näiden tekijöiden roolista solujen erilaistumisen varhaisvaiheissa on kertynyt paljon tietoa, niiden osallistumisesta loppuvaiheisiin tiedetään vähemmän.
Aikuisten munuaisissa kortikaalisen keräyskanavan epiteelisolut erilaistuvat kahdella tavalla: pääsolut osallistuvat veden, natriumin ja kaliumin kuljettamiseen, ja interkaloituneet solut välittävät happo-emässiirtoa. Hagege ja Richet osoittivat ensimmäisen kerran vuonna 1970, että interkaloituneilla soluilla on in vivo kaksi morfologista muotoa, joiden lukumäärä muuttuu happo-emästilan funktiona. Näiden solujen, joita nyt kutsutaan α- ja β-soluiksi, on osoitettu erittävän H+- ja HCO3–soluja. Al-Awqati vahvisti hiljattain metabolisen asidoosin in vitro -mallin avulla Hagegen ja Richetin aikaisemman havainnon ja ehdotti, että β-solut voivat muuttua α-soluiksi. Epiteelin ”plastisuuden” taustalla olevat mekanismit kuvattiin yksityiskohtaisesti: happamat väliaineet indusoivat tietyn proteiinin, hensiinin, ECM:n lokalisoitumista, mikä puolestaan kääntää H+- ja HCO3-virran polariteetin.
Podosyytit ovat osallisina lukuisissa perinnöllisissä sairauksissa, jotka vaikuttavat glomerulukseen ja joille on ominaista proteinuria. Kuten Gubler on havainnollistanut, geenimutaatioiden tunnistaminen näissä perinnöllisissä sairauksissa on osoittanut podosyyttien raon kalvon merkityksen permiselektioprosessissa. Esteen muodostavia proteiineja ovat pääasiassa nefriini, podosiini ja CD2AP. Aktiniini-4-geenimutaatioita koskevat viimeaikaiset tutkimukset ovat korostaneet podosyyttien sytoskeletin lisäroolia. Munuaisten hankituissa sairauksissa esiintyvä podosyyttivaurio voi myös johtaa muutoksiin permiselektiivisyydessä, mikä johtaa proteinuriaan. Esimerkiksi kalvomaisessa glomerulonefriitissä, joka on pääasiallinen syy nefroottiseen oireyhtymään, immuunikerrostumien kertyminen läheiseen kosketukseen podosyyttien jalkaprosessien kanssa johtaa podosyyttien fenotyypin muutoksiin, mikä puolestaan on vastuussa proteinurian kehittymisestä. Yllättävää on, että antigeenejä, jotka osallistuvat tällaisten kerrostumien muodostumiseen, ei tunneta hyvin. Ronco raportoi ensimmäisestä kalvomaisen glomerulonefriitin tapauksesta, jossa kohdeantigeeni tunnistettiin podosyytissä ilmentyväksi konstitutiiviseksi antigeeniksi (neutraali endopeptidaasi). Glomerulonefriitissä podosyytit ovat avainasemassa paitsi glomerulaaristen vaurioiden käynnistymisessä myös glomeruloskleroosiin johtavien reittien etenemisessä. Bruneval esitti kiehtovan mahdollisuuden, että podosyytit ja parietaaliset epiteelisolut voivat erilaistua makrofagisoluiksi ja myofibroblasteiksi. Epiteelistä mesenkyymiksi siirtyminen olisi osallisena sirpin muodostumisessa ja etenemisessä kohti fibroosia esimerkiksi ihmisen pauci-immuunisirpin glomerulonefriitissä, mihin viittaa myofibroblastien ja epiteelimarkkereiden samanaikainen ilmentyminen glomerulaarisissa leesioissa.
Kun glomerulaariset leesiot ovat syntyneet, proteinuria laajenee, mikä vuorostaan edesauttaa tubulaarista interstitiaalista tulehdusta ja fibroosia. Tähän prosessiin osallistuvat solujen signaalireitit on kuvattu yksityiskohtaisesti Zoja. Virtsan proteiinit sitoutuvat megaliiniin ja kubiliiniin proksimaalisten tubulusten epiteelisolujen apikaaliseen napaan. Myöhemmin tapahtuva endosytoosi johtaa proteiinikinaasi C:n aktivoitumiseen, reaktiivisten happilajien tuotantoon ja lopulta NF-κB:n translokaatioon ytimeen. Tällä transkriptiotekijällä on keskeinen rooli sellaisten geenien ilmentymisessä, jotka osallistuvat tulehdukseen ja fibroosiin. On mielenkiintoista, että tubulaarisen nesteen koostumuksen lisäksi tubulaarinen nestevirtaus itsessään muuttaisi epiteelisolujen fenotyyppiä proksimaalisessa tubuluksessa. Essig raportoi, että näiden solujen in vitro- tai in vivo -altistaminen laminaarivirtaukselle saa aikaan aktiinisytoskeletin uudelleenjärjestäytymisen ja vähentää siten fibrinolyyttisen aktiivisuuden ilmentymistä. Tämä voisi olla yksi tapahtumista, jotka ovat ECM:n uudelleenmuotoilun taustalla nefronien tuhoutumisen jälkeen eri nefropatioissa. Näissä olosuhteissa tubulaarinen virtausnopeus todellakin lisääntyy jäljellä olevissa toiminnallisissa nefroneissa.
Munuaisten toiminnan palautuminen vakavan vamman jälkeen riippuu nekroottisten epiteelisolujen korvautumisesta toiminnallisella epiteelillä. Uudet epiteelisolut voivat olla peräisin munuaisten sisäisistä ja/tai luuytimestä peräisin olevista kantasoluista. Luuytimestä peräisin olevien kantasolujen on havaittu osallistuvan tubulusten uusiutumiseen akuutin tubulusnekroosin jälkeen sekä kokeellisissa malleissa että ihmisillä. Analysoimalla munuaisia, jotka on siirretty naispuolisista henkilöistä miespuolisiin henkilöihin, Poulsom sai todisteita siitä, että kiertävät Y-kromosomipositiiviset solut asuttavat tubuluksia uudelleen ja että niillä on tubulaarinen epiteelin fenotyyppi. Näiden luuytimestä peräisin olevien kantasolujen määrä on kuitenkin rajallinen, ja korjausprosessi liittyy pikemminkin elossa olevien epiteelisolujen dedifferentioitumiseen, migraatioon ja proliferaatioon. Bonventre raportoi, että näiden dedifferentioituneiden solujen geeniekspressio toistaa kehittyvälle nefronille tyypilliset geeniekspressiomallit. Nämä geenit koodaavat transkriptiotekijöitä, kasvutekijöitä, adheesiomolekyylejä ja kemokiineja. Erityisen kiinnostavaa tässä yhteydessä on hiljattain tunnistettu munuaisvauriomolekyyli-1, joka on transmembraaninen glykoproteiini, joka ilmentyy dedifferentioituneissa proksimaalisten tubulusten epiteelisoluissa, jotka uudistuvat iskemiavamman jälkeen ja jotka mahdollisesti osallistuvat niiden migraatioon ja proliferaatioon.