Yhdysvalloissa ylläpitodialyysihoidossa olevien loppuvaiheen munuaistautipotilaiden määrä on kasvanut 20 prosenttia viime vuosikymmenen aikana ja on nyt 1700 potilasta miljoonaa kohti, ja uusia tapauksia tulee vuosittain 100 000. Suurin lisäys ESRD-tapauksissa ja -tapauksissa on tapahtunut ≥65-vuotiailla henkilöillä, joiden määrä on kolmesta nelinkertainen nuorempiin henkilöihin verrattuna (kuva 1). Lähes 50 prosenttia kaikista dialyysipotilaista on ≥65-vuotiaita. Tämä ikääntyneen potilaspopulaation lisääntyminen johtuu todennäköisesti diabeteksen ja verenpainetaudin yleistymisestä, mikä on osaltaan lisännyt ESRD:n määrää. Lisäksi dialyysipotilaiden keskimääräinen elinajanodote on parantunut kahden viime vuosikymmenen aikana. Siitä huolimatta dialyysipotilaiden kuolleisuus on kuusi kertaa suurempi kuin väestössä yleensä, ja kuolleisuus on suurinta ikääntyneessä väestössä (1).
Kuvio 1.
ESRD:n ilmaantuvuus ikäryhmittäin Yhdysvalloissa (1980-2008)
Sovitettu lähteestä U.S. Renal Data System. USRDS 2008 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States, Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2008.
Hyötyvätkö iäkkäät potilaat munuaisensiirrosta?
Vaikka iäkkäillä potilailla munuaisensiirtojen määrä on 5-15 kertaa alhaisempi kuin ≤65-vuotiailla potilailla, osuus on kasvanut 54 prosenttia viime vuosikymmenen aikana (2). Tämä kasvu osoittaa, että munuaisensiirto tarjoaa paremman selviytymisen ja elämänlaadun myös iäkkäillä potilailla. Useimpia aiempia tutkimuksia, joissa osoitettiin munuaisensiirtopotilaiden eloonjäämishyötyjä, kritisoitiin siitä, että dialyysipotilaiden suuriin kohortteihin oli otettu mukaan myös terveitä potilaita. Tämä valintavirhe voitettiin suuressa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa, johon osallistui 228 552 dialyysipotilasta ja jossa tuloksia verrattiin vain munuaisensiirtoa odottavien potilaiden ja munuaisensiirron saaneiden potilaiden välillä (3). Niistä 88 500 potilaasta, jotka olivat ≥ 60-vuotiaita, vain 6925 (8 prosenttia) oli odotuslistalla elinsiirtoa varten, ja noin puolelle heistä tehtiin lopulta kuolleen luovuttajan elinsiirto. Verrattaessa 60-70-vuotiaiden potilaiden ja dialyysihoitoa odottaneiden potilaiden tuloksia todettiin, että elinsiirron saaneiden potilaiden kuolemanriski oli suurin kahden ensimmäisen viikon aikana ja pysyi korkeana 148 päivään elinsiirron jälkeen. Pitkän aikavälin kuolleisuusriski oli 61 prosenttia pienempi potilailla, joille tehtiin munuaisensiirto. Tämä merkitsi eliniän pidentymistä keskimäärin 4,3 vuodella 60-64-vuotiailla potilailla ja 2,8 vuodella 64-69-vuotiailla potilailla. Vastaavasti skandinaavisessa tutkimuksessa, johon osallistui 325 60-70-vuotiasta potilasta, 1-, 5- ja 7-vuoden elossaololuvut olivat 93, 70 ja 46 prosenttia elinsiirron saaneiden ryhmässä verrattuna 81, 30 ja 15 prosenttiin odotuslistalla olleiden ryhmässä, jolloin elinajanodote pidentyi keskimäärin 3 vuotta (4).
Rao ym. (5) tekivät laajan retrospektiivisen analyysin määrittäessään 5567:n potilaan ≥70-vuotiaiden elossaololukuja, joille tehtiin munuaisensiirto Yhdysvalloissa vuodesta 1990 vuoteen 2003. Joka viides potilas oli ≥75-vuotias. Vaikka eloonjäämisaste oli elinsiirron saaneilla ja odotuslistalla olleilla potilailla sama kahden ensimmäisen vuoden aikana, pitkäaikaiskuolleisuusriski oli 56 prosenttia pienempi munuaisensiirron saaneilla (kuva 2). Neljän vuoden kuluttua elinsiirron saaneiden korjattu eloonjäämisaste oli 66 prosenttia, kun se odotuslistalla olleilla potilailla oli 51 prosenttia. Tämä eloonjäämishyöty oli huomattavin diabetesta ja verenpainetautia sairastavilla ESRD-potilailla. Myös iäkkäiden ≥75-vuotiaiden potilaiden kuolleisuus väheni 33 prosenttia munuaisensiirron jälkeen. Elinsiirron saaneiden 1- ja 3-vuoden elossaololuvut olivat 93,1 ja 89,1 prosenttia.
Kuvio 2. Elinsiirron saaneiden elossaololuvut.
Kumulatiiviset eloonjäämiskäyrät iäkkäille munuaisensiirron saaneille potilaille, joille tehtiin munuaisensiirto, ja niille, jotka jäivät odottamaan dialyysihoitoa
Luvalla painettu lähteestä: Rao PS, et al. Renal transplantation in elderly patients older than 70 years of age: results from the Scientific Registry of Transplant Recipients. Transplantation 2007; 83:1069-1074.
Uudemmassa tutkimuksessa, joka koski hyvin valikoitua potilasryhmää, jonka mediaani-ikä oli 81 vuotta, kuoleman sensuroidun siirteen eloonjäämisajan raportoitiin olevan samankaltainen kuin 60-69-vuotiailla potilailla (6), joskin perioperatiivinen kuolleisuus oli korkeampi (2,5 prosenttia verrattuna 1,5 prosenttiin). Näiden tietojen perusteella on selvää, että munuaisensiirrolle ei ole ikärajaa. Huolellisesti valitut iäkkäät potilaat hyötyvät selvästi elinsiirrosta. Eloonjäämishyötyjen ja elämänlaadun paranemisen lisäksi munuaisensiirto voi olla taloudellisesti kannattava vaihtoehto iäkkäille henkilöille, etenkin jos odotusaika on alle kaksi vuotta. Tämän jälkeen taloudelliset hyödyt ovat yleensä vaihtelevia. Elävän luovuttajan munuaisensiirto on siksi houkutteleva vaihtoehto näille potilaille.
Miten voimme vastata iäkkäiden kasvavaan munuaisensiirron kysyntään?
Näissä tutkimuksissa todetut elinsiirron hyödyt ovat johtaneet kasvavaan munuaisensiirron kysyntään iäkkäissä, jotka muodostavat nykyisin nopeimmin kasvavan osan odotuslistojen populaatiosta (kuva 3). Tällä hetkellä yksi kuudesta munuaisensiirtoa odottavasta potilaasta on ≥65-vuotias, ja odotusaika on viimeisten kahden vuoden aikana pidentynyt 3,6 vuoteen. On ennustettu, että ilman elinsiirtoa 46 prosenttia näistä potilaista todennäköisesti kuolee odotuslistalla ollessaan (7).
Kuvio 3.
Munuaisensiirtoa odottavan väestön jakautuminen ikäryhmittäin (1991-2008)
Sovitettu lähteestä U.S. Renal Data System. USRDS 2010 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States (Kroonisen munuaistaudin ja loppuvaiheen munuaistaudin atlas Yhdysvalloissa), Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2010.
Vuosittain tehtyjen munuaisensiirtojen määrä ei ole vastannut tätä lisääntyvää kysyntää etenkään ikääntyneessä väestössä. Tämä johtuu suurelta osin elinpulasta, elävien luovuttajien vähäisyydestä, elinten jakopolitiikassa tapahtuneista muutoksista, jotka suosivat nuoria vastaanottajia, elinsiirtojen arviointiin tarkoitettujen lähetteiden puutteesta, joka johtuu lääkäreiden asenteista ikääntyneitä kohtaan, sekä eettisistä huolenaiheista, jotka liittyvät munuaisen tarjoamiseen iäkkäälle potilaalle nuorempaan potilaaseen verrattuna. On väitetty, että vaikka munuaisensiirto parantaakin ikääntyneiden eloonjäämismahdollisuuksia verrattuna dialyysihoitoon jäämiseen, hyöty ei ole samansuuruinen kuin nuoremmissa ryhmissä. Keskimääräinen elinajanodote kasvaa 11 vuodella 40-59-vuotiailla potilailla ja vain 4 vuodella 60-70-vuotiailla potilailla, jos potilaalla ei ole verisuonisairauksien tai diabeteksen kaltaisia liitännäissairauksia. Kuolemaan sensuroitu allograftin elossaoloaika on kuitenkin samanlainen vanhemmilla ja nuoremmilla potilailla ja riippumaton iästä. Tämän vuoksi on ehdotettu, että elinsiirron kokonaiselossaoloaikaa voidaan optimoida siirtämällä elimet ensisijaisesti iäkkäämmältä luovuttajalta iäkkäämmälle vastaanottajalle.
Vastaakseen tähän ikääntyneiden munuaisensiirtojen kasvavaan kysyntään ja elinpulan voittamiseksi useat munuaisensiirtokeskukset ovat käyttäneet strategiaa, jonka mukaan luovuttajien määrää pyritään kasvattamaan hyväksymällä munuaisia laajennetuin kriteerein, jotka on määritelty siten, että luovuttajan ikä on ≥60 tai ≥50 vuotta ja hänellä on jokin kahdesta seuraavasta tilasta: aiemmin todettu verenpainetauti, seerumin kreatiniinipitoisuus on ≥1,5 mg/dl tai hänellä on kuollut aivoverisuonisairauden vuoksi. Aiemmin ≥50 prosenttia näistä munuaisista hylättiin, koska siirteen epäonnistumisen riski oli suurempi kuin vakiokriteerien mukaisissa elimissä (8). Looginen kysymys kuuluu: onko iäkkäälle potilaalle hyödyllistä saada laajennetuilla kriteereillä varustettu munuainen sen sijaan, että hän jäisi dialyysihoitoon? Tähän kysymykseen saatiin vastaus Ojon ja muiden elegantissa tutkimuksessa (9). He osoittivat, että vaikka potilailla, jotka saivat ”marginaalimunuaisen” (määriteltynä ikä >55, kylmäiskemia-aika >36 tuntia, 10 vuoden diabetes- tai verenpainetautihistoria ja luovutus sydänkuoleman jälkeen saadun munuaisen jälkeen), oikaistu viiden vuoden elossaoloaika oli 59 prosenttia verrattuna 72 prosenttiin vakiokriteerien mukaisen munuaisen saaneilla potilailla (p < 0.001), keskimääräinen elinajanodote parani näillä potilailla 3,8 vuotta verrattuna odotuslistalla oleviin dialyysipotilaisiin.
Toinen strategia luovuttajien määrän lisäämiseksi elinsiirtomahdollisuuksien parantamiseksi iäkkäillä on ollut tarjota iäkkäälle vastaanottajalle vanhempaa luovuttajamunuaista eloonjäämisen optimoimiseksi. Tätä hypoteesia testattiin osana eurooppalaista senioreiden elinsiirto-ohjelmaa, jossa 18 ”hyvin vanhaa” luovuttajamunuaista (keski-ikä 78 vuotta) siirrettiin iäkkäille henkilöille (keski-ikä 68 vuotta) ja verrattiin kahteen vertailuryhmään, jotka saivat iältään yhteensopivat munuaiset (luovuttajan ja vastaanottajan keski-ikä 68 vuotta) ja HLA-luokitukseltaan yhteensopivat munuaiset (luovuttajan keski-ikä 48 vuotta ja vastaanottajan keski-ikä 68 vuotta) (10). Tutkimusryhmän yhden, kolmen ja viiden vuoden elossaololuvut olivat 93, 83 ja 80 prosenttia, eivätkä ne eronneet merkittävästi kontrolliryhmästä. Tässä tutkimuksessa keskimääräinen kylmäiskemia-aika oli kuitenkin ≤10 tuntia, mikä on kriittinen tekijä, joka suosi hyviä siirrostuloksia.
Uudemmissa tutkimuksissa on myös raportoitu suotuisia potilaan ja siirteen eloonjäämistuloksia, kun elinsiirto on tehty vanhoilta eläviltä luovuttajilta verrattuna tavanomaisilla kriteereillä toimiviin luovuttajiin, ja vertailukelpoisia tuloksia, kun elinsiirto on tehty nuorilta eläviltä luovuttajilta. Tämä on rohkaiseva uutinen, koska iäkkäiden elävien luovuttajien lisääminen joukkoon voi auttaa lyhentämään elinsiirtojen odotusaikoja, mikä on eloonjäämisen kannalta ratkaisevan tärkeää tässä iäkkäässä väestössä. Kahden marginaalisen munuaisen siirto yhden sijasta ja parittaiset elävän luovuttajan vastaavuusohjelmat ovat myös muita vaihtoehtoja, ja niillä on saavutettu kohtuullista menestystä useissa elinsiirtokeskuksissa Yhdysvalloissa ja ulkomailla (11).
Miten määritetään iäkkään potilaan soveltuvuus elinsiirtoon?
Potilaan valinta on ratkaisevan tärkeää, sillä kaikki iäkkäät potilaat eivät hyödy munuaisensiirrosta. Minnesota-tutkimuksessa, jossa tutkittiin iäkkäiden siirteen menetyksen riskitekijöitä, siirteen 10 vuoden eloonjäämisaste oli 39 prosenttia verrattuna 53 prosenttiin nuoremmilla vastaanottajilla. Vaikka kuolemasta johtuva siirteen menetys oli pääasiallinen syy, tärkeimmät tunnistetut riskitekijät olivat muut kuin ihon pahanlaatuiset sairaudet, verisuonisairaudet, tupakointi ja luovuttajan ikä (12). Pahanlaatuisen sairauden riski elinsiirron jälkeen oli viisinkertainen iäkkäillä potilailla, ja se korreloi käänteisesti syövän remissioon kuluneen ajan kanssa. Myös infektioepisodit olivat viisinkertaiset, erityisesti kun mukana oli liitännäissairauksia, kuten diabetes, divertikuliitti ja virtsatieinfektiot. Sydän- ja verisuonitaudit, infektiokomplikaatiot ja pahanlaatuiset kasvaimet aiheuttavat suurimman osan iäkkäiden potilaiden kuolemantapauksista elinsiirron jälkeen (kuva 4). Siksi on tärkeää, että iäkkäät potilaat seulotaan laajasti mahdollisten verisuonisairauksien, infektioiden ja piilevien pahanlaatuisten sairauksien riskin varalta ennen munuaisensiirtoa.
Kuvio 4.
Kuolemansyyt toimivan siirteen kanssa aikuisilla munuaisensiirron saaneilla
Sovitettu lähteestä: US Renal Data System. USRDS 2010 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States, Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Kansallinen diabetes- ja ruoansulatus- ja munuaissairauksien instituutti), 2010.
Potilaan elinsiirtoon soveltuvuuden seulomisen lisäksi on elintärkeää tehdä yksilöllinen ennuste riskistä, jotta päätös elävän munuaisen luovuttamisesta ja kuolleiden luovuttajien jonotuslistalle jäämisestä voidaan tehdä. Tieteelliseen rekisteritietokantaan tehdyssä laajassa retrospektiivisessä analyysissä todettiin, että potilaat, joilla oli diabetes, veriryhmä O ja B, korkea plasman reniiniaktiivisuus (≥30 prosenttia) ja afroamerikkalaista rotua, ja – potilaat, jotka olivat dialyysihoidossa luetteloon merkitsemishetkellä – kuolivat todennäköisemmin odotuslistalla ollessaan ja hyötyivät näin ollen todennäköisemmin elävän munuaisensiirrosta elävälle munuaisenluovuttajalle (7). Lisäksi odotuslistalla olevien dialyysipotilaiden kuolleisuuden huomattava vaihtelu United Network Organ Sharing -verkoston alueen mukaan on myös ratkaisevaa päätöksenteossa, joka koskee eläväluovutusta verrattuna odotuslistalla pysymiseen.
Miten immunosuppressiota tulisi hoitaa iäkkäillä potilailla?
Immunosuppressiivisen hoidon muokkaaminen on erityisen tärkeää iäkkäillä potilailla, koska ikääntyminen on yhdistetty suurempaan riskiin sairastua infektiokomplikaatioihin ja vähäisempään riskiin sairastua akuutteihin hyljintäkohtauksiin. Takautuvassa analyysissä, joka koski 73 707 munuaisensiirtopotilasta vuosina 1988-1997, infektiosta johtuvan kuoleman ilmaantuvuus oli kuusi kertaa suurempi ja siirteen menetyksen ilmaantuvuus 1,5 kertaa pienempi iäkkäillä potilailla (kuva 5) (13).
Kuva 5.
Relative risk of infection and acute rejection in elderly transplant recipients
Reprinted with permission from Meier-Kriesche HU, et al. Increased immunosuppressive vulnerability in elderly renal transplant recipients. Transplantation 2000; 69:885-889.
Marylandin yliopistossa tehdyssä retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa iäkkäillä potilailla, jotka saivat tavanomaista immunosuppressiota (takrolimuusin tavoitetaso 10-12 ng/ml; mykofenolaattimofetiili 2 g/d), oli kolminkertainen riski allograftin menettämiseen ja kuolemaan verrattuna iäkkäisiin potilaisiin, jotka saivat vähemmän voimakasta immunosuppressiota (takrolimuusin tavoitetaso 8-10 ng/ml; mykofenolaattimofetiili 1 g/d). Akuuttien hylkimisprosentit olivat samanlaiset kahden vuoden seurannassa (14). Useat tekijät voivat selittää tämän eron. Ensinnäkin immunosuppressiivisten aineiden farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka muuttuvat iän myötä, erityisesti sytokromi IIIA -isoentsyymiperheen aktiivisuus vähenee, mikä lisää kalsineuriinin estäjien biologista hyötyosuutta. Toiseksi, iän myötä T-solujen proliferatiiviset vasteet vähenevät yleisesti, IL-2:n synteesi ja ilmentyminen T-soluissa heikkenee ja IL-6:n aktiivisuus lisääntyy, mikä kaikki vähentää immunogeenisuutta ja saattaa olla selitys sille, että iäkkäillä esiintyy vähemmän allograftin hyljintäkohtauksia. Kolmanneksi, vaikka akuutin hyljinnän riski on pienempi, krooninen allograftin fibroosi on syynä suurimpaan osaan iäkkäiden kuoleman vuoksi sensuroiduista siirteen menetystapauksista. Vaikka se on spekulatiivista, uskotaan, että vanhempi siirre johtaa senesenssiin liittyvään reparatiivisten prosessien vähenemiseen, pahentaa kroonisia muutoksia, kuten fibroosia ja verisuonivaurioita elinsiirron jälkeen, ja lopulta edistää allograftin epäonnistumista.
Ihmisillä potilailla immunosuppressio on siis ehdottomasti valittava huolellisesti, sillä sekä liiallinen että liian vähäinen immunosuppressio on haitallista. Näin ollen IL-2-reseptoriantagonisteja suositaan lymfosyyttejä poistavien aineiden sijasta ≥60-vuotiaiden potilaiden immunosuppression indusoimiseksi. Iäkkäille suositellaan pienennettyjä takrolimuusin tavoitetasoja ja mykofenolaattimofetiiliannosta infektioriskin ja akuutin hyljinnän riskin tasapainottamiseksi (14). Iäkkäille suositellaan myös nopeaa steroidien lopettamista, erityisesti matalan riskin vastaanottajilla. Koska kalsineuriinin estäjät pahentavat kroonisia muutoksia, alhaisempien kalsineuriinin estäjäpitoisuuksien kohdentaminen voi lisätä allograftin elossaoloaikaa iäkkäillä vastaanottajilla.
Munuaisensiirtoa voidaan pitää iäkkäiden potilaiden ensisijaisena munuaisten korvaushoitona edellyttäen, että potilasvalinta on asianmukainen. Koska elinsiirtoon liittyy lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus kahden ensimmäisen vuoden aikana, munuaisensiirtoa tulisi harkita vain potilaille, joiden elinajanodote on ≥ 2 vuotta ja joiden toiminnallinen ja kognitiivinen tila on hyvä. Laaja elinsiirtoa edeltävä seulonta pahanlaatuisten kasvainten, infektioiden ja verisuonisairauksien varalta on pakollinen, koska kuolemantapaukset toimivan allograftin kanssa ovat suurin osa iäkkäiden potilaiden allograftin menetyksistä. On myös elintärkeää räätälöidä iäkkäiden potilaiden immunosuppressio siten, että infektioriski ja kroonisen allograftin menetyksen riski tasapainotetaan huolellisesti.
Huomautukset
Viresh Mohanlal, MBBS, ja Matthew R. Am J Kidney Dis 2003; 42:1-230.
Harper AM, et al. The UNOS OPTN waiting list and donor registry. Clin Transpl 1998; 73-90.
Wolfe RA, ym. Kaikkien dialyysipotilaiden, dialyysipotilaiden, jotka odottavat elinsiirtoa, ja ensimmäisen kuolleen ruumiinsiirron saaneiden potilaiden kuolleisuuden vertailu. N Engl J Med 1999; 341:1725-1730.
Oniscu GC, Brown H, Forsythe JL. Kuinka suuri on elinsiirron eloonjäämisetu verrattuna dialyysiin iäkkäillä potilailla? Nephrol Dial Transplant 2004; 19:945-951.
Rao PS, et al. Renal transplantation in elderly patients older than 70 years of age of age: results from the Scientific Registry of Transplant Recipients. Transplantation 2007; 83:1069-1074.
Huang E, et al. Intermediate-term outcomes associated with kidney transplantation in recipients 80 years and older: an analysis of the OPTN/UNOS database. Transplantation 2010; 90:974-979.
Schold J, et al. Half of kidney transplant candidates who are older than 60 years now placed on the waiting list will die before receiving a deceased-donor transplant. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:1239-1245.
Port FK, et al. Donor characteristics associated with reduced graft survival: an approach to expanding the pool of kidney donors. Transplantation 2002; 74:1281-1286.
Ojo AO, et al. Survival in recipients of recipients of marginal cadaveric donor kidneys compared with other recipients and wait-listed transplant candidates. J Am Soc Nephrol 2001; 12:589-597.
Giessing M, ym. iäkkäiden luovuttajien ja vastaanottajien väliset kuolleen luovuttajan munuaisten siirron tulokset. J Am Soc Nephrol 2009; 20:37-40.
Remuzzi G, et al. Early experience with dual kidney transplantation in adults using expanded donor criteria. Kahden munuaisen elinsiirtoryhmä (DKG). J Am Soc Nephrol 1999; 10:2591-2598.
Doyle SE, et al. Predicting clinical outcome in the elderly renal transplant recipient. Kidney Int 2000; 57:2144-2150.
Danovitch GM, Gill J, Bunnapradist S. Immunosuppression of the elderly kidney transplant recipient. Transplantation 2007; 84:285-291.
Badowski M, et al. The impact of reduced immunosuppression on graft outcomes in elderly renal transplant recipients. Clin Transplant 2009; 23:930-937.
.