Ennen Saturday Night Livea Shannon työskenteli emäntänä Cravings-ravintolassa Sunset Boulevardilla ja ruoan esittelytyttönä Gelsonin supermarketissa Marina Del Reyssä. Hän kävi koe-esiintymässä ensimmäiseen suureen elokuvarooliinsa ja sai roolin: hän näytteli Megin sivuosaa vuoden 1989 kauhuelokuvassa The Phantom of the Opera (Oopperan kummitus) uusintaversiossa Robert Englundin kanssa. Vuonna 1991 hänellä oli lyhyt esiintyminen Twin Peaksin toisella kaudella ”iloisena auttavan käden rouvana”, ja vuonna 1993 hän esiintyi pienissä rooleissa kolmessa In Living Color -ohjelman jaksossa, joista ensimmäinen oli väärennetyssä tv-mainoksessa, jossa Shawn Wayans näytteli Chris Rockia, toinen Jim Carreyn kanssa tehdyssä luonnoksessa, jossa hän näytteli LAPD:n ylikonstaapelia Stacey Koonia, ja kolmas oli parodia Star Trekistä.
Shannonin suuri läpimurto tuli helmikuussa 1995, kun hänet palkattiin Saturday Night Liveen Janeane Garofalon tilalle Garofalon lähdettyä kesken kauden luovien erimielisyyksien vuoksi. Shannon oli yksi niistä harvoista näyttelijöistä, jotka säilytettiin (David Spaden, Norm Macdonaldin, Mark McKinneyn ja Tim Meadowsin ohella), kun Lorne Michaels uudisti näyttelijäkaartinsa ja käsikirjoittajansa kauden 21 (1995-96) ajaksi.
Hän esiintyi Seinäfeldin vuoden 1997 jaksossa ”Georgen kesä” (The Summer of George), jossa hän näytteli Samia, työkaveria, joka teki Elaine Benesin hulluksi, koska tämä ei heiluttanut käsiään kävellessään. Hän esiintyi myös Sheryl Crow’n videolla kappaleeseen ”A Change (Will Do You Good)” ja näytteli Will & Grace & Grace -sarjassa toistuvaa roolia hullun naapurin Val Bassettina, Grace Adlerin vihollisena, esiintyen viidessä jaksossa komediasarjan kahdeksan kauden aikana. Vuonna 1998 hän näytteli Emily Sandersonin roolia elokuvassa A Night at the Roxbury, jossa esiintyivät Will Ferrell ja Chris Kattan, jotka olivat tuolloin myös SNL:n näyttelijöitä, ja hän esiintyi myös elokuvassa Sex and the City useissa jaksoissa.
Vuonna 1999 Shannon näytteli elokuvassa Superstar, joka perustuu hänen tunnetuimpaan SNL-hahmoonsa, Mary Katherine Gallagheriin, kömpelöön katolisen koulun oppilaaseen, joka pyrkii musiikilliseksi supertähdeksi.
SNL:ssä ollessaan Shannon ehti näytellä myös elokuvissa Never Been Kissed (1999) ja How The Grinch Stole Christmas (2000) sekä Serendipity vastapäätä Kate Beckinsalea (2001). Shannon lähti SNL:stä vuonna 2001 ohittaen Victoria Jacksonin sarjan pitkäaikaisimpana naisnäyttelijänä (Rachel Dratch, Maya Rudolph ja Amy Poehler ovat sittemmin ohittaneet hänet). Vuonna 2003 hän esiintyi romanttisessa komediassa My Boss’s Daughter ja The Music Manin tv-remakessa.
Vuonna 2004 hän näytteli Mike Whiten luomassa Fox-verkkosivuston lyhytaikaisessa televisiosarjassa Cracking Up näyttelijä Jason Schwartzmanin kanssa. Samana vuonna hän oli vierailevana tähtenä Scrubs-sarjan jaksossa ja näytteli rouva Bakeria elokuvassa Good Boy! Vuonna 2006 Shannon esiintyi Sofia Coppolan ohjaamassa Marie Antoinette -elokuvassa Victoire-tätinä. Seuraavana vuonna Shannon oli vierailevana tähtenä ABC:n Pushing Daisies -sarjassa ja esiintyi elokuvassa Evan Almighty. Shannon teki myös harvinaisen siirtymisen draamaan esiintymällä Mike Whiten elokuvassa Year of the Dog vuonna 2007. Vuonna 2013 Shannon liittyi jälleen Whiten seuraan näyttelemällä tämän rakkautta Eileeniä HBO:n Enlightened-sarjassa, josta hän oli ehdolla Emmyn saajaksi erinomaisesta vierailevasta näyttelijättärestä.
Shannon toimi Saturday Night Liven juontajana 12. toukokuuta 2007, mikä teki hänestä toisen entisen naispuolisen näyttelijän, joka on ollut juontajana (Julia Louis-Dreyfusin jälkeen), ja ensimmäisenä, joka on ollut näyttelijä Lorne Michaelsin alaisuudessa (Louis-Dreyfus oli näyttelijä Dick Ebersolin aikana).
Vuonna 2008 Shannon näytteli Kathia amerikkalaisessa versiossa australialaisesta komediasarjasta Kath & Kim.
Alkuvuodesta 2010 Shannon sai toistuvan roolin Foxin televisiosarjassa Glee Brenda Castlena, tähtitieteen ja sulkapallo-opettajana, joka kilpailee päähenkilö Sue Sylvesterin kanssa.
Hän palasi Saturday Night Liveen erityiseen äitienpäiväjaksoon 8. toukokuuta 2010 ja myös lokakuussa 2010 järjestettyyn reunion-erikoisjaksoon ”Women of SNL”.
Shannon korvasi Katie Finneranin Marge McDougallin roolissa Broadwayn Promises, Promises -elokuvan elvytysnäytelmässä 12. lokakuuta 2010, ja pysyi sen sulkemisen ajan 2. tammikuuta 2011 yhdessä näyttelijätovereiden Sean Hayesin ja Kristin Chenowethin kanssa.
Shannonin ensimmäinen lastenkirja, Tilly the Trickster, julkaistiin 1. syyskuuta 2011.
Keväästä 2012 lähtien hän korvasi Pauley Perretten Expedian tiedottajana.
Vuonna 2015 Shannon näytteli Alfonso Gomez-Rejonin ohjaamassa Sundancen ensi-iltansa saaneessa elokuvassa Me and Earl and the Dying Girl. Hän oli Denis Learyn kanssa vieraana The Tonight Show Starring Jimmy Fallon -ohjelmassa 9. kesäkuuta 2015.
Vuonna 2016 Shannon näytteli HBO:n komediassa Divorce Sarah Jessica Parkerin ja Thomas Haden Churchin vastapuolella.
Shannon voitti vuonna 2017 Film Independent Spirit Awardin parhaan naissivuosan palkinnon suorituksestaan ylistetyssä draamassa Other People. Hänen kaksi elokuvaansa saivat ensi-iltansa Sundance-elokuvafestivaaleilla 2017: The Little Hours ja Fun Mom Dinner.
Vuonna 2018 Shannon juonsi yhdessä Will Ferrellin kanssa Rose Paraden Amazon Prime Video -kanavalla hahmossa kuvitteellisina paikallisina televisiopersoonallisuuksina, Tish ja Cord. Vuonna 2018 Shannon ja Ferrell juonsivat yhdessä HBO:n lähetyksen prinssi Harryn ja Meghan Marklen häistä hahmoina Tish ja Cord.
Vuonna 2018 Shannon näytteli yhdessä kriitikoiden ylistämässä Netflix-elokuvassa Yksityiselämä, jossa hän näytteli piikikästä Cynthiaa vastapäätä Kathryn Hahnia, Paul Giamattia ja Kayli Carteria.