Molekulaarinen ja kliininen onkologia

Esittely

Trimodaalihoito, joka koostuu induktiokemoradioterapiasta (CRT) ja sitä seuraavasta kirurgiasta, on paikallisesti edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) potentiaalinen hoitomuoto. Kahdessa satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa tutkittiin induktiokirurgian jälkeisen leikkauksen ennustevaikutusta potilailla, joilla on välileuan imusolmukemetastaasi (1,2). Vaikka näissä tutkimuksissa ei pystytty osoittamaan leikkauksen lisäämisestä saatavaa hyötyä koko potilaspopulaatiossa, ryhmien välisen tutkimuksen 0139 alaryhmäanalyysi osoitti, että induktiokirurgisen CRT:n jälkeinen kirurginen resektio oli hyödyllinen niille potilaille, joille ei tehty pneumonektomiaa, mikä viittaa vahvasti asianmukaisen potilasvalinnan merkitykseen (2).Näin ollen niiden tekijöiden tunnistaminen, joiden perusteella valitaan potilaat, jotka todennäköisesti hyötyvät trimodaalisesta hoidosta, on ratkaisevan tärkeää optimaalisen hoitostrategian määrittämiseksi.

Kliiniset tekijät, jotka arvioidaan ennen hoidon aloittamista, ovat mahdollisia potilaan huonon lopputuloksen ennustajia. Näiden tekijöiden joukossa useat tutkijat ovat raportoineet alemman lohkon kasvaimen alkuperän liittyvän epäsuotuisaan ennusteeseen kirurgisesti hoidetuilla potilailla (3-5). Varhaisvaiheen NSCLC-potilaista saadut kiistanalaiset tulokset viittaavat kuitenkin siihen, että kasvaimen sijainnin mukaan ei ole ennusteellista eroa (6).

Tässä tutkimuksessa selvitimme takautuvasti kasvaimen sijainnin ennusteellista merkitystä NSCLC-potilailla, joilla oli kliininen (c) N2/3-tauti ja jotka saivat trimodaalista hoitoa.

Potilaat ja menetelmät

Potilaat

Induktiivista CRT:tä on käytetty paikallisesti pitkälle edenneen NSCLC:n hoitoon Okayaman yliopistollisessa sairaalassa vuodesta 1998 lähtien (7,8). Tammikuun 1999 ja marraskuun 2011 välisenä aikana laitoksessamme 102:sta NSCLC-potilaasta, joille tehtiin induktiivinen CRT, jota seurasi leikkaus, 76 potilasta, joilla oli cN2/3-vaiheen III tauti, otettiin mukaan tähän retrospektiiviseen tutkimukseen. Niiden NSCLC-potilaiden sairauskertomukset, joille oli tehty induktio-CRT ja sitä seurannut leikkaus, käytiin läpi.Staging tehtiin International Association ofthe Study of Lung Cancer TNM staging system for NSCLC, 7th edition(9) mukaisesti. Tautivaihe määritettiin rintakehän röntgenkuvauksella, tehostetulla rintakehän ja vatsan tietokonetomografialla (CT), tehostetulla aivojen magneettikuvauksella (MRI), radionuklidiluun tähystyksellä tai 18-fluoro-2-deoksiglukoosi-positroniemissiotomografia-CT-kuvauksella ja bronkoskopialla. Kunkin lohkon alueelliset välikarsinan imusolmukkeet määriteltiin seuraavasti: oikea ylälohko (RUL) ylemmille välikarsinan solmukkeille, oikea keskilohko (RML) ylemmille välikarsinan solmukkeille ja välikarsinan alapuolisille solmukkeille, oikea alalohko (RLL) välikarsinan alapuolisille ja välikarsinan alapuolisille solmukkeille, vasen ylälohko (LUL) ylemmille välikarsinan solmukkeille ja vasen alalohko (LLL) välikarsinan alapuolisille ja välikarsinan alapuolisille solmukkeille.Metastaattiset imusolmukkeet, jotka ulottuivat alueellisten solmujen yli, määriteltiin alueellisten solmujen ulkopuolelle. Osalle potilaista tehtiin kohdunkaulan välikarsinan tähystys molemminpuolisten solmupisteiden arvioimiseksi. 2ja 4 ja subkarinaalinen asema 7.

Tämän tutkimuksen on hyväksynyt Okayaman yliopiston institutionaalinen arviointilautakunta/etiikkakomitea, Okayama, Japani.

Induktiohoito, leikkaus ja adjuvanttihoito

Induktiohoito CRT:llä suoritettiin aiemmin kuvatulla tavalla(7). Lyhyesti sanottuna, doketakselia (40 mg/m2) annettiin laskimoon ja sen jälkeen sisplatiinia (40 mg/m2) ennen sädehoitoa päivinä 1 ja8. Kemoterapia toistettiin 3 tai 4 viikon välein.Sädehoito aloitettiin ensimmäisenä kemoterapiapäivänä käyttäen6-10 MV lineaarikiihdytintä. Säteilyn kokonaisannos 40-60 Gy suunniteltiin käyttäen tavanomaista fraktiointiprotokollaa (2 Gy/päivä). Alkuperäiseen tilavuuteen kuului primaarikasvainpaikka 2 cm:n marginaalilla massan ympärillä, ipsilateraalinen hilum ja välikarsinan koko leveys 1 cm:n marginaalilla röntgenkuvassa näkyvän kasvainalueen ympärillä, joka ulottui inferiorisesti 2 cm:n etäisyydelle karinan alapuolelle tai 2 cm:n etäisyydelle röntgenkuvassa havaitun kasvainmassan alapuolelle. Induktiivisen CRT:n jälkeen potilaiden hoitovaste arvioitiin. Potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia ja/tai joiden yleiskunto oli hyvä, leikattiin.

Kirurginen toimenpide määritettiin taudin laajuuden perusteella ennen induktiohoitoa. Tarvittaessa tehtiin resektio ja rintakehän seinämän tai suurten verisuonten rekonstruktio. Keuhkoputkien tynkä peitettiin sydänpussin rasvakudoksella tai rintalihasten välisellä pedaalilla. Kun tehtiin sleeveresektio, suurinta omentumia käytettiin anastomoosin kääreenä. Vaikka posterolateraalinen thorakotomia oli peruslähestymistapa, mediaani sternotomiaa tai trap-door-lähestymistapaa käytettiin potilailla, joilla oli supraklavikulaarinen tai kontralateraalinen mediastinaalinen imusolmukemetastaasi, tai kun suurten verisuonten, kuten pääkeuhkovaltimon, turvaaminen oli tarpeen turvallisen resektion varmistamiseksi.Täydellinen ipsilateraalinen ylempi mediastinaalinen yläpuoliskoordinaatti- ja subkarinaalinen imusolmukkeiden irrotus suoritettiin rutiininomaisesti. Potilailta, joilla oli primaarinen alalohkon vaurio, leikattiin myös asemien 8 ja 9 imusolmukkeet. Postoperatiivinen hoito jätettiin primaarilääkärin harkintaan.

Arviointi

Radiologinen vaste arvioitiin käyttäen EasternCooperative Oncology Groupin (ECOG) kriteerejä tietyin muutoksin, kuten aiemmin on raportoitu, ja se luokiteltiin täydelliseksi vasteeksi (CR), osittaiseksi vasteeksi (PR), vakaaksi taudinkuvaksi (SD) ja pysyväksi taudinkuvaksi (PD, PD, PD, PD, PD, PD, PD, PD, PD) (7,10). Anastomoosikomplikaatioihin kuuluivat bronkopleuraalinen tai bronkovaskulaarinen fisteli, verenvuoto, bronkiaalinen stenoosi ja malakia. Rutiiniseurantaan kuului vatsan TT- ja aivojen magneettikuvaus, joka toistettiin kolmen kuukauden välein vähintään kahden ensimmäisen vuoden ajan ja kuuden kuukauden välein 3-5 vuoden ajan trimodaalisen hoidon päättymisen jälkeen.

Tilastollinen analyysi

Kokonaiselossaoloaika (OS) ja taudista vapaa elossaoloaika (DFS) laskettiin OS:n osalta induktio-CRT:n aloittamispäivästä kuolinpäivään tai viimeiseen seurantaan asti ja DFS:n osalta vahvistettuun kuolemaan mistä tahansa syystä tai taudin uusiutumiseen paikallisessa tai etäisessä paikassa. Paikallinen uusiutuminen määriteltiin ipsilateraaliseen rintakehään tai välikarsinaan kehittyneeksi uusiutumiseksi ja etäinen uusiutuminen mihin tahansa muuhun paikkaan kehittyneeksi uusiutumiseksi.

Kahden ryhmän välisten erojen vertailuun käytettiin soveltuvin osin Wilcoxonin rank-summatestiä ja Fisherin tarkkaa testiä. OS:n ja DFS:n yksimuuttuja-analyysi tehtiin Kaplan-Meierin menetelmällä ja log-rank-testillä. Kaikki tiedot analysoitiin JMP-ohjelmiston versiolla 9.0.0 (SAS InstituteInc., Cary, NC, USA). Tilastolliset testit olivat kaksipuolisia, ja P<0.05 määriteltiin tilastollisesti merkitseväksi eroksi.

Tulokset

Potilaan ominaisuudet

Tammikuun 1999 ja marraskuun 2011 välisenä aikana Okayaman yliopistollisessa sairaalassa tehtiin CRT:n jälkeen leikkaus yhteensä102:lle NSCLC-potilaalle. Potilaat, joilla oli Pancoast-kasvaimia tai cN0/1-tauti, jätettiin pois. Tämän seurauksena 76 potilasta, joilla oli cN2/3-tauti, otettiin mukaan tähän retrospektiiviseen tutkimukseen. Potilaiden ominaisuuksista on yhteenveto taulukossa I. Potilaiden keski-ikä oli 60 vuotta (vaihteluväli 31-76 vuotta). 76 potilaaseen kuului 53 miestä ja 23 naista, joista 43:lla oli adenokarsinooma ja 33:lla ei-adenokarsinooma. Näistä 76 potilaasta 44:llä oli vaihe IIIA ja 32:lla vaihe IIIB. Primaarikasvaimet sijaitsivat RUL:ssä (N=33), RML:ssä (N=5), RLL:ssä (N=11), LUL:ssä (N=20) ja LLL:ssä (7 potilasta). 36:lla potilaalla imusolmukemetastaasi varmistettiin patologisesti mediastinoskoopialla tai endobronkiaalisella ultraäänitutkimuksella ohjatulla transbronkiaalisella biopsialla mediastinoskoopilla tai transbronkiaalisella biopsialla ennen induktiokirurgiaa.

Trimodaalihoito

Potilaista 76:sta 49 oli suorittanut suunnitellun induktiokrytonestäjähoidon (CRT:n) loppuunsaattamatta sytostaatti- tai sädehoitoannoksen pienentämistä. Toksisuudet olivat samankaltaisia kuin aiemmin kuvatut (7). Säteilyannoksen mediaani oli 46 Gy. Radiologinen vaste oli CR yhdellä potilaalla (1,3 %), PR 35:llä (46,1 %) ja SD 40:llä (52,6 %), kun taas PD-tapauksia ei raportoitu (taulukko I). 54 potilaalle tehtiin lobektomia, 10:lle sleeve-lobektomia, 7:lle bilobektomia ja viidelle potilaalle pneumonektomia. Kaikille potilaille tehtiin täydellinen resektio, ja keuhkoputkien marginaali oli negatiivinen, mikä vahvistettiin jäädytetyllä leikkeellä. Leikkauksen jälkeisen sairaalassaoloajan mediaani oli 23 päivää. Vakavia postoperatiivisia keuhkokomplikaatioita, kuten anastomoosikomplikaatioita ja empyeemaa, esiintyi neljällä potilaalla. Trimodaaliseen hoitoon liittyvää kuolleisuutta ei raportoitu.

Lohkokohtainen hoitovaste ja eloonjääminen

Potilaiden ominaisuudet ja hoitovaste potilailla, joilla oli muita kuin alaleukalohkokasvaimia ja alaleukalohkokasvaimia, on esitetty taulukossa I. Muiden kuin alalohkon ja alalohkon kasvainten välillä oli merkitsevä ero alueellisen solmukohdan etäpesäkkeiden esiintyvyydessä. Alemman lohkon kasvaimiin liittyi suurempi alueellisen solmukkeen etäpesäkkeen esiintyvyys kuin muihin kuin alemman lohkon kasvaimiin (61,1 % vs. 20,7 %; P=0,0016). Radiologisia vasteita (CR tai PR) todettiin 27:llä (46,6 %) potilaalla, joilla oli muita kuin alalohkon kasvaimia, ja 9:llä (50,0 %) potilaalla, joilla oli alalohkon kasvaimia (P=0,72). Vakavia postoperatiivisia komplikaatioita, mukaan lukien empyeema ja anastomoosikomplikaatiot, esiintyi kahdella potilaalla (3,4 %), joilla oli muu kuin alalohkon kasvain, ja kahdella (1,1 %), joilla oli alalohkon kasvain (P=0,24). Adjuvanttihoitoa annettiin 25 potilaalle (43,1 %), joilla oli muu kuin alalohkon kasvain, ja 5 potilaalle (27,8 %), joilla oli alalohkon kasvain (P=0,28).

Tietojen analysointihetkellä kesäkuussa 2013 5 vuoden OS oli 69,4 % ja DFS 53,5 %. Seuranta-ajan mediaani oli 64 kuukautta. Selvittääksemme hoitoa edeltävät ja hoidon jälkeisetprognostiset tekijät analysoimme erikseen hoitoa edeltävät ja hoitoon liittyvät ennustetekijät. Merkittäviksi hoitoa edeltäviksi ennustetekijöiksi OS:n kannalta todettiin kasvaimen sijainti ja alueellisten solumetastaasien esiintyminen. DFS:n kannalta merkittävät ennustetekijät olivat kasvaimen sijainti, cN-vaihe ja alueellisten solmukkeiden ulkopuolella olevien etäpesäkkeiden esiintyminen (taulukko II). Hoitoon liittyvistä tekijöistä OS:n osalta ei ollut merkittävää ennustetekijää, kun taas radiologinen vaste oli ainoa merkittävä DFS:n ennustetekijä.

Koko potilasryhmässä alalohkon kasvaimiin liittyi merkitsevästi lyhyempi OS ja DFS verrattuna muihin sijainteihin (OS, P=0,022; ja DFS, P=0,0007; kuvat 1A ja B). Vastaavat 5 vuoden OS- jaDFS-arvot olivat 77,0 ja 64,4 % muiden kuin alalohkon kasvainten osalta ja 37,9 ja 20,1 % alalohkon kasvainten osalta. Tauti uusiutui etämetastaasina 14 potilaalla ja paikallisena uusiutumisena 5 potilaalla, joilla oli ei-alalohkon kasvaimia, ja etämetastaasina 11 potilaalla ja paikallisena uusiutumisena 2 potilaalla, joilla oli alalohkon kasvaimia (P=0,67).

Kun analyysi rajattiin koskemaan patologisesti todistettua N2/3-tautia ennen induktiokontraktiohoidon aloittamista (n=36), potilailla, joilla oli alemman lohkon kasvaimia, oli yleensä epäsuotuisa käyttöikä (P=0,068) ja elinaika (P=0,0075) verrattuna potilaisiin, joilla oli kasvaimia, joilla ei ollut alemman lohkon kasvaimia (taulukko III). Vastaavat 5 vuodenOS ja DFS olivat 80,4 ja 66,0 % potilailla, joilla oli muita kuin alalohkokasvaimia, ja 38,1 ja 14,3 % potilailla, joilla oli alalohkokasvaimia.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa osoitimme, että alemmasta lohkosta peräisin olevat kasvaimet liittyivät huonoon ennusteeseen potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt NSCLC, jota hoidettiin trimodaalihoidolla. Potilaiden ominaisuudet olivat samankaltaiset kahden ryhmän välillä, eikä induktiivisen CRT:n vaikutuksessa ollut merkittäviä eroja niiden potilaiden välillä, joiden kasvaimet eivät olleet peräisin alalohkosta, ja niiden välillä, joiden kasvain oli peräisin alalohkosta.

Yksi mahdollinen selitys tuloksillemme on se, että diagnoosin toteamisajankohtana NSCLC-potilailla, joiden kasvaimet olivat lähtöisin alalohkosta, oli odotettua laajempi tauti. Rocha ja muut (11) osoittivat 109 NSCLC-potilasta käsittäneessä prospektiivisessa kohorttitutkimuksessaan, että primaarikasvaimen sijoittuminen alempaan lohkoon liittyi merkitsevästi varhaisvaiheen (c-vaihe I/II) NSCLC:n leikkauksen jälkeiseen vaiheistukseen.Myös Kudo ja muut (5) raportoivat 978 NSCLC-potilasta käsittäneessä retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessaan, että potilaiden, joilla oli LLL-kasvain, ja niiden potilaiden, joilla ei ollut LLL-kasvainta, elossaololuvut olivat samankaltaiset vaiheesta riippumatta, vaikkakin viiden vuoden elossaololuvut olivat merkittävästi huonommat LLL-kasvaimilla kuin ei-vasemmanpuoleisilla matalilla kasvaimilla niiden potilaiden joukossa, joilla oli imusolmukkeisiin etäpesäke. Tuloksemme osoittivat, että alemman lohkon kasvaimiin liittyi huomattavasti suurempi alueellisten solmuke-metastaasien esiintyvyys kuin muihin kuin alemman lohkon kasvaimiin. Lisäksi on raportoitu, että LLL-kasvaimilla on anatomisesti taipumus metastasoida RLL-kasvaimiin verrattuna helpommin kontralateraalisiin välikarsinan solmupisteisiin subcarinalisolmukkeiden kautta (12).Kun otetaan huomioon nämä havainnot, alempien lohkojen kasvainten korkeampi imusolmukkeiden etäpesäkkeiden määrä vaikuttaa mahdollisesti osaltaan tällaisten kasvainten potilaiden epäedulliseen ennusteeseen potilaspopulaatiossa, jolla on sama c-aste röntgenkuvausarvion perusteella. Oikeasta tai vasemmasta alalohkosta peräisin olevien kasvainten välillä ei ollut merkittävää eroa OS:n ja DFS:n suhteen. Tuloksemme yhdessä aiempien tutkimusten tulosten kanssa viittaavat myös siihen, että kasvaimen sijainti voi olla ennusteellinen tekijä, ja se olisi sisällytettävä ositustoimintatekijänä satunnaistettujen tutkimusten, kuten ryhmien välisen tutkimuksen 0139, suunnitteluun. Kasvaimen sijainnin epätasapainoinen jakautuminen kussakin haarassa voi vaikuttaa merkittävästi hoidon lopputulokseen satunnaistetuissa tutkimuksissa.

Induktiivisen CRT:n vaikutuksissa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa muiden kuin alaleukalohkon ja alaleukalohkon kasvainten välillä, vaikka jälkimmäisiin liittyi huonompi patologinen CR-aste (alaleukalohkon vs. muut kuin alaleukalohkon kasvaimet, 22,2 vs. 31,0 %). Alemman lohkon kasvaimiin saattaa yleensä vaikuttaa enemmän hengitysliikkeitä sädehoidon aikana verrattuna muihin kuin alemman lohkon kasvaimiin, ja säteilykentät voivat olla laajempia alemman lohkon kasvaimissa verrattuna muihin kuin alemman lohkon kasvaimiin (13). Vaikka tarkkaa syytä ei tiedetä, ero hengitysliikkeissä sädehoidon aikana voi olla vastuussa potilaiden huonosta ennusteesta, joilla on alalohkokasvaimia.

Tämän tutkimuksen rajoituksia ovat sen retrospektiivinen luonne ja pieni otoskoko, mikä viittaa siihen, että tutkimuksessa voi olla merkittävää valikoinnin harhaa. Lisäksi N2/3-vaihetta ei vahvistettu patologisesti ennen induktiivista CRT:tä, ja tietyt tapaukset yliarvioitiin pitkälle edenneiksi. Tämän vuoksi suoritimme analyysin, joka rajoittui 36 tapaukseen, joissa oli patologisesti osoitettu N2/3-tauti. Potilailla, joilla oli alempien keuhkolohkojen kasvaimia, oli taipumus huonoon eloonjäämiseen verrattuna potilaisiin, joilla oli muita kuin alempien keuhkolohkojen kasvaimia.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että keuhkojen alemmista keuhkolohkoista kumpuavat kasvaimet olivat huono ennustetekijä potilailla, joilla oli N2/3-tauti ja jotka saivat trimodaalista hoitoa NSCLC:hen. Tuloksemme viittaavat siihen, että suunniteltaessa satunnaistettuja tutkimuksia, jotka koskevat paikallisesti pitkälle edennyttä NSCLC:tä, jossa on välikarsinan etäpesäkkeitä, erityisesti silloin, kun trimodaalihoito sisältyy tutkimussuunnitelmaan, kasvaimen sijainti olisi otettava huomioon stratifiointiin vaikuttavana tekijänä.

Kiitokset

Katsuyuki Hotta on saanut palkkiota seuraavilta yrityksiltä: Chugain lääkeyhtiö Chugai Pharmaceutical, Eli Lilly Japan ja Pfizer. Katsuyuki Kiura on saanut palkkioita AstraZenecalta, Chugai Pharmaceuticalilta, DaiichiSankyolta, Eli Lillyltä, GlaxoSmithKlinelta, Novartikselta, Sanofi-Aventisilta ja Taiho Pharmaceuticalilta.

	van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE,et al: Randomized controlled trial of resection versus radiotherapyafter induktiosytostaattihoidon jälkeisen resektion satunnaistettu kontrolloitu kokeilu vaiheen IIIA-N2 ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. J Natl Cancer Inst. 99:442-450. 2007. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al:Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resectionfor stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomisedcontrolled trial. Lancet. 374:379-386. 2009. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ichinose Y, Kato H, Koike T, et al:Completely resected stage IIIA non-small cell lung cancer: thesignificance of primary tumor location and N2 station. J ThoracCardiovasc Surg. 122:803-808. 2001. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ou SH, Zell JA, Ziogas A ja Anton-CulverH: Prognostic factors for survival of stage I nonsmall cell lungcancer patients: a population-based analysis of 19,702 stage Ipatients in the California Cancer Registry from 1989 to 2003.Cancer. 110:1532-1541. 2007. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kudo Y, Saji H, Shimada Y, ym: Dotumours located in the left lower lobe have worse outcomes in lymphnode-positive non-small cell lung cancer than tumours in otherlobes? Eur J Cardiothorac Surg. 42:414-419. 2012. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Puri V, Garg N, Engelhardt EE, et al:Tumor location is not an independent prognostic factor in earlystage non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 89:1053-1059.2010. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Katayama H, Ueoka H, Kiura K, ym:Preoperatiivinen samanaikainen kemosädehoito sisplatiinilla jadocetaxelilla potilailla, joilla on paikallisesti edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Br J Cancer. 90:979-984. 2004. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Toyooka S, Kiura K, Shien K, et al:Induktiosytostaattisädehoito on parempi kuin induktiosytostaattisädehoitoepäselvyysaikaisempien potilaiden eloonjäämiseksi, joilla on patologinen välikarsinan imusolmukemetastaasi. Interact CardiovascThorac Surg. 15:954-960. 2012. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al:International Association for the Study of Lung CancerInternational Staging Committee; Participating Institutions: TheIASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision ofthe TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of theTNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2:706-714.2007. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al:Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative OncologyGroup. Am J Clin Oncol. 5:649-655. 1982. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rocha AT, McCormack M, Montana G andSchreiber G: Association between lower lobe location and upstagingfor early-stage non-small cell lung cancer. Chest. 125:1424-1430.2004. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nohl-Oser HC: An investigation of theanatomy of the lymphatic drainage of the lungs as shown by thelymphatic spread of bronchial carcinoma. Ann R Coll Surg Engl.51:157-176. 1972.PubMed/NCBI
	Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al:Impact of tumor extent and location on treatment outcome inpatients with stage III non-small cell lung cancer treated withradiation therapy. Jpn J Clin Oncol. 26:221-228. 1996. Näytä artikkeli : Google Scholar : PubMed/NCBI

.