Ihmisen influenssavirukset lisääntyvät lähes yksinomaan hengitysteissä, mutta tartunnan saaneilla henkilöillä voi silti olla myös ruoansulatuskanavan oireita, kuten oksentelua ja ripulia. Hiirillä suolistovauriota esiintyy ilman viruksen replikaatiota, ja se on seurausta suolistomikrobiston köyhtymisestä viruksen vuoksi.
Hiirien intranasaalinen inokulaatio PR8-influenssaviruskannalla johtaa sekä keuhkojen että suoliston vaurioitumiseen, jälkimmäiseen liittyy lievä ripuli. Influenssavirus lisääntyy selvästi tartunnan saaneiden hiirten keuhkoissa, mutta suolistossa ei havaittu lisääntymistä. Suoliston vaurioituminen tapahtuu siis ilman viruksen replikaatiota.
Influenssaviruksen replikaatioon hiirten keuhkoissa liittyi muutoksia suoliston bakteeripopulaatioissa. Segmentoituneiden filamenttisten bakteerien (SFB) ja Lactobacillus/Lactococcus -bakteerien määrät vähenivät, kun taas Enterobacteriaceae-bakteerien, mukaan lukien E. coli, määrät lisääntyivät. Suolistobakteerien vähentäminen antibioottihoidolla ei vaikuttanut viruksen aiheuttamaan keuhkovaurioon, mutta suojasi suolistoa vaurioilta. Enterobakteerien siirtäminen virustartunnan saaneista hiiristä ei-tartunnan saaneisiin eläimiin johti suolistovaurioon, samoin kuin hiirien rokottaminen intragastrisesti E. coli -bakteerilla.
Ymmärtääkseen, miksi influenssavirusinfektio keuhkoissa voi muuttaa suoliston mikrobistoa, kirjoittajat tutkivat suoliston immuunisoluja. He havaitsivat, että hiirille, joilta puuttui sytokiini IL-17A, jota tuottavat Th17-avustaja-T-solut, ei kehittynyt suolistovaurioita influenssavirusinfektion jälkeen. Näille eläimille kehittyi kuitenkin keuhkovaurio.
Th17-solut ovat eräänlaisia auttaja-T-soluja (muita ovat Th1- ja Th2- auttaja-T-solut), jotka ovat tärkeitä mikrobien puolustautumisessa epiteelirajoilla. Ne saavuttavat tämän tehtävän osittain tuottamalla sytokiineja, kuten IL-17A:ta. Th17-soluilla näyttää olevan merkitystä influenssaviruksen keuhkoinfektion aiheuttamassa suolistovauriossa. Th17-solujen määrä hiirten suolistossa lisääntyi influenssavirusinfektion jälkeen, mutta ei maksassa tai munuaisissa. Lisäksi IL-17A-vasta-aineen antaminen hiirille vähensi suolistovaurioita.
Suoliston mikrobiomin ja Th17-solujen välillä on yhteys. Antibiooteilla hoidetuilla hiirillä Th17-solujen määrä suolistossa ei lisääntynyt influenssavirusinfektion jälkeen. Kun influenssavirusinfektoitujen hiirten suolistobakteerit siirrettiin infektoitumattomiin eläimiin, IL-17A-tasot kasvoivat. Tätä vaikutusta ei havaittu, jos vastaanottajaeläimiä hoidettiin antibiooteilla.
Keskeinen kysymys on, miten influenssavirusinfektio keuhkoissa vaikuttaa suolistomikrobistoon. Suolen epiteelisolujen tuottama kemokiini CCL25 houkuttelee lymfosyyttejä keuhkoista suolistoon. CCL25:n tuotanto suolistossa lisääntyi influenssavirusinfektoituneissa hiirissä, ja hiirten hoitaminen tätä sytokiinia vastaan tarkoitetulla vasta-aineella vähensi suolistovaurioita ja esti muutokset suoliston mikrobiomissa.
Kemokiini CCL25:n rekrytoimat auttaja-T-lymfosyytit tuottavat kemokiinireseptoria nimeltä CCR9. Näiden CCR9-positiivisten Th-solujen määrä lisääntyi influenssavirustartunnan saaneiden hiirten keuhkoissa ja suolistossa. Kun virustartunnan saaneista hiiristä peräisin olevia auttaja-T-soluja siirrettiin ei-tartunnan saaneisiin eläimiin, ne kotiutuivat keuhkoihin; virustartunnan jälkeen niitä löytyi myös suolistosta.
Miten CCR9-positiiviset Th-solut keuhkoista vaikuttavat suoliston mikrobistoon? Syyllinen näyttää olevan interferoni gamma, jota keuhkoista peräisin olevat Th-solut tuottavat. Hiirillä, joilta puuttuu interferoni gamma, virusinfektio johtaa vähäisempään suolistovaurioon ja normaaliin IL-17A-tasoon. Keuhkoista peräisin olevat CCR9-positiiviset Th-solut ovat vastuussa Th17-solujen lisääntyneestä määrästä suolistossa sytokiini IL-15:n välityksellä.
Nämä tulokset osoittavat, että influenssavirusinfektio keuhkoissa johtaa CCR9-positiivisten Th-solujen tuotantoon, jotka siirtyvät suolistoon. Nämä solut tuottavat interferoni-gammaa, joka muuttaa suoliston mikrobiomia. Th17-solujen määrä suolistossa kasvaa, mikä johtaa suolistovaurioon. Muuttunut suolistomikrobiomi stimuloi myös IL-15:n tuotantoa, mikä puolestaan lisää Th17-solujen määrää.
On esitetty, että kaikkia limakalvopintoja yhdistää yhteinen, toisiinsa kytkeytynyt limakalvon immuunijärjestelmä. Tässä tutkimuksessa esitetyt tulokset ovat johdonmukaisia keuhkojen ja suolen limakalvojen välisen kommunikaation kanssa. Muita esimerkkejä yhteisestä limakalvojen immuunijärjestelmästä ovat astman ehkäisy hiirillä mahalaukun Helicobacter pylori -bakteerin avulla ja intransaalisen immunisaation antama emättimen suoja herpes simplex -viruksen tyypin 2 infektiota vastaan.
Esittävätkö nämä tulokset selityksen ruoansulatuskanavan oireille, jotka voivat liittyä influenssaan ihmisillä? Vastaus ei ole selvä, koska hiirten influenssa PR8-infektio on hyvin keinotekoinen infektiomalli. Pitäisi olla mahdollista ottaa näytteitä ihmisen suolen sisällöstä ja selvittää, havaitaanko hiirillä havaitut muutokset suoliston mikrobiomissa, Th17-soluissa ja interferonigammatuotannossa myös influenssatartunnan aikana keuhkoissa.