Kissan pienisoluisen lymfooman tuloksen ja toksisuuden arviointi: 56 tapausta (2000-2010)

Tulokset

Tutkimusajanjaksolla tunnistettiin 56 kissaa, joilla oli todettu pienisoluinen lymfooma (taulukko 1). Näistä tapauksista kuusi tunnistettiin HAVC:ssä ja loput MJR-VHUP:n kautta.

Yleisimpiä alkuvaiheen valituksia olivat oksentelu , laihtuminen (n = 24 (21,6 %)] ja anoreksia (n = 22 (19,8 %)]. Neljäkymmentäviidellä kissalla (80,3 %) ilmoitettiin olleen kroonisia kliinisiä oireita, ja 33 kissaa (58,9 %) sai jonkinlaista tukihoitoa ennen diagnoosia. Yleisimpiä tukihoitoja olivat muut suun kautta otettavat antibiootit kuin metronidatsoli (n = 18), metronidatsoli (n = 18) tai ruokavaliokokeilu (n = 9). Yhdeksän potilasta sai steroideja ennen diagnoosia (prednisonia tai budesonidia: n = 7, injektoitavaa steroidia: n = 2). Kahdellakymmenelläkympillä kissoilla (37,5 %) oli diagnoosihetkellä useampi kuin yksi kliininen oire, ja 22 (39,2 %) sai useampaa kuin yhtä tukihoitoa ennen diagnoosia (taulukko 1).

Tulokset täydellisestä verenkuvasta ja seerumin biokemiallisesta analyysistä olivat saatavilla 53 (94,6 %) kissasta. Neljäkymmentäyksi (73,2 %) kissan virtsa-analyysin tulokset olivat käytettävissä arviointia varten. Vatsan ultraäänitutkimuksen, rintakehän röntgenkuvauksen, kissan leukemiaviruksen (FeLV) (n = 23 (41,1 %)) ja kissan immuunikatoviruksen (FIV) testauksen tulokset olivat myös saatavilla useimmilta potilailta. Muita diagnoosihetkellä tehtyjä yleisiä diagnostisia testejä olivat seerumin T4-kokonaispitoisuus , kissan haiman lipaasin immunoreaktiivisuus , seerumin kobalamiinipitoisuus , seerumin folaattipitoisuus ja seerumin trypsiinin kaltainen immunoreaktiivisuus .

Yleisimpiä hematologisia poikkeavuuksia olivat kypsä neutrofilia (19,4 %) ja anemia (12,9 %). Yleisiä seerumin kemian poikkeavuuksia olivat kohonneet maksaentsyymit (AST 32,0 %, ALT 24,5 %, ALP 18,9 %, TBili 9,4 %) sekä kohonneet BUN (18,9 %) ja kreatiniini (13,2 %). Seerumin T4:n kokonaispitoisuus oli normaali 28 potilaalla 35:stä (80,0 %) ja seerumin kobalamiinipitoisuus oli alentunut 3 potilaalla 8:sta (37,5 %). FeLV- ja FIV-testit olivat negatiivisia kaikilla kissoilla. Ultraäänitutkimuslöydöksiin kuuluivat paksuuntunut suolisto , suurentuneet suoliliepeen imusolmukkeet , suurentunut perna tai maksa , näkyvä haima ja pernan tai maksan kyhmyt. Mitattavissa oleva suolistomassa todettiin 3 potilaalla (5,8 %), ja vatsakalvotulehdus ilmeni 10 kissalla (19,2 %).

Histopatologinen lymfoomadiagnoosi oli käytettävissä 53 (94,6 %) tapauksessa. Biopsianäytteet sisälsivät kokopaksuisia (n = 32), endoskooppisia (n = 19) tai neulabiopsianäytteitä (n = 2). Kudosnäytteet histopatologiaa varten otettiin jejunumista, duodenumista, ileumista, mahalaukusta, imusolmukkeista, paksusuolista, maksasta ja pernasta. Maksa oli ainoa elin, josta otettiin näytteet neulabiopsiatekniikalla. Lopuissa kolmessa (5,4 %) tapauksessa diagnoosi tehtiin sytologian ja varmistavan tutkimuksen yhdistelmällä. PARR (n = 2) ja virtaussytometria (n = 1) käytettiin kolmessa tapauksessa pienisoluisen lymfooman sytologisen epäilyn vahvistamiseksi. Ensimmäisessä tapauksessa etutassun turvotuksesta otetuissa aspiraateissa havaittiin monomorfinen pienten lymfosyyttien populaatio, jota kuvattiin lymfosyyttiseksi infiltraatiksi. Sytologisesta näytteestä tehtiin PARR-analyysi, joka vahvisti lymfoomaan sopivan klonaalisen B-solupopulaation. Toisessa tapauksessa mandibulaarisista ja popliteaalisista imusolmukkeista otetuissa imusolmukkeiden aspiraateissa havaittiin lymfaattinen hyperplasia, jossa oli monomorfisia pieniä lymfosyyttejä. PARR-menetelmällä tehdyt jatkotutkimukset vahvistivat klonaalisen T-solupopulaation, joka sopi lymfoomaan. Kolmannen potilaan maksasta, pernasta ja suoliliepeen imusolmukkeesta otetuissa aspiraateissa havaittiin lisääntyneitä pieniä lymfosyyttejä, jotka olivat ulkonäöltään samankaltaisia kuin perifeerisessä lymfosytoosissa arvioidut lymfosyytit (18 740 lymfosyyttiä μL-1 diagnoosin toteamishetkellä). Perifeerisestä verestä tehty virtaussytometria vahvisti CD4-positiivisten T-solujen merkittävän lisääntymisen, mikä antoi riittävästi tukea pienisoluisen lymfooman hoidon aloittamiselle. Neljäkymmentäyhdeksän potilasta (87,5 %) luokiteltiin näin ollen lymfoomaksi, joka sijaitsi ruoansulatuskanavassa. Seitsemän potilasta (12,5 %) luokiteltiin puhtaasti suoliston ulkopuoliseen lymfoomaan edellä lueteltujen patologisten näytteiden tulosten ja ryhmittelykuvausten perusteella.

Kahdeksallakymmenelläkahdeksalla potilaalla (66,6 %) oli käytettävissä annostustiedot, kun taas 19 potilaan annoksia ei voitu kirjata epäjohdonmukaisen raportoinnin vuoksi. Kaksikymmentäkahdeksan (75,7 %) 37 potilaasta, joiden steroidien annostelutiedot olivat saatavilla, sai prednisonia tai prednisolonia annoksella 5 mg PO joka 24 h. Kolme kissaa (8,1 %) sai budesonidia annoksella 1 mg PO joka 24 h ja kaksi kissaa (5,4 %) sai prednisonia tai prednisolonia annoksella 10 mg PO joka 24 h. Jäljelle jääneet neljä kissaa saivat vaihtelevia annoksia prednisonia tai prednisolonia . Kaksikymmentäyksi (56,8 %) 37 potilaasta, joiden kemoterapian annostelutiedot olivat saatavilla, sai klorambusiilia annoksella 2 mg PO joka toinen päivä. Yhdeksän (24,3 %) kissaa sai annoksen 2 mg PO maanantaisin, keskiviikkoisin ja perjantaisin ja kuusi (16,2 %) kissaa annoksella 2 mg PO joka 72. tunti. Yksi kissa sai 2 mg PO joka 24. tunti. Hoidon mediaanikesto oli 236 päivää (keskiarvo 331 päivää) ja vaihteluväli 7-1111 päivää.

Toksisuus oli harvinaista ja yleensä lievää, ja 19 kissalla (33,9 %) ilmeni kemoterapiaan liittyviä haittavaikutuksia. Yhteensä 25 tapahtumaa dokumentoitiin, yleisimmin matala-asteinen (aste I ja II 72,7 %:lla, aste III 27,3 %:lla) myelosuppressio 44,0 %:lla potilaista (taulukko 2). Haittatapahtumista 52 prosenttia vaati hoidon lykkäämistä toksisuuden korjaamiseksi, kun taas 32,0 prosenttia vaati prednisonin ja klorambusiilin käytön lopettamista ja sen jälkeen toisen solunsalpaajahoitoprotokollan aloittamista taudin hoidon jatkamiseksi. Neljä prosenttia edellytti annoksen pienentämistä toksisuuden korjaamiseksi, ja 4 prosentilla toksisuus oli dokumentoitu täysin korjaantuneeksi ilman mitään erityistä hoitoa. Loput haittatapahtumista (8,0 %) edellyttivät ainoastaan tukihoitoa toksisuuden korjaamiseksi.

Kuudella (10,7 %) kemoterapiaa saaneella potilaalla dokumentoitiin kohtalaisia tai vaikeita maksaentsyymien nousuja. Kaikilla näillä potilailla ilmeni asteen IV maksatoksisuutta, ja yhdellä potilaalla ilmeni sekä asteen III että asteen IV maksatoksisuutta. Vain yhdellä potilaalla oli maksabiopsiatulosten perusteella lymfooman aiheuttama maksavaurio. Tämän potilaan maksaentsyymiarvot olivat koholla diagnoosin tekohetkellä, mutta ne paranivat 142 päivän kuluttua prednisoni- ja klorambusiilihoidosta. Kohonneita maksaentsyymejä todettiin uudelleen 192 päivää klorambusiilihoidon jälkeen, mutta ne paranivat klorambusiilin lopettamisen jälkeen. Muilla viidellä potilaalla tauti oli paikallistunut ruoansulatuskanavaan (n = 4) ilman maksan osallistumista tai rajoittunut rintarangan tassuun (n = 1). Näistä potilaista kolmella oli diagnoosihetkellä lievästi kohonneet maksaentsyymit, ja kaikista potilaista otettiin maksanäytteet ennen hoidon aloittamista. Aspiraattien perusteella kahdessa tapauksessa kyseessä oli sappitulehdus ja viimeisessä tapauksessa vacuolaarinen muutos. Vain yhdeltä näistä potilaista otettiin biopsiat sairastuneesta maksasta, ja niissä todettiin kolangiitti, mutta lymfoomasta ei ollut viitteitä. Potilaalla, jolla oli diagnoosihetkellä dokumentoitu vacuolaarinen muutos, ilmeni sekä asteen III että asteen IV maksatoksisuutta, joka korjaantui ilman hoidon viivästymistä tai hoidon keskeyttämistä (hoitoa ei aloitettu toksisuuden dokumentoinnin jälkeen). Loput viisi potilasta, joilla ilmeni asteen IV hepatotoksisuutta, vaativat klorambusiilin käytön lopettamista, mikä lopulta johti maksaentsyymien kohoamisen korjaantumiseen. Näiden kuuden potilaan keskimääräinen hoitoaika oli 76,4 päivää (vaihteluväli 6-228 päivää). Potilaalla, jolla oli dokumentoitu maksan lymfooma, maksaentsyymien nousu ei koskaan korjaantunut täysin, vaikka se aluksi parani hoidon aikana, ja hän menetti seurantatutkimukset 179 päivän kuluttua maksatoksisuuden dokumentoinnista (369 päivää diagnoosista).

30 päivän kohdalla 46 kissalla (82,1 %) todettiin hoitovaste, joka perustui kliinisten oireiden paranemiseen (57,8 % osittainen kliininen vaste) tai häviämiseen (22,8 % täydellinen kliininen vaste). 90 päivään mennessä 48 kissaa (85,7 %) oli reagoinut kemoterapiaan (50,8 % täydellinen kliininen vaste, 35,0 % osittainen kliininen vaste). Yksitoista kissaa (19,6 %) ei vastannut hoitoon 30 päivän kohdalla ja viisi kissaa (8,9 %) ei vastannut hoitoon 90 päivän kohdalla. Kaksi muuta kissaa lopetettiin, toinen 84. päivänä neurologisten oireiden vuoksi, joiden ei katsottu liittyvän lymfoomaan neurologisen arvioinnin ja aivojen magneettikuvauksen tulosten perusteella, jolloin alustavana diagnoosina oli dysmyelinoiva tai neurodegeneratiivinen sairaus, ja toinen 15. päivänä diagnoosin jälkeisen elämänlaadun asteittaisen heikkenemisen vuoksi. Seurantajakson aikana tauti eteni 23 potilaalla (41,1 %), ja etenemisvapaan elossaoloajan mediaani oli 1078 päivää (vaihteluväli 7-2479 päivää). Lymfooman sijainnilla, ruoansulatuskanavan ja suoliston ulkopuolinen, ei havaittu olevan yhteyttä etenemisvapaaseen eloonjäämiseen (P = 0,23).

Viidelläkymmenelläkolmella (94,6 %) potilaalla oli käytettävissä tiedot syistä, joiden vuoksi ensimmäisen linjan prednisoni- ja klorambusiiliprotokolla lopetettiin. Kahdeksantoista potilaan (34,0 %) hoito lopetettiin, koska heidän todettiin olevan kliinisessä remissiossa ja he suorittivat suunnitellun 12 kuukauden hoitoprotokollan loppuun. Neljätoista potilasta (26,4 %) lopetti hoidon taudin etenemisen vuoksi. Neljä potilasta (7,5 %) keskeytettiin protokollan mukaisen toksisuuden vuoksi ja kaksi (3,8 %) siksi, että omistaja ei noudattanut sääntöjä. Valitettavasti 15 (28,3 %) potilasta oli kadonnut seurannasta tai kuollut (n = 2) ennen tätä tiedonkeruuajankohtaa, eikä tutkimuksen keskeyttämisen syytä voitu määrittää.

Kaksikymmentäkaksi potilasta (39,3 %) sai jatkossa vähintään yhden pelastusprotokollan taudin etenemisen dokumentoinnin jälkeen. Yhdeksän potilasta (16,1 %) sai useamman kuin yhden pelastussuunnitelman. Yleisin ensilinjan pelastusprotokolla oli prednisonin ja klorambusiilin uudelleen käyttöönotto (n = 9), jota seurasi COP-pohjainen (syklofosfamidi, vinkristiini , prednisoni) protokolla (n = 6), prednisoni ja lomustiini (n = 5) tai prednisoni ja syklofosfamidi (n = 2). Kokonaisvasteprosentti oli 59 % (45 % täydellinen kliininen vaste, 14 % osittainen kliininen vaste). Kaikkien kissojen pelastushoitokohtaisen elossaoloajan mediaani oli 861 päivää. Prednisonin ja klorambusiilin uusintahoitoa saaneiden kissojen etenemisvapaa elossaoloaika oli merkittävästi pidempi kuin prednisonin ja lomustiinin pelastushoitoa saaneiden kissojen (kuva 1). Prednisonia ja klorambusiilia uudelleen käyttöön ottavien kissojen hoito lopetettiin alkuperäisestä tutkimussuunnitelmasta sen jälkeen, kun tutkimussuunnitelma oli päättynyt (66,7 %), omistaja ei noudattanut sääntöjä (22,2 %) tai tauti oli edennyt (11,1 %). Prednisonin ja lomustiinin pelastushoitoa saaneet kissat lopetettiin alkuperäisestä protokollasta taudin etenemisen vuoksi kaikissa tapauksissa.

Neljällä potilaalla (7,1 %) diagnosoitiin seuranta-aikana sekundaarinen kasvain. Kolmella potilaalla (5,4 %) oli sytologisesti vahvistettu suurisoluisen lymfooman diagnoosi, joka saatiin maksan ja pernan (n = 2), munuaisten (n = 1) ja pleuraeritteen (n = 1) aspiraateista. Kaikilla kissoilla oli histopatologinen diagnoosi pienisoluisesta lymfoomasta, joka rajoittui ruoansulatuskanavaan 522, 681 ja 1495 päivää ennen suurisoluisen lymfooman diagnoosia. Kaksi kissaa sai prednisonia ja klorambusiilia suurisoluisen lymfooman diagnoosin aikaan, ja yksi potilas sai vain budesonidia. Kahdelta potilaalta oli saatavilla viimeisimmät ennen suurisoluisen lymfooman diagnoosia tehdyt restaging-diagnoosit, ja vatsaontelon ultraäänitutkimustulokset osoittivat, että molemmilla potilailla ruoansulatuskanava näytti normaalilta ja ohutsuolen seinämä oli paksuuntunut. Yhdellä potilaalla diagnosoitiin paksusuolen limainen adenokarsinooma 1126 päivää maksan lymfooman histopatologisen diagnoosin jälkeen. Paksusuolen massa havaittiin vatsan ultraäänitutkimuksessa, ja tutkimusleikkauksessa, jossa otettiin koepaloja, todettiin karsinooma. Tämä potilas eli 222 päivää diagnoosin jälkeen lisäsytostaattihoidon jälkeen.

Kokonaiselossaoloajan mediaani kaikilla pienisoluista lymfoomaa sairastavilla kissoilla oli 1317 päivää (vaihteluväli 15-2479 päivää) (kuva 2). Kokonaiselossaoloajan mediaani kissoilla, joiden pienisoluinen lymfooma rajoittui ruoansulatuskanavaan verrattuna suoliston ulkopuolisiin paikkoihin, oli 1148 (vaihteluväli 15-2479) ja 1375 (vaihteluväli 208-1805) päivää (P = 0,23). Kokonaiselossaoloajan mediaani kissoilla, jotka saivat vähintään yhden pelastushoitoprotokollan, ei ollut merkittävää eroa kissoihin, jotka eivät saaneet mitään pelastushoitoa . Kokonaiselossaoloajan mediaani niillä kissoilla, jotka saivat uudelleen käyttöön otettua prednisonia ja klorambusiilipelastushoitoa, oli merkittävästi pidempi kuin prednisonia ja lomustiinipelastushoitoa saaneiden kissojen (kuva 3). Neljätoista kissaa (25,0 %) oli elossa tutkimuksen lopussa. Kaksikymmentäkolme kissaa hävisi seurannasta tutkimuksen päättyessä. Kuolleista 19 kissasta 10 kuoli kasvaimeen liittyviin syihin ja yhdeksän muihin kuin kasvaimeen liittyviin syihin. Neljälle potilaalle tehtiin post mortem -tutkimus. Kolmella näistä potilaista todettiin merkkejä pienisoluisesta lymfoomasta ruoansulatuskanavassa ja maksassa. Yhdellä potilaalla ei ollut merkkejä lymfoomasta.