Kliininen merkitys
Thalassemia
Thalassemiat ovat sairauksia, jotka johtuvat globiiniketjun synteesin vähenemisestä tai puuttumisesta. Koska globiinialayksiköiden synteesi on kriittinen osa hemoglobiinisynteesiä, talassemiat ovat merkityksellisiä ja kliinisesti merkittäviä hematologisia häiriöitä. Alfa-talassemiassa alfa-globiinin alayksiköiden tuotanto on vähentynyt tai puuttuu kokonaan. Beeta-talassemiassa beetaglobiinin alayksiköiden tuotanto on vähentynyt tai puuttuu kokonaan.
Alfa-talassemia käsittää neljä alatyyppiä taudin vaikeusasteen perusteella. Ne kaikki johtuvat alfa-globiinigeenin deleetioista, jotka vaikuttavat negatiivisesti alfa-globiinin alayksiköiden synteesiin. Alatyypin erona on alfa-globiinigeenin deleetioiden lukumäärä. Yksi geenideleetio johtaa alfa-talassemiaan (tunnetaan myös nimellä alfa-talassemia minima tai hiljainen kantaja), jolla ei ole merkittäviä hematologisia seurauksia tai anemiaa. Kahden geenin deleetio johtaa alfa-talassemiaan (tunnetaan myös nimellä alfa-talassemia minor), joka aiheuttaa lieviä mikrosyyttisiä, hypokromisia anemioita. Kaksi deleeraatiota samassa kromosomissa 16 (cis-deleetio) on yleistä aasialaisissa väestöissä, kun taas yksi deleetio kummassakin kromosomissa 16 (trans-deleetio) on yleistä afroamerikkalaisissa väestöissä. Kolmen geenin deleetio johtaa hemoglobiini H:n (HbH) tautiin, joka aiheuttaa keskivaikeaa tai vaikeaa mikrosyyttistä, hypokromaattista anemiaa aiheuttaen beetaglobiinin alayksiköiden kertymistä, jotka yhdistyvät muodostaen beetatetrameerejä (HbH). HbH on hemoglobiinin epävakaa muoto, joka saostuu ja vaurioittaa erytrosyyttejä niiden vanhetessa. Neljän geenin deleetio johtaa Hemoglobin Bartin tautiin (Hb Bartin tauti), joka on elämän kanssa yhteensopimaton. Alfa-globiinin alayksiköiden puuttuessa gamma-globiinin alayksiköt voivat kohdussa yhdistyä ja muodostaa gamma-tetrameerejä. Hb Bartilla on suuri happiaffiniteetti eikä se salli hapen vapautumista kehon kudoksiin, mikä johtaa lapsen vakavaan hypoksiaan ja lopulta kuolemaan johtavaan tilaan, joka tunnetaan nimellä hydrops fetalis.
Beta-talassemia käsittää kaksi pääalatyyppiä, jotka perustuvat taudin vaikeusasteeseen. Beetaglobiinigeenin mutaatiot, jotka vaikuttavat negatiivisesti beetaglobiinin alayksikön synteesiin, aiheuttavat molemmat. Heterotsygooteilla, joilla on vain yksi geenimutaatio, on beetatalassemia minor, joka aiheuttaa beetaglobiinin alayksiköiden vähentyneen tuotannon. Vaikka joillekin potilaille voi kehittyä lievä mikrosyyttinen anemia, useimmat ovat oireettomia. Hemolyysiä ei yleensä ole havaittavissa. Homotsygooteilla, joilla on kaksi geenimutaatiota, on beetatalassemia major, joka aiheuttaa beetaglobiinin alayksiköiden puuttuvan tuotannon. Beetaglobiinin puute johtaa alfa-globiinin alayksiköiden ja alfa-tetrameerien kertymiseen, jotka vaurioittavat erytrosyyttejä. Lopulta tehoton erytropoieesi ja ekstravaskulaarinen hemolyysi aiheuttavat vakavan mikrosyyttisen, hypokromaattisen anemian. Nämä potilaat tarvitsevat kroonisia verensiirtoja.
Porfyria
Porfyriat ovat ryhmä perinnöllisiä tai hankittuja sairauksia, jotka johtuvat hemisynteesin viasta. Tehottomat entsyymit hemisynteesireitillä johtavat mahdollisesti myrkyllisten hemin esiasteiden kertymiseen. Porfyrioita on yhdeksän erilaista. Porphyria cutanea tarda (PCT) on yleisin, ja akuutti ajoittainen porfyria (AIP) on toiseksi yleisin.
PCT on krooninen maksaporfyria, joka johtuu uroporfyrinogeenidekarboksylaasin (UROD) puutteellisesta toiminnasta. Seurauksena on porfyrinogeenien (kuten uroporfyrinogeeni III:n) kertyminen hepatosyytteihin. Kliinisesti tyypillisiä ovat ihon valoherkkyys ja hyperpigmentaatio. Asteittaista rakkuloiden, rakkuloiden, rakkuloiden ja haavaumien muodostumista esiintyy auringolle altistuneilla alueilla, erityisesti käsissä. Yleisiä yhteyksiä PCT:hen ovat liiallinen alkoholinkäyttö, C-hepatiitti ja ihmisen immuunikatovirus (HIV).
AIP on akuutti maksaporfyria, joka aiheuttaa porfobilinogeenideaminaasin puutteellisen aktiivisuuden. Seurauksena on neurotoksisten metaboliittien, kuten ALA:n ja porfobilinogeenin, kertyminen. Kalorin puute, sytokromi P-450:tä indusoivat lääkkeet ja maksan ALA-syntaasi aiheuttavat tämän taudin puhkeamisen. Vatsakipua esiintyy jopa 90 prosentilla AIP-potilaista, joten se on akuutin kohtauksen tunnusmerkki. Potilailla voi esiintyä myös pahoinvointia, oksentelua, ummetusta, kuumetta, takykardiaa ja verenpainetautia. Metaboliittien kertymisen neurotoksisia vaikutuksia ovat autonominen epävakaus, perifeerinen neuropatia, neuropaattinen kipu ja psykologiset häiriöt, kuten ahdistuneisuus ja hallusinaatiot.
Sirppisolupiirre ja -sairaus
Hämoglobiinin yleisin epänormaali muunnos on HbS (sirppisoluhelmoglobiini). HbS johtuu beetaglobiinin alayksiköiden kuudennen aminohapon korvautumisesta. Geneettinen mutaatio johtaa glutamiinihapon korvautumiseen valiinilla, ja sitä esiintyy yleisimmin afroamerikkalaisilla. Heterotsygoottisilla henkilöillä mutaatio on vain toisessa kahdesta beetaketjusta, jolloin syntyy sirppisolupiirre. Vastustuskyky falciparummalaria-infektiota vastaan ja komplikaatiot ovat sirppisoluperimän etuja. Homotsygoottisilla henkilöillä on mutaatioita molemmissa beetaketjuissa, mikä johtaa sirppisolutautiin. HbS aiheuttaa hapettomana erytrosyyttien muodonmuutoksen kaksoiskuperasta kiekosta puolikuun tai sirpin muotoon. Tämä muodonmuutos aiheuttaa erytrosyyttikalvojen vaurioitumista, erytrosyyttien ennenaikaista tuhoutumista ja kroonista hemolyyttistä anemiaa. Sirppimäiset erytrosyytit voivat estää verenkierron ja aiheuttaa kudoksen hypoksiaa, joka voi aiheuttaa voimakasta iskeemistä kipua tai jopa aivohalvauksen. Näillä potilailla on myös toiminnallinen asplenia, ja heillä on riski saada kapseloituneiden organismien aiheuttamia infektioita.