Ruchi Mathur, MD, FRCPC
Dr. Mathur on lääketieteen apulaisprofessori Cedars Sinai Medical Centerissä, Kalifornian yliopistossa, Los Angelesissa, Kaliforniassa.
Bariatric Times. 2011;8(1):10-12
Abstract
Metformiini on laajalti määrätty lääke diabeteksen hoitoon, ja sitä käytetään usein lääkemerkinnän ulkopuolella esidiabeteksen ja insuliiniresistenssin hoitoon. Ensisijaisen käyttötarkoituksensa lisäksi metformiinilla on usein mainittu olevan laihdutushyötyjä. Tässä artikkelissa tarkastellaan insuliiniresistenssin käsitettä suhteessa ruumiinpainoon ja metformiinin vaikutuksia ruumiinpainoon diabetesta sairastavien ja ei-diabetesta sairastavien potilaiden alaryhmissä.
Esittely
Insuliini on anabolinen varastohormoni, jota beetasolut tuottavat sekä basaalisesti että sykäyksittäin vasteena ruoan saannille. Insuliini on olennaisen tärkeä, jotta solut voivat ottaa ja käyttää glukoosia. Insuliini säätelee myös glukoneogeneesiä sekä prosesseja, kuten proteiinisynteesiä ja lipogeneesiä.
Teorian mukaan insuliinia tarvittiin evoluutiomme aikana, koska elimme elämässä, jossa oli ruokaa ja nälkää. Ne, jotka pystyivät varastoimaan kaloreita, saivat eloonjäämisetua, joten insuliinilla oli merkittävä rooli evoluutiossa. Missä ja milloin insuliinista tuli siis huono asia? Todennäköisesti samaan aikaan, kun evoluutioympäristömme otti pienen käänteen. Nykyään on tavallista olla kolme tuntia syömättä, eikä ainakaan kolmea päivää! Näin ollen se, mikä kerran oli mukautuvaa, on nyt epäsopivaa, koska varastoimme edelleen kuten esi-isämme. Ympäristömme on muuttunut nopeammin kuin genetiikkamme.
Insuliiniresistenssi on heikentynyt vaste endogeeniselle tai eksogeeniselle insuliinille soluissa, kudoksissa (erityisesti luurankolihaksessa ja rasvakudoksessa), maksassa tai koko kehossa. Monet tutkijat uskovat, että insuliiniresistenssi on tärkeä tekijä metabolisen oireyhtymän kehittymisessä.
Insuliiniresistenssi vaikuttaa useisiin elinjärjestelmiin ja altistaa potilaat useille aineenvaihdunnan häiriöille. Insuliiniresistenssin ja muiden metabolisen oireyhtymän osa-alueiden, kuten dyslipidemian, verenpainetaudin, protromboositilan ja glukoosi-intoleranssin, väliset yhteydet ovat monimutkaisia. Insuliiniresistenssi voi vaikuttaa suoraan tai epäsuorasti näihin tiloihin.
On tärkeää huomata, että insuliiniresistenssi edeltää diabetesta vuosia. Jos oletetaan, että insuliiniresistenssin metaboliset vaikutukset ovat toiminnassa jo vuosia ennen diabeteksen numeerista diagnoosia, on helppo nähdä, miten fysiologiset loukkaukset voivat tapahtua ennen kuin aineenvaihdunnan häiriöstä ollaan tietoisia.
Insuliiniresistenssin hoito
Insuliiniresistenssiä voidaan hoitaa monin tavoin. Laajassa tutkimuksessa nimeltä Diabetes Prevention Program (DPP) -tutkimus otettiin 3 200 potilasta, joilla oli heikentynyt glukoosinsieto, ja satunnaistettiin heidät lumelääkkeelliseen elämäntapaan tai metformiiniin. Tämän käänteentekevän tutkimuksen tekijät totesivat seuraavaa:
1. Intensiivinen elämäntapainterventio vähensi diabeteksen kehittymistä 58 prosentilla
2. Metformiini vähensi diabeteksen kehittymistä 31 prosentilla
3. Elämäntapa (jota ei pidä unohtaa tai päihittää) oli tehokkaampi kuin pelkkä metformiini diabeteksen kehittymisen estämisessä
Metformiini ja insuliiniresistenssi
Monet tutkijat ovat tarkastelleet metformiinia painonpudotuksen hoitona erityisesti insuliiniresistenssin yhteydessä.
Metformiini on biguanidi, suun kautta otettava diabeteslääke, jota käytetään usein diabeteksen ensilinjan hoitona. Se parantaa hyperglykemiaa ensisijaisesti tukahduttamalla maksan glukoosintuotantoa (maksan glukoneogeneesi) aktivoimalla AMP-aktivoitua proteiinikinaasia (AMPK), maksan entsyymiä, jolla on tärkeä rooli insuliinisignaalien välityksessä, koko elimistön energiatasapainossa sekä glukoosin ja rasvojen aineenvaihdunnassa.
Maksan glukoosintuotannon tukahduttamisen lisäksi metformiini lisää insuliiniherkkyyttä, parantaa perifeeristä glukoosinottoa, lisää rasvahappojen hapettumista ja vähentää glukoosin imeytymistä ruoansulatuskanavasta. Lisääntynyt glukoosin perifeerinen hyödyntäminen voi johtua insuliinin parantuneesta sitoutumisesta insuliinireseptoreihin. Todennäköisesti myös AMPK:lla on merkitystä, sillä metformiinin anto lisää AMPK:n aktiivisuutta luurankolihaksissa. AMPK:n tiedetään aiheuttavan glukoosin kuljettajan GLUT4:n käyttöönottoa plasmakalvoon, mikä johtaa insuliinista riippumattomaan glukoosinottoon.
Metformiini ja kehon paino tyypin 2 diabeteksessa
Taulukossa 1 on luettelo satunnaistetuista, kontrolloiduista tutkimuksista, joissa tutkittiin tyypin 2 diabetesta sairastavien, ruokavaliolla heikosti kontrolloidun tyypin 2 diabetesta sairastavien koehenkilöiden kehon painoa. Kaikki taulukossa olevat tutkimukset ovat kestoltaan yli kuuden kuukauden mittaisia. Ratkaiseva UKPDS-tutkimus näyttää osoittavan, että metformiinista on hyötyä pikemminkin siinä, että paino ei nouse kuin siinä, että paino laskee. Taulukko 2 on Diabetes Progression and Outcomes -tutkimus. Kuten on ilmeistä, rosiglitatsonilla on huomattava painonnousu, mutta metformiinin vaikutus painoon on vähäinen. Kaiken kaikkiaan ei ole viitteitä metformiinin aiheuttamasta painonnoususta. On kuitenkin myös vähän viitteitä siitä, että metformiinia saaneissa ryhmissä olisi tapahtunut merkittävää tai merkittävää painonlaskua suhteessa lumelääkkeeseen.
Mitä voimme päätellä metformiinin käytöstä painonhallinnassa diabeetikkopopulaatiossa? Muiden diabeteksen hoitojen lisänä metformiini voi lieventää tiatsolidiinidioneilla (TZD) ja sulfonyyliureoilla havaittua painonnousua. Voidaan myös päätellä, että insuliinin lisänä metformiini voi lievittää insuliinin käyttöön liittyvää painonnousua (ehkä osittain pienentämällä insuliinin annostelua parantamalla herkkyyttä).
Metformiini ja ruumiinpaino henkilöillä, joilla ei ole diabetesta
Mitä merkitystä metformiinilla on ruumiinpainon hallinnassa henkilöillä, joilla ei ole diabetesta? Taulukossa 2 on lueteltu muutamia laajempia tutkimuksia, joissa tarkasteltiin tätä kysymystä yli kuuden kuukauden tutkimusjakson aikana lihavilla henkilöillä. Ensimmäinen tutkimus on Biguanides and Prevention of Risks in Obesity Study. Tähän tutkimukseen osallistui 324 potilasta, joiden vyötärön ja lantion suhde oli >0,95 miehillä ja >0,80 naisilla insuliiniresistenssin korvikkeena. Koehenkilöt satunnaistettiin saamaan matala-annoksista metformiinia 850 mg päivässä tai lumelääkettä yhden vuoden ajan. Tiedot osoittivat, että metformiiniryhmästä oli hyötyä.
Taulukon 2 toisessa tutkimuksessa tutkittiin 150 naista, joiden painoindeksi (BMI)>30mg/m2 , ja kolmannessa tutkimuksessa tutkittiin miehiä ja naisia, joilla oli sairaalloinen lihavuus. Nämä tutkimukset olivat lyhyitä ja lukumäärältään pieniä, mutta ne osoittivat ruumiinpainon laskun metformiinin avulla.
Taulukossa 3 on lueteltu koehenkilöt, joilla ei ole diabetesta ja joilla on heikentynyt glukoosinsieto (IGT). DPP-tutkimukseen osallistui yli 3000 koehenkilöä, joilla oli IGT ja keskimääräinen BMI 34 kg/m2 , ja siitä saatiin todettuja hyötyjä. Kolmivuotisessa kiinalaisessa tutkimuksessa ei havaittu vaikutusta. Viimeinen taulukossa 3 lueteltu tutkimus on ruotsalainen tutkimus, jonka mukaan metformiinista oli jonkin verran hyötyä painonpudotuksessa, mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää.
Varoitus: Metformiini ja paino naisilla, joilla on polykystisten munasarjojen oireyhtymä
Polykystisten munasarjojen oireyhtymää (PCOS) sairastavien naisten alaryhmässä joissakin tutkimuksissa todettiin jopa kuuden prosentin hyöty painonpudotuksessa lumelääkkeeseen nähden; kirjallisuuden systemaattisen katsauksen yhteydessä todettiin kuitenkin, että 13:sta satunnaistetusta kontrolloidusta PCOS-tautia sairastavilla naisilla tehdystä tutkimuksesta yhdessäkään ei todettu metformiinista olevan kokonaisvaltaista hyödyllistä hyötyä laihtumiseen. Näyttää kuitenkin siltä, että hyöty on suurempi, jos metformiinia käytetään yli 1500 mg päivässä ja jos hoidon kesto on yli kahdeksan viikkoa. Näin ollen PCOS:ää sairastavien naisten alaryhmässä, lihavilla naisilla, jotka käyttävät suuria metformiiniannoksia yli kahden kuukauden ajan, voi olla hyötyä painonpudotuksesta. Tämä on vielä todistettava suuremmissa tutkimuksissa, sillä alaryhmäanalyysi on liian pieni, jotta siitä voitaisiin sanoa lopullisesti
Mitä voimme päätellä metformiinin käytöstä painonhallintaan ei-diabeettisessa väestössä? Vaikka metformiinin käytöstä ei-diabeettisessa väestössä on hyötyjä (esim. tyypin 2 diabeteksen ehkäisyssä), ei ole pakottavaa näyttöä metformiinin käytöstä painonhallintaan ei-diabeettisessa väestössä. Varoitus voi olla lihavilla ja PCOS:ää sairastavilla naisilla, jotka saavat pitkäaikaista hoitoa.
Yhteenveto
Metformiini on laajalti käytetty lääke diabeteksen hoidossa ja esidiabeteksen, metabolisen oireyhtymän ja insuliiniresistenssin off-label-hoidossa. Vaikka diabeteksen ennaltaehkäisyä korkean riskin väestössä nähdäänkin metformiinin käytöllä, vanha standardi eli elämäntapojen muuttaminen näyttää olevan tehokkaampi.
Metformiini on edelleen diabeteksen hoidon kulmakivi, ja sitä käytetään usein ensilinjan hoitona. Kaiken kaikkiaan metformiini näyttää olevan suhteellisen painoneutraali lääke, ja jonkin verran on näyttöä vaatimattomasta laihdutusvaikutuksesta. Metformiini näyttää lieventävän painonnousua, jota muut diabeteksen hoitoon käytettävät aineet aiheuttavat. Tällä hetkellä metformiinin käyttäminen ensisijaisena laihdutuslääkkeenä ei-diabeetikoilla ei näytä olevan perusteltua useimmissa alaryhmissä. Poikkeuksena tästä voivat olla naiset, joilla on PCOS.
Kiitos
Tämä artikkeli on osa Bariatric Times -lehdessä julkaistavaa artikkelisarjaa, joka perustuu istuntoihin, jotka esiteltiin ”Comprehensive Approach to the Treatment of Obesity” -konferenssissa, jonka Cedars Sinai Medical Center järjesti 22. lokakuuta 2010.
1. Timar O, Sestier F, Levy E. Metabolinen oireyhtymä X: katsaus. Can J Cardiol. 2000;16:779-789.
2. Grundy SM. Hypertriglyseridemia, insuliiniresistenssi ja metabolinen oireyhtymä. Am J Cardiol. 1999;83(9B):25F-29F.
3. Insuliiniresistenssiä käsittelevä konsensuskehityskonferenssi. 5.-6. marraskuuta 1997. American Diabetes Association. Diabetes Care. 1998 21:310-314.
4. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program: satunnaistetun kohortin perusominaisuudet. Diabetes Care. 2000;23:1619–1629.
5. Tankova T. Metformiinihoidon nykyiset käyttöaiheet. Rom J Intern Med. 2003;41:215-225.
6. Grisouard J, Timper K, Radimerski TM ym Metformiinin vaikutusmekanismit glukoosin kuljetukseen ja aineenvaihduntaan ihmisen adiposyyteissä. Biochem Pharmacol. 2010;80(11):1736-1745.
7. Correia S, Carvalho C, Santos MS, et al. Mechanisms of action of metfromin in type 2 diabetes and associated complications: an overview. Mini Rev Med Chem. 2008;8(13):1343-1354.
8. Tehostetun verensokerin hallinnan vaikutus metformiinilla komplikaatioihin ylipainoisilla tyypin 2 diabetespotilailla (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) -ryhmä. Lancet. 1998;352(9131):854–865.
9. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, ym. rosiglitatsonin, metformiinin tai glyburidin monoterapian glykeeminen kestävyys. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
10. Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, et al. Metformiinin vaikutus ylävartalon rasvajakaumaan liittyviin metabolisiin poikkeavuuksiin BIGPRO-tutkimusryhmä. Diabetes Care. 1996;19:920–926.
11. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Sibutramiinin, orlistaatin ja metformiinin turvallisuuden ja tehon arviointi lihavuuden hoidossa. Diabetes Obes Metab. 2002;4:49–55.
12. Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, et al. Metformiini vähentää painoa, sentripitaalista lihavuutta, insuliinia, leptiiniä ja matalan tiheyden lipoproteiinikolesterolia ei-diabeetikoilla, sairaalloisen lihavilla henkilöillä, joiden painoindeksi on yli 30. Metabolism. 2001;50:856–861.
13. Yang Wenying, Lin Lixiang, Qi Jinwu, et al. The preventive effect of acarbose and metformin on the progression to diabetes mellitus in the IGT population: a 3 year multicenter prospective study. Chin J Endocrinol Metab. 2001;17:131–135.
14. Lehtovirta M, Forsén B, Gullström M, et al. Metformiinin metaboliset vaikutukset potilailla, joilla on heikentynyt glukoosinsieto. Diabet Med. 2001;18:578–583.
15. Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, ym. 48 viikon satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus intensiivisestä elämäntapamuutoksesta ja/tai metformiinihoidosta ylipainoisilla naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti: pilottitutkimus. Fertil Steril. 2004;82:421–429.
16. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformiini polykystisen munasarjan oireyhtymän hoidossa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. BMJ. 2003;327(7421):951-953.
Tags: insuliiniresistenssi, avainsanat metformiini, lihavuus
Kategoria: Aiemmat artikkelit, katsaus