Kuukauden molekyyli
| Kategorian mukaan | Päivämäärän mukaan | Päivämäärän mukaan | Päivän mukaan Otsikko |
Insuliinin solureseptori auttaa säätelemään glukoosin hyväksikäyttöä soluissa
Lataa korkealaatuinen TIFF-kuva
Koko elimistön solut saavat polttoaineensa suurelta osin verenkierron kautta kulkevasta glukoosista. Prosessia ohjaa monimutkainen signaalijärjestelmä, joka varmistaa, että glukoosia toimitetaan silloin, kun sitä tarvitaan, ja varastoidaan silloin, kun sitä on liikaa. Kaksi hormonia, insuliini ja glukagoni, ovat tämän signaalijärjestelmän keskiössä. Kun veren glukoosipitoisuus laskee, haiman alfasolut vapauttavat glukagonia, joka sitten stimuloi maksasoluja vapauttamaan glukoosia verenkiertoon. Kun veren glukoosipitoisuus taas nousee, haiman beetasolut vapauttavat insuliinia, joka edistää glukoosin ottoa aineenvaihduntaa ja varastointia varten. Molemmat hormonit ovat pieniä proteiineja, jotka tunnistavat solujen pinnalla olevat reseptorit.
Signaalinsiirto
Insuliinireseptori on suuri proteiini, joka sitoutuu insuliiniin ja välittää sen viestin soluun. Sillä on useita toiminnallisia osia. Kaksi kopiota proteiiniketjuista yhdistyy solun ulkopuolella muodostaen reseptoripaikan, joka sitoutuu insuliiniin. Tämä on yhteydessä kalvon kautta kahteen tyrosiinikinaasiin, jotka on esitetty tässä alhaalla. Kun insuliinia ei ole läsnä, ne pysyvät rajoitetussa asennossa, mutta kun insuliini sitoutuu, nämä rajoitukset vapautuvat. Ne fosforyloivat ja aktivoivat ensin toisensa ja fosforyloivat sitten muita proteiineja solun sisäisessä signaaliverkostossa. Koska koko reseptori on niin joustava, tutkijat ovat määritelleet sen rakenteen useassa osassa: insuliinia sitova osa on tässä esitetty PDB-merkinnästä 3loh , transmembraanilohko merkinnästä 2mfr ja tyrosiinikinaasi merkinnästä 1irk .
Kun asiat menevät pieleen
Insuliinin signaloinnissa esiintyvät ongelmat voivat heikentää veren glukoosipitoisuuden asianmukaista säätelyä, ja ne voivat johtaa diabeteksen aiheuttamaan laajalle levinneeseen sairauteen. Tämä tapahtuu kahdella yleisellä tavalla. Tyypin I diabetes johtuu ongelmista insuliinin kanssa: joissakin tapauksissa insuliinia tuottavat haimasolut tuhoutuvat autoimmuniteetin seurauksena, ja toisissa tapauksissa insuliini on mutatoitunut ja inaktiivinen. Tämä tapahtuu usein jo varhain elämässä, ja se edellyttää insuliinihoitoa puuttuvan insuliinin korvaamiseksi. Tyypin II diabetes sen sijaan ilmenee useimmiten myöhemmin elämässä, ja se johtuu hankitusta resistenssistä insuliinin vaikutukselle sen reseptoriin. Yksityiskohdat ovat monimutkaisia, ja niihin liittyy reseptorin ja sen substraattien fosforylaatio, joka muuttaa niiden toimintaa insuliinin signaloinnissa. Tilaa hoidetaan kiinnittämällä huolellista huomiota ruokavalioon, elintapoihin ja lääkitykseen.
Insuliinin sitoutuminen
Lataa korkealaatuinen TIFF-kuva
Kun insuliini sitoutuu reseptoriin, sen ajatellaan aiheuttavan muodonmuutoksen, joka leviää solun sisällä aktivoiden tyrosiinikinaaseja. Yksityiskohdat ovat edelleen mysteeri ja aktiivisen tutkimuksen kohteena. Tuore rakenne, jossa insuliini on sitoutunut reseptorin osaan (insuliini kuvassa punaisella PDB-merkinnästä 3w14 ), tuo palapeliin uuden palasen. Yllättäen insuliini sitoutuu reseptorin ulkoreunaan, ja tyypillisesti se sitoutuu vain symmetrisen reseptorin toiselle puolelle.
Rakenteen tutkiminen
- Kuva
- JSmol 1
Reseptorin tyrosiinikinaasiosio on itsessään dynaaminen valkuaisaine, jossa on monia liikkuvia osia. Aktiivinen alue sitoo ATP:tä ja käyttää sitä kohteidensa fosforylointiin. Inaktiivisessa tilassa (kuvassa vasemmalla, PDB-merkintä 1irk ) liikkuva silmukka (kirkkaan turkoosilla) sitoutuu aktiiviseen kohtaan ja estää sen toiminnan. Kun reseptori aktivoituu, useat tämän silmukan tyrosiinit (vihreä) fosforyloidaan, jolloin silmukka heilahtaa ulos aktiivisesta kohdasta, jolloin ATP (magenta) pääsee sisään (kuvassa oikealla, PDB-merkintä 1ir3 ). Muut signalointiproteiinit (vaaleanpunaisella on esitetty pieni peptidi yhdestä) sitoutuvat ja fosforyloidaan niiden tyrosiiniaminohapoista. Jos haluat tutkia näitä kahta rakennetta tarkemmin, klikkaa kuvaa saadaksesi interaktiivisen JSmol.
Lisäkeskustelun aiheita
- Voit käyttää RCSB:n PDB:ssä olevaa proteiinien ominaisuusnäkymää (Protein Feature View) insuliinireseptorille määrittääksesi, mikä osa reseptorista sisältyy kuhunkin PDB-merkintään.
- Molemmat molekyylin insuliinia sitovan osan rakenteet, mukaan lukien merkintä 3loh, määritettiin liittämällä vasta-aineita reseptoriin ja kiteyttämällä kompleksi. Kun visualisoit näitä rakenteita, muista jättää vasta-aineet huomiotta, sillä ne eivät osallistu molekyylin biologiseen toimintaan.
- Tietoa diabeteksesta löytyy monista erinomaisista verkkolähteistä, kuten Maailman terveysjärjestön sivulta ja Diapedialta.
Suhteelliset PDB-101-resurssit
- Lisätietoa insuliinireseptorista
- Selaa solusignaalien välitystä
- Selaa diabetesta
- 2mfr: Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Solution structure of the transmembrane domain of the insulin receptor in detergent micelles. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
- S. R. Hubbard (2013) Insuliinireseptori: sekä prototyyppinen että epätyypillinen reseptorityrosiinikinaasi. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5:a008946, 1-12.
- 3w14: J. G. Menting, J. Whittaker, M. B. Margetts, L. J. Whittaker, G. K. W. Kong, B. J. Smith, C. J. Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, S. J. Chan, D. F. Steiner, G. G. Dodson, A. M. Brzozowski, M. A. Weiss, M. A. Weiss, C. W. Ward & M. C. Lawrence (2013) How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor. Nature 493, 241-245.
- C. W. Ward, J. G. Menting & M. C. Lawrence (2013) Insuliinireseptori muuttaa konformaatiota odottamattomilla tavoilla ligandin sitoutuessa: terävöittää kuvaa insuliinireseptorin aktivoitumisesta. Bioessays 35, 945-954.
- K. D. Copps & M. F. White (2012) Insuliiniherkkyyden säätely insuliinireseptorin substraattiproteiinien IRS1 ja IRS2 seriini/treoniinifosforylaation avulla. Diabetologia 55, 2565-2582.
- C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Insuliinitutkimuksen merkkipaaluja. Frontiers in Endocrinology 2:76, 1-11.
- 3loh: B. J. Smith, K. Huang, G. Kong, S. J. Chan, S. Nakagawa, J. G. Menting, S. Q. Hu, J. Whittaker, D. F. Steiner, P. G. Katsoyannis, C. W. Ward, M. A. Weiss & M. C. Lawrence (2010) Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for the design of peptide agonists. Proceedings of the National Academy of Science USA 107, 6771-6776.
- 1ir3: S. R. Hubbard (1997) Aktivoituneen insuliinireseptorin tyrosiinikinaasin kristallirakenne kompleksissa peptidisubstraatin ja ATP-analogin kanssa. EMBO Journal 16, 5572-5581.
- 1irk: S. R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis & W. A. Hendrickson (1994) Crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor. Nature 372, 746-754.
Helmikuu 2015, David Goodsell
doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2015_2