In Silico Medicine: Definition, History, Institutions, Main Achievements

• About Insigneo
• In Silico Medicine: Definition, History, Institutions, Main Achievements
• The Insigneo Institute: Visio, missio, arvot, historia, organisaatio
• Insigneon hallituksen jäsenet

Mitä in silico medicine tarkoittaa?

Biologiassa tutkimuksia voidaan tehdä in vivo (lat. ’elävässä’), kokonaisilla, elävillä organismeilla, olivatpa ne kasveja, eläimiä tai ihmisiä, toisin kuin in vitro, elävällä aineella – mikro-organismeilla, soluilla, kudoksilla, elimillä – keinotekoisessa tilassa, olipa se sitten koeputki, kasvatusmalja tai inkubaattori. Tietokonesirut on tehty piistä, joten in silico, ’piissä’, tarkoittaa tutkimuksia, jotka on tehty tietokonemallinnuksen ja -simuloinnin avulla.

In silico -lääketiede (tunnetaan myös nimellä ’laskennallinen lääketiede’) tarkoittaa mallinnus- ja simulointitekniikoita, jotka edistävät suoraan sairauksien ennaltaehkäisyä, diagnoosia, ennustetta, hoidon suunnittelua & toteutusta tai hallintaa. In silico medicine -teknologiat tuottavat kohdekohtaisia ennusteita suureista, joita on vaikea tai mahdoton mitata suoraan, mutta jotka ovat tärkeitä potilasta koskevien lääketieteellisten päätösten tueksi.

Esimerkiksi magneettiresonanssikuvantamisdatasta luotu kohdekohtainen tietokonemalli voi paljon tarkemmin ennustaa, onko henkilöllä keuhkoverenpainetauti. Toinen läpivalaisukuviin perustuva kohdekohtainen tietokonemalli voi tarjota tietoa, joka on olennaista, kun päätetään parhaasta hoidosta potilaille, joilla on sepelvaltimoiden ahtauma, joka voidaan tavallisesti mitata vain invasiivisella toimenpiteellä, jonka vain harvat sairaalat Yhdistyneessä kuningaskunnassa voivat suorittaa.

Lyhyt in silico -lääketieteen historia

Fysiologialla on pitkät perinteet, jotka juontavat juurensa erityisesti Claude Bernardin 1800-luvulla tekemästä kvantitatiivisesta tutkimuksesta, jossa tutkitaan fysiologisten prosessien ja lääketieteen harjoittamisen taustalla olevia rakenne-toimintosuhteita.

Tässä perinteessä korostettiin monitieteisen tiedon integrointia käyttämällä fysiikan lakeja ja matematiikkaa, vaikkakin yksinkertaisella tasolla, elämän monimutkaisten prosessien ymmärtämiseksi. Elämän geneettisen ja molekyyliperustan selvittämisen myötä biolääketieteellinen tutkimus siirtyi kuitenkin 1900-luvun jälkipuoliskolla pitkälti pois fysiologiasta kohti molekyylibiologiaa. Yhdeksänkymmentäluvun alusta alkaen biolääketieteen tutkijat alkoivat kuitenkin vastustaa molekyylibiologian liiallista reduktionismia ja totesivat, että siinä jätettiin täysin huomiotta solujen, kudosten ja elinten väliset monimutkaiset vuorovaikutussuhteet sekä elintapojen, ravitsemuksen ja ympäristön merkitys.

Vuonna 1993 Kansainvälinen fysiologisten tieteiden liitto (IUPS, International Union of Physiological Sciences) tunnusti tämän kahtiajaon ja perusti Physiome-hankkeen, jonka tarkoituksena oli tuoda teknisiä toimintatapoja ja -tekniikoita fysiologisiin luonnontieteisiin. Hankkeesta kehittyi laskennallisen fysiologian kehys, jota kehitetään edelleen.

Tutkimuksen ja teknologisen kehittämisen kuudennen puiteohjelman (FP6, 2002-2006) aikana Euroopan komissio rahoitti hankkeita, joissa laskennallisen fysiologian, biofysiikan ja biomekaniikan menetelmiä käytettiin kliinisesti merkittävien ongelmien ratkaisemiseen. Käytettävissä olevasta asiantuntemuksesta huolimatta tuntui kuitenkin siltä, että Eurooppa oli jäänyt ”veneestä paitsi”: IUPS oli virallisesti hyväksynyt IUPS Physiome Project -hankkeen vuonna 1993, mutta se toimi pääasiassa Uudessa-Seelannissa, Japanissa ja Yhdysvalloissa. Huhtikuussa 2003 perustettiin myös yhdysvaltalainen Interagency Modeling and Analysis Group (IMAG), joka koordinoi National Institutes of Healthin (NIH) ja National Science Foundationin (NSF) ohjelmahenkilöstöä, joka hallinnoi hankkeita tällä kasvavalla alalla. Kesäkuun 1. päivänä 2005 pieni ryhmä tutkijoita tapasi EY:n virkamiehiä asiantuntijaseminaarissa Barcelonassa. Kokouksen jälkeen marraskuussa julkaistiin valkoinen kirja, jossa käytettiin ensimmäistä kertaa termiä virtuaalinen fysiologinen ihminen (Virtual Physiological Human, VPH).

Vuonna 2007 yli 200 asiantuntijaa eri puolilta maailmaa osallistui raportin ”Seeding the Europhysiome” laatimiseen, joka oli tutkimuksen etenemissuunnitelma, jossa luotiin puitteet virtuaalisen fysiologisen ihmisen (VPH) kehitykselle.

Vuonna 2008 PricewaterhouseCoopers julkaisi raportin ”Pharma 2020: Virtual R&D – Which path will you take?”, jossa esitettiin, että lääketeollisuuden nykyinen liiketoimintamalli oli kestämätön ja että innovaatiosykli vaatii jyrkkiä muutoksia, mukaan luettuna in silico -teknologian laajamittainen käyttöönotto.

Vuonna 2010 käynnistyi perustuslaillinen prosessi, jonka tuloksena vuotta myöhemmin perustettiin VPH Institute for Integrative Biomedical Research kansainväliseksi voittoa tavoittelemattomaksi organisaatioksi, joka edustaa vielä nykyäänkin koko tutkimusyhteisöä maailmanlaajuisesti.

Vuonna 2011 VPH-instituutin poliittisten asioiden työryhmä laati eläinkokeita koskevan kannanoton, jossa tuettiin teesiä, jonka mukaan VPH-instituutin tarjoamia virtuaalimallinnustekniikoiden periaatteita voitaisiin soveltaa eläinkokeisiin ja siten auttaa vähentämään tutkimuksessa käytettävien eläinten määrää. Tulevaa H2020-puiteohjelmaa koskevassa kannanotossa esitetään myös kolme in silico medicine -teknologian tavoitetta:

1. The Digital Patient – The VPH for the doctor; patient-specific modelling to support medical decisions. Katso lisätietoja Discipulus-tiekartasta.
2. Kliiniset in silico -kokeet – VPH biolääketieteelliselle teollisuudelle; potilaskohtaisten mallien kokoelmat uusien biolääketieteellisten tuotteiden prekliinisen ja kliinisen arvioinnin tehostamiseksi; in silico -teknologiat eläin- ja ihmiskokeiden vähentämiseksi, tarkentamiseksi ja osittaiseksi korvaamiseksi. Katso lisätietoja Avicennan etenemissuunnitelmasta.
3. Henkilökohtainen terveysennuste – VPH potilasta/kansalaista varten; potilastietoihin – mukaan lukien puettavien ja ympäristöanturien keräämät tiedot – perustuvat kohdekohtaiset simulaatiot, jotka antavat neuvoja henkilöille, jotka kärsivät itsehoitoa vaativista sairauksista, tai henkilöille, joilla on riski sairastua. Katso professori Vicecontin (Insigneon entinen toiminnanjohtaja) haastattelu tästä aiheesta.

Syksyllä 2011 Sheffieldissä ehdotettiin uuden VPH-tutkimukseen keskittyvän tutkimuslaitoksen kehittämistä, ja toukokuussa 2012 Insigneo-instituutti avattiin jäsenille. Lisätietoja on seuraavissa kohdissa: Tietoa Insigneosta ja Insigneo-instituutti: Tehtävä, visio, historia, organisaatio.

Insilico-lääketieteen rooli biolääketieteellisessä tutkimuksessa

Lancet-lehden ensimmäisen numeron julkaiseminen vuonna 1823 merkitsi symbolisesti sitä hetkeä 1800-luvulla, jolloin biolääketieteellisen tutkimuksen vallankumous alkoi. Tämän laajenemisen seurauksena nykyaikainen biolääketieteellinen tutkimus on järjestäytynyt kolmen varsin erilaisen paradigman ympärille, joista kukin on pyrkinyt selviytymään ihmiskehon mahdottomasta monimutkaisuudesta:

• Solu- ja molekyylibiologinen tutkimus, jota ohjaa aggressiivisesti reduktionistinen agenda, jossa keskitytään järjestelmän pieniin alayksiköihin;
• Kliininen tutkimus, jossa ihmiskehoa käsitellään suurelta osin mustana laatikkona ja jossa tukeudutaan pääasiassa empiiristen havaintojen tilastolliseen analyysiin;
• Fysiologinen tutkimus, jossa ihmiskehoa pyritään tutkimaan fysikaalisille ja insinööritieteille tyypillisellä tavalla.

Kolmas lähestymistapa, jonka 1800-luvun ja 1900-luvun alun laskennan ja mittalaitteiden dramaattiset rajoitukset ovat estäneet, on viime aikoihin asti ollut kolmesta lähestymistavasta vähiten menestyksekäs, eikä sen merkitystä ole juurikaan otettu huomioon. Uskomme, että kaksi tapahtumaa on muuttamassa tätä skenaariota.

Ensiksi fysiikan ja insinööritieteiden aikaansaama dramaattinen edistys biolääketieteellisen instrumentoinnin alalla. Käyttämällä röntgensäteitä, magneettikenttiä ja ultraääntä voimme nyt kuvata ihmiskehon sisäpuolta hämmästyttävällä tarkkuudella; automaattiset kemialliset analysaattorit, spektroskoopit ja sekvenssilaitteet tarjoavat korkean läpimenotehon biokemiaa, joka avaa aivan uusia mahdollisuuksia; nykyaikaisen elektrofysiologian hämmästyttävät mahdollisuudet antavat meille yksityiskohtia sydämen, lihasten ja aivojen toiminnasta; liikkeentallennus- ja dynamiikkatekniikka sekä puettavat anturit tarjoavat yksityiskohtaisen näkemyksen ihmisen liikkeiden biomekaniikasta. Lyhyesti sanottuna voimme nykyään kerätä jokaisesta yksittäisestä potilaasta valtavan määrän kvantitatiivista tietoa, joka kuvaa hyvin yksityiskohtaisesti hänen anatomiaansa, fysiologiaansa, biokemiaansa, aineenvaihduntaansa ja paljon muuta.

Toisena on laskennan hämmästyttävä kehittyneisyys matematiikan, tietojenkäsittelytieteen ja insinööritieteiden sekä nykyaikaisten laitteistojen ja ohjelmistojen ansiosta, jotka parantavat mallintamista ja simulointia. Tämä kehitys on ratkaisevan tärkeää, koska voimme ensimmäistä kertaa ratkaista valtavan määrän monimutkaisia matemaattisia yhtälöitä, joilla voidaan kuvata kvantitatiivisesti monia fysiologisia ja patologisia prosesseja. Meillä on nyt keinot mitata tai laskea lähes kaikki, mitä tarvitaan kunkin yksittäisen potilaan täydelliseen arviointiin.

Kompleksisten elävien organismien haasteena on kuitenkin se, että ne ovat dramaattisesti kietoutuneet toisiinsa niin, että yhdenkään osan toimintaa ei voida oikeastaan olettaa riippumattomaksi kaikista muista osista. Suuri osa biologisesta tutkimuksesta ohittaa tämän ongelman vedoten reduktionismiin, ja kliininen tutkimus ohittaa sen kokonaan jättämällä huomiotta kaikki yritykset etsiä yksityiskohtaisia mekanistisia selityksiä. Fysiikan ja insinööritieteiden menetelmiin perustuvan biolääketieteellisen tutkimusohjelman on kuitenkin kohdattava tämä monimutkaisuus, ja se on mahdollista vain, jos käytämme matemaattisia ja laskennallisia menetelmiä teorioiden muotoilemiseksi ja vertailemme kvantitatiivisesti niiden ennusteita kokeellisiin havaintoihin, mikä on ensisijainen keino niiden todistamiseksi tai väärentämiseksi. Kun saadaan aikaan teoria, jota ei voi kumota, sen perustana olevaa ennustemallia voidaan käyttää kliinisesti merkittävien ongelmien ratkaisemiseen; moniin nykyaikaisen lääketieteen suuriin haasteisiin (ennaltaehkäisy, yksilöllistäminen, osallistuminen, Leroy Hoodin ensimmäisenä kuvailema visio ”P4-lääketieteestä”, johon liittyy ennustaminen) vastattaisiin helposti parantamalla kykyä ennustaa sairauden kulkua ja erilaisten hoitovaihtoehtojen vaikutusta tietylle yksilölle.

Näin ollen uskomme, että in silico -lääketiede on pääkanava, jonka kautta menneen sukupolven suuret fysiologit lopulta osoittautuvat oikeiksi ja fysiikan ja insinööritieteiden menetelmiin perustuva biolääketiede menestyy yhä paremmin. Väitämme, että in silico -lääketiede edustaa paradigman muutosta filosofi Thomas Kuhnin esittämässä merkityksessä, ”perustavanlaatuista muutosta tieteenalan peruskäsitteissä ja kokeellisissa käytännöissä”

Tärkeitä laitoksia

• VPH-instituutti integroivaa biolääketieteellistä tutkimusta varten. Tämä on voittoa tavoittelematon kansainvälinen organisaatio, joka edustaa VPH / in silico medicine -tutkimusyhteisöä maailmanlaajuisesti.
• Auckland Bioengineering Institute. IUPS:n Physiome-hankkeen kotipaikka, tämä professori Peter Hunterin johtama instituutti on edelleen alan tärkein laitos maailmanlaajuisesti.
• The National Simulation Resource Physiome Washingtonin yliopiston biotekniikan laitoksella. Jim Bassingthwaighte:n työryhmä sai alkunsa sydämen fysiomia koskevasta aloitteesta, ja se tukee useita keskeisiä teknologioita, mukaan lukien JSIM, Java-pohjainen simulointijärjestelmä kvantitatiivisten numeeristen mallien rakentamista ja käyttöä varten.
• The Interagency Modeling and Analysis Group (IMAG). Tämä tohtori Grace Pengin johtama aloite on vuodesta 2003 lähtien koordinoinut kaikkia USA:n liittovaltion rahoituslaitoksia, jotka tukevat mallintamis- ja simulointitutkimusta biotieteiden ja biolääketieteen tutkimuksessa.
• The Center for Advanced Medical Engineering and Informatics. Vuonna 2004 in silico -lääketieteen globaalin huippuosaamiskeskuksen aloitteesta ja Japanin hallituksen rahoittamana professori Kurachin johdolla perustettu keskus on Japanin referenssikeskus.
• The Institute for Computational Medicine at John Hopkins University. Natalia Trayanovan laboratorio on vain yksi niistä erinomaisista tutkimusryhmistä, jotka kuuluvat tähän hiljattain perustettuun instituuttiin.
• Neuromuscular Biomechanics Lab at Stanford University. Scott Delpin ryhmä vetää National Institutes of Health Big Data to Knowledge Mobilize Center of Excellence -keskusta ja NIH National Center for Simulation in Rehabilitation Research -yksikköä, joka kehittää ja ylläpitää OpenSIM-ohjelmistoa.
• Eindhovenin teknillisen yliopiston biolääketieteellisen tekniikan laitos. Se on yksi Euroopan parhaista biolääketieteellisen tekniikan laitoksista, ja sen professorikuntaan kuuluu useita in silico -lääketieteen johtajia, kuten Frans van de Vosse, Cees Oomens, Keita Ito ja Dan Bader.

In Silico Medicine: USA:n elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyy T1DMS:n, ensimmäisen in silico -diabeteksen tyypin I mallin mahdolliseksi korvikkeeksi prekliinisille eläinkokeille tyypin 1 diabeteksen mellituksen uusien hallintastrategioiden löytämiseksi.