Hemokromatoosi

Oletko varma diagnoosista?

Hemokromatoosi on tila, jossa raudan imeytyminen suolen limakalvolta ylittää raudan menetyksen tai yksilön tarpeen. Se on etenevä, yleensä aikuisia koskeva sairaus, joka johtaa retentioihin ja vaurioihin parenkyymikudoksissa, kuten maksassa, sydämessä, haimassa ja ihossa.

Mitä anamneesissa tulisi huomioida?

Aikaiset oireet ovat usein epäspesifisiä, joten hemokromatoosia on tärkeää harkita diagnoosin kannalta epäspesifien oireiden, kuten kroonisen väsymyksen, diabeteksen piirteiden, niveltulehduksen ja libidon menettämisen kaltaisten oireiden osalta. Perinnöllisen hemokromatoosin yleisimmät oireet ovat heikkous, vatsakipu tai nivelkivut. Monet tapaukset ovat oireettomia. Pohjois-eurooppalaisella syntyperällä on merkitystä, ja perinnöllisen hemokromatoosin esiintymistiheys on suurin pohjoiseurooppalaisissa väestöissä tai jälkeläisissä.

Etsitään sairautta tai oireita muilla perheenjäsenillä, alkoholin väärinkäyttöä tai nauttimista, lisääntynyttä raudan nauttimista tai lisääntynyttä askorbiinihapon sulatusta. Vaikka raudan nauttiminen/lisäravinteiden nauttiminen on harvinainen syy raudan yliannostukseen normaaleilla henkilöillä, hemokromatoosia sairastavilla oireet voivat liittyä kertomuksiin lisääntyneestä raudan nauttimisesta. Kaikilta potilailta, joilla on porfyria cutanea tarda, on tutkittava hemokromatoosi, koska alleelien esiintymistiheys on tässä ryhmässä suurempi. Porfyria cutanea tardaa sairastavien jatkuva raudan ylikuormitus voi johtua taustalla olevasta hemokromatoosista.

Karakteristiset löydökset fysikaalisessa tutkimuksessa

Ihon lisääntynyt pigmentaatio, hepatomegalia, diabetes mellitus, splenomegalia, artropatia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydämen rytmihäiriöt, niveltulehdus ja hypogonadismi sopisivat erinomaisesti hemokromatoosin viitteeksi. Yhdessä tai muutamassa tapauksessa on kuitenkin suhtauduttava epäluuloisesti, jotta diagnoosi voidaan tehdä varhaisessa vaiheessa. Stereotyyppinen pronssinen väri on hyvin myöhäinen merkki, ja sitä havaitaan harvoin varhaisemmissa vaiheissa. Lisäksi ilmoitetut havaitut värisävyt ovat yleensä lähempänä ruskeaa tai tummanharmaata. Hyperpigmentaatio voi olla yleistä, mutta se näkyy usein selvemmin auringolle altistuneilla alueilla (kuva 1) .

Kuva 1.

Iho ulkoisten sukupuolielinten yläpuolella, polvi- ja kyynärnivelen rypyt, nännien areolit, silmäluomien reuna ja arvet voivat myös tummua. Iho voi olla ohut ja samettinen, ja kasvojen, häpyluun ja kainaloiden alueella voi olla harvoja, hentoja karvoja. Muita ihoilmiöitä ovat kseroosi/ichtyoosi, atrofia, koilonykia ja kaikki iho-oireet, jotka voivat viitata maksavaurioon, kuten kämmenen eryteema, harva häpykarvoitus, hämähäkkiangioomat ja keltaisuus.

On tärkeää huomata, että iho-oireet voivat ilmaantua vasta, kun myrkyllisiä rautapitoisuuksia on kertynyt, mikä kestää yleensä vuosikymmeniä. Kun potilas ilmoittautuu ihovaivoista, on todennäköistä, että hän on saanut peruuttamattomia elinvaurioita. Tässä vaiheessa varastoivan raudan pitoisuudet maksassa ja haimassa voivat olla jopa 50-100-kertaiset normaalilukuihin verrattuna ja ihossa noin viisinkertaiset normaalilukuihin verrattuna Siten ihon pigmentaatio on yleensä taudin myöhäinen ilmentymä.

Ennen HFE-geenin löytymistä pronssidiabetesta esiintyi suurimmalla osalla potilaista diagnoosin tekohetkellä. Aikaisemman diagnoosin ja perheenjäsenten seulonnan korostaminen on kuitenkin vähentänyt iholöydösten esiintymistiheyttä. Lisääntynyt tietoisuus taudista ja sen varhaisemmista oireista on johtanut nopeampaan diagnoosiin ja hoitoon, mikä ehkäisee pitkäaikaisen raudan ylikuormituksen aiheuttamia vaurioita.

Diagnostisten tutkimusten odotettavissa olevat tulokset

Koska hemokromatoosiin liittyy mahdollisesti useampi kuin yksi elinjärjestelmä, on tärkeää ohjata epäilty tapaus perhelääkärille tai yleiselle sisätautien erikoislääkärille, joka voi sen jälkeen sovittaa yhteen useiden eri erikoisalojen suorittamat tutkimukset, testaukset ja testien tulokset sekä geneettiset testit. Maksa-, haima-, sydän- ja nivelsairaudet olisi varmistettava fyysisellä tutkimuksella, röntgenkuvauksella ja näiden elinten tavanomaisilla toiminnallisilla testeillä. On todennäköistä, että hemokromatoosia sairastava potilas voi tarvita ihotautilääkärin lisäksi reumatologian, endokrinologian, kardiologian, gynekologian, patologian ja hematologian hoitoa, koska rauta voi kertyä parenkyymikudoksiin.

Jos ihotautilääkäri haluaa aloittaa tutkimukset ennen kuin lähetteet ovat mahdollisia, rautavarastot voidaan arvioida mittaamalla seerumin rauta, transferriinin prosentuaalinen kyllästys ja mittaamalla seerumin ferritiinipitoisuus (normaaliarvot, ks. jäljempänä). Transferriinin prosentuaalinen kyllästysaste ja seerumin ferritiinipitoisuus tarjoavat yksinkertaisen ja luotettavan seulontatestin hemokromatoosin varalta, mukaan lukien taudin esikirroottinen vaihe. Jos jompikumpi testi on epänormaali kaksi kertaa tai useammin, potilas on ohjattava geenitestaukseen.

Biopsia ja magneettiresonanssielastografia: Nykyään käytetään magneettiresonanssielastografiaa fibroosin arviointiin maksabiopsian sijasta. Jos tätä kuvantamismenetelmää ei kuitenkaan ole käytettävissä, maksabiopsia osoittaa ylimääräistä rautaa, joka näkyy maksakudoksen histologisessa tutkimuksessa, erityisesti kaliumferrosyanidivärjäyksen jälkeen. Myös ihobiopsioissa näkyy tyypillisiä muutoksia. Lisääntynyttä melaniinia ja hemosideriinia esiintyy useimmiten hikirauhasissa, mutta myös verisuonissa ja ihokudoksessa voi esiintyä kerrostumia. Maksakirroosin toteaminen tai poissulkeminen on ratkaisevan tärkeää ennusteen ja hepatosellulaarisen karsinooman kehittymisriskin määrittämiseksi. Maksabiopsian tulokset eivät muuta hoitostrategiaa.

Fasting Transferrin Saturation: Paastotransferriinisaturaatio, joka on pysyvästi yli 45-50 % (viitearvo on miehillä 15-50 % ja naisilla 12-45 %), on varhaisin raudan ylikuormituksen merkki. Potilaille, joilla transferriinisaturaatio on kohonnut kahteen tai useampaan otteeseen, tulisi tehdä HFE-geenitesti.

Serumferritiini: Viitealue on 12-150ng/ml naisilla ja 12-300ng/ml miehillä. Ferritiini kuvastaa lisääntyneitä rautavarastoja, mutta se voi myös lisääntyä alkoholinkäytön, maksasairauden ja akuutin sairauden yhteydessä. Jos ferritiini on koholla, on suositeltavaa ottaa toinen näyte ja varmistaa, että potilas on paastonnut, jotta tasot voidaan arvioida toisen kerran. Jos ne ovat edelleen koholla toistamiseen, suositellaan lähettämistä HFE-geenin testaukseen, erityisesti jos myös transferriinisaturaatio on korkea tai raja-arvoinen.

Geenitestaus: Polymeraasiketjureaktioon perustuvia menetelmiä voidaan käyttää hemokromatoosin perinnöllisen muodon diagnosoimiseksi. DNA:ta voidaan saada verestä tai poskiontelosoluista. Perinnöllinen hemokromatoosi diagnosoidaan potilailla, joilla on raudan ylikuormitus, jos HFE-geenitesti osoittaa joko C282Y-homotsygoottiutta tai C282Y/H63D-yhdistelmäheterotsygoottiutta. Negatiivinen geenitesti ei kumoa diagnoosia.

Kaikki perinnöllistä hemokromatoosia sairastavien potilaiden aikuiset ensimmäisen asteen sukulaiset tulisi testata C282Y- ja H63D-mutaatioiden varalta. Homotsygoottius HFE-geenin C282Y-asemassa aiheuttaa suurimman osan hemokromatoositapauksista. Geneettinen testaus olisi suoritettava tietoisella suostumuksella ja asianmukaista neuvontaa annettaessa.

Flebotomia tai laskimoleikkaus: Potilaat on ohjattava hematologiaan flebotomiaa varten, jos diagnoosi on vahvistettu testaamalla. Flebotomialla mitataan raudan ylikuormituksen laajuus ja samalla hoidetaan tautia alhaisin kustannuksin ja pienellä riskillä. Hematologit voivat myös suositella lisätutkimuksia hematologisesta sairaudesta johtuvan rautakerrostuman poissulkemiseksi.

Flebotomia tehdään yleensä siihen asti, kunnes seerumin ferritiini laskee raudanpuutteeseen viittaavalle tasolle, minkä jälkeen flebotomiaa voidaan jatkaa muutaman kuukauden välein tai tarpeen mukaan. Poistetun raudan määrä voidaan laskea olettamalla, että 500 ml verta sisältää noin 250 mg rautaa. Flebotomiassa poistetun raudan määrä on erinomainen rautakuorman merkkiaine; tämä perustuu veren määrään ja flebotomioiden väliseen aikarajaan.

Diagnoosin varmistus

Porphyria cutanea tarda. Porphyria cutanea tarda (PCT) liittyy maksan viidennen hemisynteesin entsyymin uroporfyrinogeenidekarboksylaasin (URO-D) vikaan ja alentuneeseen aktiivisuuteen. URO-D:n alentunut aktiivisuus johtaa veressä kiertävien porfyriinien kertymiseen. Porfyriinien kierto ja kertyminen ihoon johtavat reaktiivisuuteen valon kanssa, jolloin syntyy reaktiivisia happilajeja, jotka selittävät valoherkän, rakkuloita muodostavan ihon, joka näkyy auringolle altistuneilla alueilla useimmilla potilailla.

Muut iholöydökset sisältävät ihon lisääntynyttä haurautta, kasvojen hypertrikoosia, atrofista arpeutumista ja milioita. Tila on usein sporadinen, mutta se voi johtua uroporfyrinogeenidekarboksylaasientsyymin puutteesta, joka johtuu autosomaalisesti dominoivasta geenimutaatiosta. Tyypin 2 familiaalisessa PCT:ssä URO-D:n aktiivisuus on alentunut kaikissa kudoksissa, mutta tyypeissä 1 (sporadinen) ja 3 (familiaalinen) entsyymi on alentunut vain hepatosyyteissä.

PCT-potilaiden raudan ylikuormittumisen tarkkaa mekanismia ei tunneta. Mutaation 845A (C282Y) esiintymistiheys on kuitenkin merkittävästi lisääntynyt potilailla, joilla on porfyria cutanea tarda (PCT), joten porfyria cutanea tarda voi olla tärkeä ihomarkkeri HFE-mutaatioiden tai homotsygoottiuden kannalta. Päinvastoin, yhden tai useamman HFE-geenin mutaation periytyminen voi lisätä alttiutta sairastua PCT:hen. Noin 80 %:lla PCT:tä sairastavista potilaista on jonkinasteista maksan hemosideroosia, joka vaihtelee lievästä vaikeaan, ja flebotomian käyttö rautavarastojen pienentämiseksi ja porfyriinituotannon vähentämiseksi parantaa kliinistä lopputulosta.

HFE-geenitutkimus olisi tehtävä kaikille potilaille, joilla esiintyy porfyria cutanea tarda. Muita sporadisen PCT:n riskitekijöitä ovat altistuminen malarialääkkeille, alkoholin tai eksogeenisten estrogeenien nauttiminen sekä ihmisen immuunikatoviruksen tai hepatiittivirusten aiheuttama infektio. Klorokiinihoidon on osoitettu olevan turvallista ja tehokasta sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on familiaalinen tai sporadinen PCT ja joilla ei ole siihen liittyvää hemokromatoosia. Jos PCT:tä sairastavalla potilaalla on heterotsygoottinen tai homotsygoottinen HFE-geenin mutaatio, flebotomian tulisi olla ensisijainen hoito, koska klorokiini ei vähennä seerumin rautamarkkereita yhtä tehokkaasti näillä potilailla.

Addisonin tauti. Addisonin tauti (kuva 2) on hyvin harvinainen ja johtuu lisämunuaisten riittämättömästä glukokortikoidi- ja mineralokortikoidituotannosta. Potilailla voi esiintyä ihon tummumista, joka ulottuu myös alueille, jotka eivät altistu auringolle, erityisesti käsien rypytyksiin, vanhoihin arpiin, nännin alueelle ja suun limakalvoille. Potilailla on yleensä myös elektrolyyttihäiriöitä ja matala verenpaine.

Kuva 2.

Wilsonin tauti. Wilsonin tauti on harvoin esiintyvä geneettinen sairaus, joka aiheuttaa kupariaineenvaihdunnan häiriöitä, mikä johtaa kuparin kertymiseen maksaan ja muihin elimiin. Toisin kuin hemokromatoosi, se ilmaantuu yleensä lapsuudessa tai nuoruudessa, ja siihen liittyy keskushermoston (CNS) kliinisiä oireita, kuten kuolaamista, puheen muutoksia, koordinaatiokyvyttömyyttä sekä poikkeavuuksia kävelyssä ja hienomotoriikassa. Joillakin potilailla voi olla myös pakonomaista käyttäytymistä, aggressiivisuutta tai muita psykiatrisia löydöksiä.

Hyperpigmentaation lisäksi joillakin potilailla on azure lunulae, sinertävä värisävy kynnen tyvessä. Keltatauti, hämähäkkiangioomat, kämmenen eryteema ja hypermelanoottinen pigmentaatio voivat kehittyä kuparin kertymisestä maksassa. Kayser-Fleischerin renkaat ovat Wilsonin taudin patognomonisia merkkejä. Ne näkyvät ruosteenruskeanvihreänä renkaana sarveiskalvon ympärillä, ja ne ovat helpommin havaittavissa silmälääkärin rakolampulla (kuva 3).

Kuva 3.

Kuka on vaarassa sairastua tähän tautiin?

Hereditäärinen hemokromatoosi on yleisintä pohjoiseurooppalaista syntyperää olevilla. Perinnöllinen sairaus edellyttää useimmiten homotsygoottiutta HFE-geenin C282Y (845A) -lokuksessa, vaikka myös C282Y:n ja H63D:n yhdistelmäheterotsygoottius sekä harvinaiset mutaatiot voivat johtaa liialliseen raudan imeytymiseen. Yksi 200:sta pohjois-, länsi- ja keskieurooppalaisesta on homotsygoottinen HFE-geenin C282Y-paikan suhteen. Italialaisilla, kreikkalaisilla ja ashkenazijuutalaisilla on pienempi riski, koska näiden väestöjen alleelifrekvenssi on alhaisempi.

Vaikka penetranssi on yleisemmin ongelma autosomaalisesti dominoivien sairauksien yhteydessä, se näyttää olevan ongelma perinnöllisessä hemokromatoosissa. Kolmenkymmenen-viidenkymmenen prosentin homotsygoottisen genotyypin omaavista henkilöistä ei ole kliinisiä merkkejä hemokromatoosista. Ilmenemiseen vaikuttavat monet tekijät, kuten alkoholinkäyttö, raudan saanti ravinnosta, kuukautisiin ja raskauteen liittyvä verenhukka ja verenluovutus. Ikä ja sukupuoli ovat merkittäviä muutostekijöitä seuraavista syistä johtuen:

Ensimmäiset oireet kehittyvät yleensä 40-60 ikävuoden välisenä aikana, koska toksisten rautapitoisuuksien kertymiseen kuluu aikaa.

Kliiniset oireet ilmenevät miehillä yleisemmin kuin naisilla, koska naisilla kuukautiset ovat kuukausittaiset ja heillä esiintyy usein verenhukkaa raskauden aikana. Lisäksi 50-vuotiailla tai sitä vanhemmilla miehillä on suurempi riski sairastua maksakirroosiin.

Rautakuormituksella voi olla yhdistäviä vaikutuksia iäkkäillä henkilöillä, joilla on jo ennestään ikääntyviä/kuolleita soluja. Rautakuormitus on harvinaista ennen toista elinvuosikymmentä johtuen lasten ja nuorten suuremmasta raudantarpeesta. Juveniilissa hemokromatoosissa on muista tautimuodoista poikkeava geenivirhe. Miehet ja naiset voivat sairastua yhtä suurella todennäköisyydellä, ja oireet ilmaantuvat yleensä ennen 30 ikävuotta.

Sairauden kulku on nopeampi ja vaikeampi, ja siihen voi kuulua hypogonadotrooppinen hypogonadismi ja sydämen vajaatoiminta. Vastasyntyneiden hemokromatoosille on ominaista maksan vajaatoiminta, ja se voi johtaa nopeasti vastasyntyneen kuolemaan. Tätä tautia sairastavilla vastasyntyneillä on yleensä vahva sukuhistoria.

Elämäntapa- ja ympäristötekijät voivat myös entisestään pahentaa tai estää raudan ylikuormitusta. Alkoholinkäyttö ja hepatiitti C -virusinfektio ovat molemmat kirroosin riskitekijöitä. Lisääntynyt alkoholinkäyttö voi johtaa oireisen perinnöllisen hemokromatoosin varhaisempaan puhkeamiseen, vaikka alkoholi ei olekaan suora syy lisääntyneeseen raudan imeytymiseen. Alkoholikirroosin ja maksan hemosideriinin lisääntyneen määrän on havaittu olevan yhteydessä.

Verenluovutus vähentää rautakuorman etenemistä. C-vitamiini edistää raudan imeytymistä ravinnosta. Teen tanniinit estävät raudan imeytymistä ravinnosta. Protonipumpun estäjät muuttavat suoliston happamuutta ja siten tukahduttavat ravinnosta saatavan muun kuin hemiraudan imeytymistä perinnöllisessä hemokromatoosissa.

Jotkut eteläafrikkalaiset keittävät käymisteitse valmistettuja juomia raudasta valmistetuissa astioissa, ja suurten määrien nauttiminen useiden vuosien ajan voi johtaa hankittuun hemokromatoosiin. Rautapitoisuus nousee käymisen aikana, ja koska alkoholipitoisuus on usein alhainen, erityisesti miehet voivat nauttia säännöllisesti suuria määriä. Päivittäinen nauttiminen voi johtaa jopa 50-100 mg:n rautalisään, mikä on paljon enemmän kuin normaali tarve. Nautittu rautarauta imeytyy helposti.

Potilaat, jotka saavat toistuvasti verensiirtoja talassemia majorin, sideroblastisen anemian tai muiden hematologisten sairauksien vuoksi, voivat myös saada raudan ylikuormitusta.

Mikä on taudin syy?

Geneettistä

Useimmissa perinnöllisen hemokromatoosin tapauksissa on havaittavissa autosomaalista, resessiivistä periytymistä. Toisin sanoen tarvitaan kaksi kopiota muuttunutta geeniä, yksi kummaltakin vanhemmalta, jotta henkilölle kehittyy vakavia komplikaatioita ja raudan ylikuormittumista.

Vaikka on ollut joitakin raudan ylikuormittumistapauksia, joissa ei ole voitu sekvensoida mitään geneettistä poikkeavuutta, HFE-geenissä on kaksi mutaatiota, jotka ovat yleisimpiä aikuisten perinnöllisessä tyypissä. Ensimmäisessä mutaatiossa guaniinin sijasta kohtaan 845 on lisätty adeniini, mikä koodaa tyrosiinia (Y) kysteiinin (C) sijasta (C282Y). Toinen on heikompi mutaatio, ja siinä sytosiini korvataan guaniinilla paikassa 187, mikä johtaa aminohapon aspartaatin (D) lisäämiseen histidiinin (H) sijasta (H63D) (H63D) proteiinisynteesin aikana.

Yhdistelmäheterotsygooteilla on toinen resessiivinen geeni C282Y:n ja toinen H63D:n osalta, ja niillä voi myös olla lisääntyneitä rautavarastoja. Heterotsygotiasta johtuva maksan raudan vähäinen lisääntyminen voi toimia kofaktorina, joka muuttaa muiden sairauksien, kuten porfyria cutanea tardan (PCT) ja ei-alkoholisten steatohepatiittien ilmentymistä. Myös muut rauta-aineenvaihduntaan osallistuvat geenit voivat saada mutaatioita, mutta nämä mutaatiot ovat harvinaisempia.

Harvoin mutaatioiden periytyminen neljässä muussa geenissä (hepsidiinissä (HAMP), transferriinireseptori 2:ssa (TFR2), ferroportinissa (SLC40A1) ja hemojuveliinissa (HFE2, aiemmin HJV)) voi aiheuttaa sairauden. Proteiinien HFE2 ja HAMP mutaatioita nähdään juveniilissa hemokromatoosissa, joka esiintyy usein nuorilla ja nuorilla aikuisilla noin 15-30 vuoden iässä.

Patogeneesi: miten geenivirheet johtavat lisääntyneeseen raudan imeytymiseen

Raudan imeytyminen säätyy suoliston limakalvolla elimistön rautavarastojen sisällä olevan raudan määrän ja punasolujen erytropoieesin tason mukaan. Perinnöllisessä hemokromatoosissa limakalvon imeytyminen on suurempaa kuin elimistön tarve. Vaikka raudan imeytymistä voidaan säädellä raudan tarpeen mukaan, elimistö ei ole hankkinut riittäviä menetelmiä ylimääräisen raudan poistamiseksi.

Raudan ylikuormituksessa elimistö ei pysty hallitsemaan liian suurta määrää rautaa. Transferriinin on otettava vastuulleen raudan turvallinen turvaaminen, kun tasot nousevat tautiprosessin alkuvaiheessa. Kun taso edelleen nousee, rauta sitoutuu muihin plasman verenkierron proteiineihin, ja nämä rautakompleksit saattavat vapauttaa rautaa helpommin ja aiheuttaa eniten vahinkoa laskeutumisen ja hapettumisen kautta parenkymaalisiin elimiin. Maksakirroosin riski ja oireiden alkaminen lisääntyvät, kun seerumin ferritiini nousee yli 1 000 µg/l.

HFE-proteiinin tarkkaa toimintaa ei ole täysin selvitetty. Se on kalvoproteiini, joka muistuttaa MHC-luokan 1 proteiineja ja on vuorovaikutuksessa ß-2-mikroglobuliinin kanssa. Sen vaikutuksen raudan imeytymiseen ajatellaan tapahtuvan assosioitumalla transferriinireseptorin kanssa ja estämällä reseptorin vuorovaikutusta plasman transferriinin kanssa. Mutaatio 845A johtaa sellaisen kysteiinin korvaamiseen, joka yleensä muodostaa molekyylin sisällä disulfidisidoksen. Tämä korvautuminen estää proteiinin sitoutumisen ß-2-mikroglobuliiniin ja siten HFE-proteiinin kulkeutumisen solun pinnalle.

Lisäksi asioita mutkistaa se, että rautahomeostaasiin osallistuu muitakin geenejä ja proteiineja. Useimpia reittejä ei tunneta täysin, ja nykyinen tietämys koostuu palasista kokonaiskuvasta. HAMP-geenin koodaaman hepsidiinin on todettu olevan tärkeä rautahomeostaatissa, koska se toimii negatiivisena säätelijänä raudan ottamisessa suolistosta. Se sitoutuu ferroportiniin ja estää raudan pääsyn enterosyytistä plasmaan. Hemokromatoosissa hepsidiinin ajatellaan olevan puutteellinen, jolloin raudan kulkeutuminen enterosyyteistä plasmaan tapahtuu vapaasti ja raudan kertyminen jatkuu sääntelemättömänä. Hepsidiinisynteesiä säätelevät tarkat mekanismit ovat vielä selvittämättä.

Rautatasapainomme pysyy lievästi positiivisena, koska rautaa imeytyy ravinnosta päivittäin, yleensä muutama milligramma päivässä. Koska päivittäinen imeytyminen tapahtuu pienissä erissä, oireisiin tai pitkäaikaisiin elinvaurioihin tarvittavien tasojen kertyminen voi kestää useita vuosia. Siksi useimmat perinnöllisen hemokromatoosin potilaat ovat 40-60-vuotiaita oireiden ilmaantuessa. Raudan kertyminen tapahtuu vaiheittain. Varhaiset tai epämääräiset oireet, kuten väsymys, nivelkipu ja libidon menetys, esiintyvät yleensä ennen kuin rautavarastot ovat mitattavasti lisääntyneet.

Tässä vaiheessa tautiprosessia plasmaan kulkeutuu enemmän rautaa kuin tarvitaan, ja plasman rautapitoisuuksiin voivat vaikuttaa rautavalmisteet ja muut ympäristötekijät. Siksi plasman rautapitoisuudet ja plasman transferriinisaturaatio kasvavat. Plasman transferriini on näin ollen hyödyllisin testi hemokromatoosin toteamiseksi varhaisemmissa vaiheissa. Vuosien mittaan maksan hepatosyytit varastoivat enemmän rautaa ferritiininä ja makrofagit muissa kudoksissa hepsidiininä. Hyödyllisin testi arvioitaessa raudan varastointikuormituksen astetta taudin myöhemmissä vaiheissa on seerumin ferritiinipitoisuus (viitearvot löytyvät kohdasta Diagnostiset testit).

Raudan varastointikuormitus muissa parenkyymikudoksissa kuin maksassa aiheuttaa vaurioita asianomaisille elimille, kuten sydämelle, nivelille, haimalle, pernalle ja hormonitoimintaa harjoittaville elimille, joskaan täsmällisiä mekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty. On esitetty, että ylimääräinen rauta voi johtaa tuhoutumiseen vapaiden radikaalireaktioiden kautta elimistössä ja muodostamalla hydroksyyliradikaalia, joka vaurioittaa polysakkarideja, DNA:ta ja entsyymejä.

Ympäristötekijät

On tärkeää huomata, että kaikki C282Y-homotsygootit eivät sairastu oireilevaan hemokromatoosiin. Vaikka suurin osa hemokromatoosista kärsivistä on C282Y-geenin homotsygootteja, homotsygoottius ei johda taudin ilmenemiseen kaikilla. Ympäristötekijät, kuten alkoholinkäyttö, verensiirrot ja raudan lisäravinteet, voivat nopeuttaa taudin puhkeamista.

Alkoholi

Suuren alkoholinkäytön on osoitettu lyhentävän eloonjäämisikää alkoholiperäisen maksavaurion tai maksakirroosin vuoksi, ja se voi myös johtaa oireisen perinnöllisen hemokromatoosin varhaisempaan puhkeamiseen, vaikka alkoholi ei olekaan suoranainen syy lisääntyneeseen raudan imeytymiseen. Alkoholikirroosin ja maksan hemosideriinin lisääntyneen määrän on havaittu liittyvän toisiinsa.

Anemiat ja verensiirrot

Kroonista anemiaa sairastavilla potilailla voi esiintyä samanlaisia piirteitä kuin perinnöllisessä hemokromatoosissa. Thalassemia major komplisoituu hemokromatoosiin useammin kuin mikään muu anemiatyyppi. Synnynnäisille dyserytropoieettisille anemioille on ominaista molempien kypsien punasolujen puutteellinen synteesi, ja ne edeltävät usein raudan ylikuormitusta. Potilaat, jotka saavat toistuvasti verensiirtoja talassemia majorin, sideroblastisen anemian tai muiden hematologisten sairauksien vuoksi, voivat myös saada raudan ylikuormitusta.

Systeemiset vaikutukset ja komplikaatiot

Raudan laskeutuminen parenkyymisoluihin johtaa ajan mittaan peruuttamattomiin elinvaurioihin, jos tauti jätetään hoitamatta. Maksakirroosi, pronssidiabetes mellitus, niveltulehdus, kardiomyopatia ja hypogonadotrooppinen hypogonadismi ovat kliinisiä löydöksiä, jotka viittaavat suurempaan vaikeusasteeseen ja myöhäisempään vaiheeseen.

Maksa on tavallisesti ensimmäinen elin, johon sairaus vaikuttaa, koska ferritiini on tärkein rautaa varastoiva valkuaisaine, jota tavataan hepatosyyteissä, ja monilla oireilevilla potilailla esiintyy hepatomegaliaa. Ylimääräinen rauta voi aiheuttaa kollageenin muodostumista ja arpeutumista, joka johtaa kirroosiin. Portaalihypertensio ja ruokatorven suonikohjut eivät ole hemokromatoosissa yhtä yleisiä kuin alkoholi- tai viruskirroosissa, vaikka hämähäkkiangioomat ja gynekomastia voivat viitata alkoholin väärinkäyttöön. Maksan fibroosi voi vähentyä laskimohoidoilla, mutta pitkäaikainen kirroosi on peruuttamaton.

Hepatosellulaarinen karsinooma on tärkeä myöhäiskomplikaatio, sillä sen todennäköisyys on lisääntynyt aikuisilla hemokromatoosipotilailla, joilla on kirroosi. Jopa sen jälkeen, kun laskimohoito on toteutettu ja rauta on poistettu, hepatosellulaarinen karsinooma voi kehittyä niille, joilla on peruuttamaton maksavaurio.

Potilailla, joilla tauti on pitkälle edennyt, esiintyy liiallista ihon pigmentaatiota. Tyypillistä pronssista väriä ei useinkaan havaita. Yleensä metallinen tai liuskekivenharmaa sävy johtuu lisääntyneestä melaniinista ja raudasta dermiksessä. Pigmentoituminen on yleensä yleistä, mutta se voi joskus olla selvemmin havaittavissa ojentajapinnoilla, käsien dorsa-alueella, säärten alaosissa, sukupuolielinten alueella, kasvoissa, kaulalla ja arpeissa. Useimmilla potilailla ihon väri paranee verenkiertohoitojen ja raudan poiston myötä.

Diabetes mellitus kehittyy todennäköisemmin potilaille, joilla on suvussa diabetes. Heikentynyt glukoosinsieto voi kehittyä ilman diabetesta tai kirroosia insuliinin heikentyneen erityksen vuoksi. Rautakerrostumia esiintyy beetasoluissa vain saarekkeissa, eikä niitä yleensä esiinny alfasoluissa. Vaikka haiman eksokriinisillä soluilla on voimakkain raudan ylikuormitus, useimmissa tapauksissa ei kuvata eksokriinisen toiminnan heikkenemiseen liittyviä oireita. Heikentynyt glukoosinsieto peruuntuu flebotomialla. Kun diabeteksesta tulee kuitenkin vakava, esiintyy yleensä kirroosi, eikä flebotomialla voida enää kumota insuliiniresistenssiä.

Libidon menetys, impotenssi, amenorrea, kivesten surkastuminen ja harva karvoitus ovat seurausta hypogonadismista ja hypotalamus-aivolisäke-akselin heikkenemisestä rautaesiintymien vuoksi. Hypogonadismi johtuu gonadotropiinien puutteesta, ja heikentyminen on todennäköisimmin aivolisäkkeen tasolla, koska gonadotropiinia vapauttavan hormonin antamisesta ei yleensä ole apua. Koska hemosideriinilaskeuma aivolisäkkeessä paikallistuu pääasiassa gonadotrooppisiin soluihin, muiden aivolisäkkeen etu- ja takaraivohormonien eritys ei ole jyrkästi heikentynyt.

Hypogonadismi saattaa liittyä niihin harvoihin osteoporoositapauksiin, joita esiintyy hemokromatoosipotilailla. Sukupuolitoimintojen heikkeneminen on erittäin tärkeä oire, sillä sitä esiintyy usein taudin varhaisissa muodoissa ja lähes aina nuoremmilla potilailla.

Artropatiaa esiintyy 40-85 %:lla oireilevista potilaista, ja se on usein varhainen oire. Toiseen ja kolmanteen metakarpophalangeaaliniveleen sairastutaan yleensä ensimmäisenä. Hemokromatoosissa on usein havaittavissa proksimaalisten interfalangeaalinivelten osallistuminen, nivelten välitilan ahtautuminen röntgenkuvissa ja ruston tuhoutuminen. Niveltulehdus arvioitiin 50 hemokromatoosipotilaan keskuudessa kliiniseksi löydökseksi, jolla oli suurin vaikutus elämänlaatuun, joten reumatologin konsultaatio voi olla erittäin arvokas potilaan hoidon kannalta. Ylimääräisen raudan poistamisella ei ole juurikaan vaikutusta hypogonadismiin tai nivelrikkoon.

Nuorilla potilailla, kuten juveniilissa hemokromatoosissa, esiintyy usein sydänoireita, kuten kongestiivista kardiomyopatiaa, johon liittyy molemminpuolista kammiolaajentumaa, kammioiden ektooppisia lyöntejä ja T-aaltojen litteää inversiota. Rytmihäiriöt viittaavat huonoon ennusteeseen. Sydänoireet ovat lähes aina kuolinsyy nuorilla potilailla. Jos rautaa ei poisteta, kuolema tapahtuu yleensä vuoden kuluessa.

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta voi kehittyä nopeasti, mutta ennuste paranee huomattavasti, jos rauta poistetaan ennen kuin pitoisuudet saavuttavat kriittisen tason. Jos diagnoosia ei tehdä eikä hoitoa toteuteta ennen kuin korkeat pitoisuudet on saavutettu, irreversiibeli sairaus ja lyhentynyt elinaika johtavat huonompaan ennusteeseen.

Hoitovaihtoehdot

Hämokromatoosin hoito niille, joille on kehittynyt raudan ylikuormittuminen, koostuu elinikäisestä laskimohoidosta, rauta-arvojen seurannasta ja mahdollisiin elinvaurioihin puuttuvasta hoidosta.

Flebotomia

Potilaat on ohjattava hematologiaan laskimohoitoa varten. Viikoittainen tai kahdesti viikossa tapahtuva 400-500 ml:n flebotomia on suoritettava, kunnes raudanpuute on saavutettu. Sitä käytetään myös rautakuorman arviointiin. Koska yksi 500 ml:n veriyksikkö sisältää 200-250 mg rautaa, poistunut määrä on laskettava jokaisen hoidon jälkeen.

Venesektiohoidon aikana raudan imeytyminen suolistossa nousee korkeaksi, ja se voi pysyä normaalia korkeampana myös sen jälkeen, kun raudanpuute on todettu ja sitä ylläpidetään, joten potilaita on kehotettava vähentämään raudan kulutusta ja lisäraudoitusta. Viikoittainen verenlasku voi joissakin tapauksissa jatkua muutaman vuoden ajan, ennen kuin seerumin ferritiinipitoisuus laskee alle 50 µg/l. Kun tämä tapahtuu, flebotomia suoritetaan tarpeen mukaan, jotta ferritiinitaso pysyy välillä 50-100µg/L.

Kelatoivat aineet

Kun anemia tai hypoproteinemia on vaikea, kelatoivista aineista, kuten deferoksamiinista, voi olla hyötyä. Deferasiroksia (Exjade) on uudempi suun kautta otettava kelatoiva aine, joka on tehokas talassemiassa ja sekundaarisessa raudan ylikuormituksessa. Sen merkitystä primaarisessa raudan ylikuormituksessa ei ole vielä selvitetty. Deferoksamiini voi myös olla tehokas, mutta lääkitys voi olla hankala annostelutavan vuoksi ja kallis.

Elinvaurioiden hoito

Suositellaan siirtämistä vastaaville asiantuntijoille. Libidon menetys ja sekundaaristen sukupuoliominaisuuksien muutos hoidetaan yleensä hormonikorvaushoidolla tai gonadotropiinihoidolla. Sydämen vaurioitumisaste voidaan arvioida röntgenkuvauksella, elektrokardiografialla ja muilla sydäntesteillä ennen laskimohoitojen aloittamista. Alkoholinkäyttöä on vältettävä kokonaan, koska se lisää kirroosin riskiä.

Optimaalinen hoitomenetelmä tähän tautiin

Elinikäinen laskimosektio ja rauta-arvojen seuranta on yleensä tarpeen, ja se on ensisijainen hoitomuoto ei-invasiivisen menettelyn raudan ylikuormituksen arviointimahdollisuuden vuoksi. Elinvaurioiden hoito noudattaa kyseisen elinjärjestelmän klassista hoitoa lähettämällä asiaankuuluvan erikoislääkärin hoitoon. Ihon pigmentaatio vähenee raudan poistumisen myötä.

Uudemmat suun kautta otettavat rautakelaattorit, kuten deferiproni ja deferasiroksi, ovat lupaavia niille, jotka sietävät huonosti flebotomiaa, mutta tällä hetkellä ei ole olemassa tutkimuksia, jotka ohjaisivat käytäntöä. Deferoksamiini on myös tehokas erityisesti anemioiden aiheuttamassa raudan ylikuormituksessa. Lääkitys on kuitenkin annettava yöllisinä ihonalaisina infuusioina, mikä on hankalaa. Lisäksi deferoksamiinihoito on kallista.

Perinnöllistä hemokromatoosia sairastavilla potilailla, joille on määrätty protonipumpun estäjiä (PPI), on havaittu sekä ravinnosta saatavan muun kuin hemiraudan imeytymisen että laskimotarpeen vähenemistä. Vaikka käytöstä ja tehosta hemokromatoosissa on vain vähän tietoa, sitä on hyödyllistä harkita tulevaisuudessa flebotomian lisänä.

Potilaan hoito

Hemokromatoosipotilaiden, C282Y-homotsygoottien ja yhdistelmäheterotsygoottien ensimmäisen asteen sukulaisten tulisi testata HFE-geenitesti, paastotransferriinisaturaatio ja ferritiini. Perheenjäsenten geenitestaus olisi tehtävä, vaikka rautatutkimukset olisivat normaaleja, koska joillekin C282Y-homotsygooteille kehittyy raudan ylikuormitus myöhemmin elämässä. Myöhäiskomplikaatiot, kuten pronssidiabetes ja kirroosi, voidaan ehkäistä, jos mutaatio tunnistetaan ennen kuin rautavarastot saavuttavat toksisen tason.

Säännöllinen verenluovutus voi suojata raudan ylikuormitukselta, ja sitä suositellaan. Rauta- ja C-vitamiinilisien välttäminen on myös hyödyllistä sekä oireettomille henkilöille että niille, joille tehdään verenkiertohoitoja. Imeytyvän raudan määrää rajoittavaa ruokavaliota tulisi noudattaa. Potilaan on yleensä varattava aika elinikäisiin tarkastuksiin muutaman kuukauden välein tai ohjeiden mukaan seurantaa varten.

Epätavalliset kliiniset skenaariot, jotka on otettava huomioon potilaan hoidossa

Fibroosiriskiä on seurattava hemokromatoosipotilailla, joilla on myös psoriaasi ja jotka saavat metotreksaattihoitoa. Kroonisessa HCV-infektiossa HFE-mutaatiot eivät ole yleisempiä, mutta joillakin potilailla maksan rauta on lisääntynyt. Ennen viruslääkehoidon aloittamista näillä potilailla on järkevää suorittaa flebotomiahoito ylimääräisten rautavarastojen poistamiseksi, koska tämä alentaa maksaentsyymiarvoja. C282Y:n homotsygoottiuden ja laskimoperäisten säärihaavojen välillä saattaa olla yhteys.

Mitä on näyttöä?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. Perinnöllisten tautien aineenvaihdunnalliset ja molekulaariset perusteet. vol. 2. pp. 6338(Tämä on yksi johtavista perinnöllisten tautien teksteistä. Luvuissa annetaan perusteellinen kuvaus perinnöllisistä sairauksista ja synnynnäisistä aineenvaihduntavirheistä. Kahdeksannessa painoksessa selitetään mutaatiot ja niiden aiheuttamat sairaudet sekä patogeneesi erittäin yksityiskohtaisesti. Vaikka viimeinen julkaisu on vuodelta 2000, luvut ovat alan tunnettujen asiantuntijoiden kirjoittamia. Hemokromatoosia käsittelevän osan 14 luvun 127 kirjoittajina ovat genetiikan alalle merkittävästi vaikuttaneet kirjoittajat, kuten Ernest Beutler ja Arno G. Motulsky.
Tohtori Ernest Beutler oli hematologi ja biolääketieteen tutkija, joka toimitti tietoja, jotka johtivat anemioiden, Gaucherin taudin, rauta-aineenvaihdunnan häiriöiden ja Tay-Sachsin taudin etiologian selittämiseen. Hän oli myös ensimmäisten joukossa, jotka tunnistivat X-inaktivoitumisen geneettiseksi perustaksi kudosmosaiikille nisäkkäiden naaraspuolisilla eläimillä, ja hänelle myönnettiin American Society of Hematologyn elämäntyöpalkinto. Tohtori Arno G. Motulsky on lääketieteen ja genetiikan emeritusprofessori, aktiivilääkäri, Washingtonin yliopiston sairaalan ylilääkäri, lääketieteellisen genetiikan osasto, lääketieteen laitos, Washingtonin yliopisto, Seattle Washington. American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) myönsi hänelle elämäntyöpalkinnon, ja hän on farmakogenetiikan alan perustaja. Hemokromatoosia käsittelevässä luvussa selvitettiin laajasti taudin geenivirheitä, patogeneesiä ja hoitovaihtoehtoja muiden geneettisten vaivojen ohella)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. ”HLA-sidonnainen hemokromatoosi ja muut raudan ylikuormituksen muodot”. Derm Clin. vol. 13. 1995. s. 5(Tohtorit Peter D. Bloom ja A. Patrick MacPhail ovat Etelä-Afrikan Johannesburgissa sijaitsevan Witwatersrandin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan lääketieteen laitoksen opettajia. Tohtori Victor R. Gordeuk on sirppisolusairauksien keskuksen johtaja, hematologian ja onkologian osaston johtaja ja lääketieteen professori George Washingtonin yliopiston lääketieteellisen keskuksen lääketieteellisessä tiedekunnassa Washingtonissa. Dermatologic Clinics -lehden jokaisessa numerossa keskitytään yksittäiseen aiheeseen, joka liittyy dermatologisten sairauksien diagnosointiin ja hoitoon, ja sen tavoitteena on tarjota tietoa harjoittaville lääkäreille ja apulaislääkäreille. Artikkeli HLA-sidonnainen hemokromatoosi ja muut raudan ylikuormituksen muodot kuului lehden aiheeseen ”Genodermatoses with Malignant Potential”. Artikkelissa käsitellään HLA-sidonnaista hemokromatoosia ja afrikkalaista raudan ylikuormitusta sairastavien potilaiden mahdollista lisääntynyttä alttiutta sairastua hepatosellulaariseen karsinoomaan.)

Englander, L, Friedman, A. ”Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations”. J Drugs Dermatol. vol. Jun’9. 2010. pp. 719-22. (Journal of Drugs in Dermatology on vertaisarvioitu julkaisu, joka tarjoaa tietoa menetelmistä, tekniikoista ja lääkehoidosta. Se on International Society of Dermatologic Surgery (ISDS) ja Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC) -konferenssin virallinen julkaisu. Se tavoittaa 14 500 dermatologian terveydenhuollon ammattilaista. ”Iron overload and cutaneous disease: and emphasis on clinicopathological correlations” (Rautaylikuormitus ja ihosairaudet: painotus kliinis-patologisiin korrelaatioihin) on katsaus, jossa käsitellään sairauksia, joissa rauta voi olla osallisena, mukaan lukien perinnöllinen hemokromatoosi, porfyria cutanea tarda, krooninen laskimosairaus, diabeettiset haavat, auringonpolttama ja ihosyöpä. Siinä esitetään myös lyhyt yhteenveto normaalista rauta-aineenvaihdunnasta.)

Habif, T. ”Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy”. 2009. s. 1040(Thomas P. Habif loi yhden suosituimmista ja rakastetuimmista dermatologisista teksteistä Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. Sen sivuilla tohtori Habif välittää tietoa diagnoosista, ulkonäöstä ja oireista, hoidoista ja ihotautien komplikaatioista. Teksti on järjestetty selkeästi dermatologisten sairauksien pääluokkiin, ja se selitetään tiiviisti tekstin, taulukoiden ja runsaiden kuvien avulla. Kirja ei sovellu vain ihotautilääkäreille ja ihotautien erikoislääkäreille, vaan sitä käyttävät myös yleislääkärit vastaanotoillaan.”

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. ”Generalized Pruritus revealing hereditary haemochromatosis”. Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(Yleistynyt kutina on harvoin hemokromatoosin esittelyoire. Tohtorit Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc ja Guillot esittelevät kuitenkin tapauksen, jossa kutina oli oireena potilaalla, jolla todettiin myöhemmin perinnöllinen hemokromatoosi. Tämä viite antaa ajattelemisen aihetta ihotautilääkäreille, joilla on prurigo- tai yleistynyttä prurituspotilasta. Tapaus esitellään kansainvälisessä vertaisarvioidussa lehdessä, jossa esitellään dermatologian ja venereologian artikkeleita.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. ”A liver fibrosis cocktail? Psoriasis, metotreksaatti ja geneettinen hemokromatoosi”. BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central tarjoaa satoja lehtiä tieteen, teknologian ja lääketieteen aiheista. Kaikki julkaistut vertaisarvioidut artikkelit ovat ilmaisia ja jatkuvasti saatavilla verkossa. Artikkeli ”A liver fibrosis cocktail? Psoriasis, metotreksaatti ja geneettinen hemokromatoosi” käsittelee ongelmia, joita lääkäri voi kohdata antaessaan metotreksaattihoitoa potilaalle, jolla on sekä psoriasis että perinnöllinen hemokromatoosi. Kyseessä on siis tarkempi viite, eikä sitä ole tarkoitettu yleiseksi selitykseksi hemokromatoosista. Kirjoittajat, tohtorit Joseph Mathew ja May Y. Leong, työskentelevät molemmat Yhdistyneen kuningaskunnan Trurossa sijaitsevan Royal Cornwall Hospitalin histopatologian osastolla ja käyttävät siten patologista taustaansa puhuessaan maksafibroosin riskitekijöistä tässä potilasryhmässä.”

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. ”Hemokromatoosi ja perhetestaus. Mitä yleislääkärin tulisi tehdä”. Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5(Australian Family Physician on Australian kuninkaallisen yleislääkärikollegion (Royal Australian College of General Practitioners) virallinen lehti, jonka tarkoituksena on opastaa australialaisia yleislääkäreitä, tutkijoita ja kouluttajia diagnoosin ja hoidon tekemisessä esittämällä asiaankuuluvaa tietoa tiiviissä kuvauksissa ja kuvituksissa. Tohtorit Jennifer Newstead, Martin Delatycki ja Mary Anne Aitken antavat käytännöllisen ja nopean kuvauksen hemokromatoosista, diagnoosista ja hoidosta ja havainnollistavat annettujen tietojen soveltamista kahden tapaustutkimuksen avulla.”

Pietrangelo, A. ”Perinnöllinen hemokromatoosi: patogeneesi, diagnoosi ja hoito”. Gastroenterology. vol. 139. 2010. s. 16(Tohtori Antonello Pietrangelon artikkeli antaa katsauksen hemokromatoosiin gastroenterologisesta näkökulmasta. Gastroenterology on American Gastroenterological Association (AGA) -instituutin virallinen lehti. Sen sivuilla olevat tiedot kattavat sekä perus- että kliinisen tieteen lisäksi katsauksia tärkeistä aiheista. Tämä artikkeli käsittelee hemokromatoosia, ja siinä selitetään sairauden patogeneesi, diagnoosi ja hoito. Tohtori Pietrangelo työskentelee Modenan yliopiston sisätautien toisella osastolla ja hemokromatoosikeskuksessa Modenassa, Italiassa. Gastroenterology on sijalla 1 65 lehden joukossa kategoriassa Gastroenterology and Hepatology vuoden 2010 Journal Citation Reportsissa.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. ”Sisätautiopin perusteet”. ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine (Harrisonin sisätautien oppikirja) on maailman myydyin lääketieteellinen oppikirja, ja se on arvovaltainen hakuteos lääkäreille, erikoistuville lääkäreille ja opiskelijoille harjoittelujakson aikana. Kirjassa selitetään tautiprosessit oireiden esittelyn, hoitovaihtoehtojen ja -portaiden sekä patofysiologian osioiden mukaan. Lopulliset päivitykset 17. painokseen on päivätty 2. lokakuuta 2007. Kyseessä on siis suhteellisen ajantasainen lähde. Kirjoittajat ovat kaikki sisätautien johtavia asiantuntijoita: osa heistä työskentelee Kansallisessa terveysinstituutissa ja osa työskentelee ja opettaa arvostetuissa lääketieteellisissä keskuksissa ja yliopistoissa, kuten Harvardin lääketieteellisessä tiedekunnassa, Kalifornian yliopistossa ja Northwestern-yliopiston Feinbergin lääketieteellisessä tiedekunnassa Chicagossa, IL:ssä.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. ”Taudin fenotyyppiin ja penetranssiin vaikuttavat tekijät hemokromatoosissa”. Hum Genet. vol. 128. pp. 16(Human genetics käsittelee kaikkia aiheita laajalla ihmisgenetiikan alalla, mukaan lukien geenien rakenne ja järjestäytyminen, sairauksien assosiaatiotutkimukset, molekyylidiagnostiikka ja syövän genetiikka lukuisten muiden aiheiden ohella. Artikkelissa ”Factors influencing disease phenotype and penetrance in HFE hemochromatosis” (Tekijät, jotka vaikuttavat taudin fenotyyppiin ja läpäisevyyteen HFE-hemokromatoosissa) tarkastellaan hepsidiinin osuutta raudan homeostaasissa, läpäisevyyttä ja ekspressiivisyyttä HFE-hemokromatoosissa, erilaisten modifioivien tekijöiden vaikutusta hemokromatoosiin ja hiirimallien vaikutusta taudin ymmärtämiseen. Tohtorit J. Rochett ja Kaiss Lassoued kirjoittavat Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine, Amiens, Ranska. Tohtorit G. Le Gac ja C. Férec työskentelevät Centre Hospitalier Universitaire de Brestissä, Bretagnen yliopistossa Brestissä, Ranskassa. Tohtori K.J. H. Robson työskentelee tällä hetkellä Weatherallin molekyylilääketieteen instituutissa ja Oxfordin yliopiston John Radcliffe -sairaalassa Oxfordissa, Yhdistyneessä kuningaskunnassa.)