Glukokortikosteroidi vakavan keuhkokuumeen hoidossa

Abstract

Hengitystiesairaudet, kuten keuhkokuume, muodostavat maailmanlaajuisesti merkittävän taakan terveydelle; hoitamaton keuhkokuume voi kehittyä vaikeaksi keuhkokuumeeksi ja johtaa siten kuolemaan johtavaan kuolleisuuteen ja sairastavuuteen. Tulehdusvälittäjäaineiden välinen tasapaino on avainasemassa keuhkoinfektion lopputuloksen kannalta; tunkeutuvan taudinaiheuttajan eliminointia merkitsi sytokiinien ja muiden tulehdusvälittäjäaineiden vapautuminen alveolimakrofageista ja tulehduskomponenttiin vaikuttavat glukokortikoidi steroidit (GC). Vaikean keuhkokuumeen hoitoa GC-lääkkeillä on kehitetty vuosien ajan, mutta tulokset eivät ole olleet yksiselitteisiä. Monissa tapauksissa GC-lääkkeitä on annettu empiirisesti ilman kliinistä näyttöä. Viimeaikaisissa tutkimuksissa arvioidaan suotuisia vaikutuksia vaikean keuhkokuumeen hoitoon ehdottamalla tiettyä annostusta, antojaksoa ja kapenevaa annostelua.

1. Tausta

Vaikeat keuhkokuumepotilaat ovat suuri huolenaihe lääkäreille, koska näihin jaksoihin liittyy korkea kuolleisuus ja sairastavuus . Viime vuosikymmeninä on toteutettu monia strategioita, joilla on pyritty optimoimaan vaikeaa keuhkoinfektiota sairastavien potilaiden hoitotulos. Vaikean keuhkokuumeen aikana immuunipuutostila liittyy useisiin lääkeresistentteihin infektioihin, jotka voivat osaltaan johtaa vakavaan hypoksiaaniseen hengitysvajaukseen, joka laukaisee septisen sokin ja kuolemaan johtavan lopputuloksen, joka liittyy useiden elinten toimintahäiriöoireyhtymiin. Sen lisäksi, että bakteerien kolonisaatio on vastuussa tärkeimmistä koordinaattoreista, uskotaan, että liiallinen tulehduskaskadi on myös vastuussa immuunireaktion ytimestä. Nykyään mikrobilääkehoito ei täysin riitä vähentämään merkittävästi kuolleisuutta vakavassa keuhkokuumeessa, vaan lisähoito, kuten GC:t, voi olla tärkeä osa keuhkokuumeen parempaa ratkaisua. Jos vaikeaa keuhkokuumetta ei hoideta asianmukaisesti, se voi lopulta johtaa useisiin komplikaatioihin, kuten akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään (ARDS) ja sepsikseen. Niille on ominaista jatkuva keuhkotulehdus ja keuhkorakkuloiden ja kapillaarien hajoaminen, ja ne vaikuttavat yleisesti kriittisesti sairaisiin potilaisiin, joiden kuolleisuus on arviolta yli 50 % . Tarkastelimme viimeaikaisia raportteja selvittääksemme, onko systeemisillä kortikosteroideilla vaikutusta vaikeaa keuhkokuumetta sairastavien potilaiden hoitotuloksiin. Lisäksi tutkimme mahdollisia selityksiä kortikosteroidin roolimekanismille vaikeassa keuhkokuumeessa.

2. Glukokortikosteroidin rooli sepsiksessä ja ARDS:ssä

ARDS on yleinen ja usein kuolemaan johtava sairaus; kaksi keuhkofibroosista johtuvaa keuhkojen patologista piirrettä ja keuhkokuumeen toissijainen sepsis ovat myöhäistä ARDS:ää sairastavien potilaiden kuoleman ensisijainen etiologia (>3 vrk). Sytokiinitasot TNF, IL-6 ja IL-10 olivat korkeimmat CAP:ssa (82 %), jolla oli kuolemaan johtava vakava sepsis, ja alhaisimmat CAP:ssa, jolla ei ollut vakavaa sepsistä .

Monien vuosikymmenten ajan monet tutkimukset ovat havainneet GC: n vaikutusta sokkiin tai sepsikseen kuolleisuuden vähentämiseksi; se käsittelee kuitenkin epäselviä tuloksia. Alussa hyväksyttiin suurten steroidiannosten antaminen joko metyyliprednisolonilla (30 mg/kg) tai deksametasonilla (3-6 mg/kg) jaettuina annoksina 1-2 päivän ajan vakavaa sepsistä ja septistä sokkia sairastavien potilaiden hoitamiseksi, mutta myöhemmin suurten GC-annosten antaminen osoitti mahdollisia haittoja, eivätkä ne vähentäneet kuolleisuutta. Loppujen lopuksi innostus GC:iden tehon arviointiin nousi edelleen aiheeksi.

Matalat GC-annokset kuitenkin vähensivät kuolleisuutta onnistuneesti . Useat meta-analyysit vahvistivat matala-annoksisen hydrokortisonin käyttöön liittyvän eloonjäämis- ja hemodynaamisen hyödyn . Aiemmassa kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin matala-annoksista metyyliprednisolonia (latausannos 1-2 mg/kg ja sen jälkeen 2 mg/kg päivässä) postoperatiivisen ARDS:n varhaisvaiheessa, todettiin fibroproliferaation suppressio varhaisen tilan vasteena keuhkovaurioon ja CRP:n väheneminen . Parantunut lopputulos, kuten sytokiinien merkittävä väheneminen plasmassa ja BALF:ssä, parantunut happeutumisindeksi, vähentynyt keuhkovaurioindeksi ja MODS, osoittivat myös, että GC:t hyödyttivät ARDS:n loppuvaiheessa . Sitä vastoin suuriannoksiset steroidihoidot liittyivät lisääntyneeseen kuolleisuuteen .

Lopulta uusi suositus surviving sepsis campaign (SSC) -protokolla kehitettiin kansainväliseksi arvioinniksi, jolla pyritään vähentämään septisen sokin aiheuttamaa kuolleisuutta. Siinä tiivistettiin muutamia keskeisiä kohtia: stressiannoksen GC-hoitoa annetaan vain septisessä sokissa sen jälkeen, kun verenpaineen todettiin reagoivan huonosti neste- ja vasopressorihoitoon. Suuria GC-annoksia, jotka ovat verrattavissa >300 mg:aan hydrokortisonia vuorokaudessa, ei voida antaa vaikeassa sepsiksessä tai septisessä sokissa. Se viittasi myös siihen, että GC:tä ei voida antaa sepsiksen hoitoon, jos sokkia ei ole.

3. Sytokiinien ilmentyminen vaikeassa keuhkokuumeessa

Sytokiinilla on tärkeä rooli signaalien lähettämisessä solulta toiselle immuunivasteessa. Tulehduksen ratkaiseva rooli keuhkoissa riippuu proinflammatoristen välittäjäaineiden ja sytokiinivasteen monimutkaisen ryhmän ilmentymisestä. Keuhkokuumeen vaikeusasteet liittyvät läheisesti kohonneisiin kontrolloimattomiin sytokiineihin. Eräässä kohortissa, jossa tutkittiin vakavaa sepsistä CAP:nä, jota seurasi elinten toimintahäiriö ja kuolleisuus, ilmeni, että sytokiinitasojen kohoaminen tapahtui 82 prosentilla kaikista CAP:n saaneista henkilöistä, kun taas sytokiinipitoisuudet olivat korkeimmat puhkeamisen alkaessa, heikkenivät nopeasti ensimmäisten päivien aikana, mutta pysyivät koholla koko ensimmäisen viikon ajan. Proinflammatorisen IL-6:n ja anti-inflammatorisen IL-10-sytokiinin aktiivisuustaso nousi merkittävästi ennen kuolleisuutta .

Montón ym. tutkivat, että GC:tä saavien potilaiden TNF-α-, IL-1β-, IL-6- ja CRP-pitoisuudet laskivat huomattavasti seerumissa ja BAL:ssa (bronkoalveolaarinen huuhtelu) . Viimeaikaisissa tutkimuksissa havaittiin myös, että IL-6:n, IL-17:n, IL-23:n, TNF-α:n, makrofagien tulehdusproteiini-1a:n, monosyyttien kemotaktisen proteiini-1:n, keratinosyyttiperäisen kemokiinin (KC) ja interferoni-g:n pitoisuuksilla on ylivertainen suppressiivinen vaikutus klaritromysiinin ja deksametasonin yhdistelmällä .

4. Mekanismi Glukokortikosteroidin (GC:t)

GC:iden anti-inflammatorinen ja immunosuppressiivinen prosessi, joka on määritelty kahteen mekanismiin: genominen mekanismi ja ei-genominen mekanismi, edellinen tarkoittaa suoraan DNA:n sitomista (transaktivaatio) ja siten transkriptiotekijän inaktivaatiota (transrepressio) . Ensinnäkin ligandin aktivoima GRa sitoutuu homodimeerinä kohdegeenien glukokortikosteroidireagoivaan elementtiin (Gre) ja indusoi DNA-koodin transkriptiota, jota kutsutaan transaktivaatioksi. Toiseksi cross-talk-mekanismi, geeniekspression säätelynä, jossa GC-ligandoituneet GR:t säätelevät tai alentavat tulehdusta aiheuttavia transkriptiotekijäproteiineja, kuten ydintekijä-B:tä (NF-B) ja aktivaattoriproteiini-1:tä (AP-1), määritellään transrepressioksi .

Toinen mekanismi on GC-signalointi kalvoassosioituneiden reseptoreiden ja kakkoslähettiläiden välityksellä, jotka kuvataan ei-genomisiksi reiteiksi. Tähän vaikutustapaan liittyy mekanismeja, jotka eivät suoraan ja alun perin vaikuta geeniekspressioon, eivätkä geenien transkription estäjät vaimenna niiden vaikutuksia. Ei-genomiseen mekanismiin kuuluu endoteelin typpioksidisyntetaasin (eNOS) aktivoituminen. GC:iden sitoutuminen GR:ään stimuloi fosfatidyyliinositoli-3′-kinaasia ja Akt-kinaasia, mikä johtaa eNOS:n aktivoitumiseen ja typpioksidista riippuvaiseen vasorelaksaatioon. Typpioksidit osallistuvat moniin tulehdusilmiöihin, mukaan lukien vasodilataatio ja tulehdussolujen rekrytointi . Systeemisen tulehduksen säätelyhäiriö, johon liittyy proinflammatorisen transkriptiotekijän ydintekijä-kappaB:n (NF-B) liiallinen tuotanto ja anti-inflammatorisen transkriptiotekijän GC-reseptorin estävän vaikutuksen laiminlyönti, on keskeistä ARDS-potilaiden keuhkojen ja keuhkojen ulkopuolisten elinten toimintahäiriöiden patogeneesin kannalta.

Hyvästä anti-inflammatorisesta tehokkuudestaan huolimatta GC:iden käyttöä terapeuttisina lääkkeinä hillitään kuitenkin usein kahdesta merkittävästä haittapuolista johtuen. Ensinnäkin pitkäaikaiseen GC-hoitoon liittyy usein vakavia sivuvaikutuksia, kuten diabetes, lisääntynyt infektioriski, osteoporoosi, verenpainetauti ja niin edelleen . GC-resistenssin esiintyminen rajoittaa myös monia GC-pohjaisia hoitoja. Toinen syy on se, että normaalitilanteessa hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais-akseli (HPA-akseli) säätelee GC:ien eritystä, ja HPA-akselin tukahduttaminen ja lisämunuaisen vajaatoiminta voivat johtaa siihen, että GC:ien aktiivisuus on riittämätön tulehdusreaktion alentamiseksi vakavasti sairailla potilailla. Vain muutamissa tutkimuksissa on tutkittu lisämunuaisten toiminnan ja keuhkokuumeen vakavuuden välistä suhdetta. Seerumin kohonnut kortisolipitoisuus raportoitiin ja sen osoitettiin olevan yhteydessä CAP:n vaikeusasteeseen ja kuolleisuuteen .

ArDS-potilaiden huono ennuste liittyy usein siihen, että aktivoituneet GR:t eivät pysty tukahduttamaan tulehdussytokiinien transkriptiota, samalla kun perifeerisesti syntyvät TNF-α, IL-1β ja IL-6, jotka voivat stimuloida HPA-akselin tasoja itsenäisesti tai synergistisesti ja siten epäsuorasti tukahduttaa immuunivastetta . GR-sitoutumisaffiniteetin muuttuminen on osoitettu myös vaikeassa sepsiksessä ja septisessä sokissa .

Annanen ym. kuvaamalla tavalla potilaat luokiteltiin CIRCI:n saaneiksi, jos seerumin seerumikortisolitaso oli lähtötilanteessa ≤10 μg/dl tai jos seerumikortisolin nousu kosyntropiinistimulaation jälkeen oli ≤9 μg/dl. He ehdottivat myös, että metyraponitesti voisi olla hyödyllinen väline CIRCI:n diagnosoinnissa. Tällä hetkellä Surviving Sepsis Campaign suosittelee, että aluksi 200 mg/24 tuntia laskimonsisäistä hydrokortisonihoitoa olisi harkittava septisessä sokissa, jos potilaat eivät reagoi riittävästi nesteen elvytykseen ja vasopressorilääkkeisiin .

6. Glukokortikosteroidin rooli vaikeassa keuhkokuumeessa: Kliininen näyttö

Vaikea keuhkokuume on yksi johtavista syistä teho-osastolle (ICU) ottamiseen septisten potilaiden keskuudessa, ja keuhkokuumeen esiintyvyys lisääntyy iän, septisen sokin, riittämättömän antibioottihoidon, hengitysvajauksen, akuutin keuhkovaurion ja muiden tähän huonoon ennusteeseen liittyvien monimutkaisten tekijöiden myötä. GC-lääkkeiden käytöstä on keskusteltu viimeisten 50 vuoden aikana. Aikaisemmin vuonna 1974 Weitzman ja Berger tarkastelivat edelläkävijöinä GC:n käytöstä bakteeri-infektioissa raportoivien tutkimusten kliinistä tutkimusasetelmaa. Edellisen vuosikymmenen alussa lääkärit hyväksyivät yleisesti suurten GC-annosten käytön. Vuonna 1995 meta-analyyseissä todettiin, että suurista GC-annoksista ei ollut hyötyä sepsiksessä ja septisessä sokissa, ja seuraavina vuosina toisessa meta-analyysissä todettiin, että pitkäkestoisesta matala-annoksisesta GC:stä oli hyötyä .

Innovatiiviset GC-hoidot vaikean keuhkokuumeen hoidossa ovat nousseet esiin septisen sokin alueelta. Aluksi Marik ym. tutkivat, että lumelääkeryhmän ja matala-annoksisen hydrokortisoniryhmän (10 mg/kg) välillä ei ollut eroa ; sitä vastoin Montónin ym. arvioima korkea-annoksisten GC-lääkkeiden (keskimääräinen SD-annos i.v. metyyliprednisolonia 677 508 mg 9 7 vuorokauden ajan) rooli osoitti, että GC-lääkkeet vähensivät systeemisiä ja keuhkojen tulehdusreaktioita (IL-6:n, BAL-neutrofiilimäärän ja CRP:n määrässä) mekaanisesti ventiloitavissa olevilla potilailla . Vaikka tästä tutkimuksesta saatiinkin hyötyä, siitä puuttuu otoskoko, ja on huomattava, että laajakirjoisten antibioottien käyttö voi heikentää tulehdusreaktiota alveolisoluissa ja lievittää mekaanisen ventilaation aiheuttamaa keuhkovauriota, kuten hiirikokeessa on havaittu in vitro .

GC:iden käytöstä on kiistelty johdonmukaisemmin; stressiannoksen tai matala-annoksisten GC:iden käyttö septistä shokkia sairastavilla potilailla parantaa hemodynaamista toimintakykyä ja tarjoaa eloonjäämishyötyä . Näin ollen siitä on tullut käännekohta, matalia GC-annoksia annettiin menestyksekkäästi alustavassa sepsiksessä, johon liittyi vaikea CAP, ja se osoitti joitakin hyötyjä vähentämällä kuolleisuutta, mekaanisen ventilaation käyttöä ja oleskelun pituutta. Vaikka tämä tutkimus osoitti GC:iden suotuisan vaikutuksen, samoin kuin aiemmassa tutkimuksessa, osallistujien pieni määrä saattaa vääristää hoidon tehoa . Nämä tutkimukset herättivät innostuksen arvioida matala-annoksista GC-hoitoa vaikeaa keuhkokuumetta sairastavilla potilailla. Vahvistavat mahdolliset hyödyt, mukaan lukien eloonjäämisetu, vähensi elinjärjestelmän vajaatoimintojen määrää, teho-osaston keston pituutta ja mekaanista ventilaatiota , kun taas toiset osoittivat jonkin verran hyötyä; kahdessa tutkimuksessa lopputulokset olivat ristiriidassa tai jopa lisäsivät liitännäishaittaa .

Snijder et al. 213 CAP-sairaalapotilaalla tehdyssä tutkimuksessa osoitti, että 40 mg prednisolonia 7 päivän ajan tai lumelääkettä yhdessä antibioottien kanssa ei osoittanut eroa kliinisessä lopputuloksessa, ei CRP-tasojen laskua tai nopeampaa kuumeen vaimenemista ja jopa johtaa myöhäiseen epäonnistumiseen. Tulos osoitti, että hyperglykemiaa esiintyi useammin (2,3 % verrattuna 0,9 %:iin ), samoin kuin superinfektiota esiintyi 2,1 % verrattuna 1,9 %:iin ), ja yksi plaseboryhmän potilas sai sieni-infektion sen jälkeen, kun häntä oli hoidettu hydrokortisonilla. Snijderin ym. epäjohdonmukaiset tulokset, jotka koskivat ei-vaikeaa keuhkokuumetta sairastavien potilaiden sisällyttämistä tutkimukseen, johtivat suurempaan haittavaikutusten määrään. Haittavaikutukset voivat johtua antibioottiresistenssistä tai GC-lääkkeistä itsestään .

Tulehduksen uusiutumisen esiintyvyydestä GC-lääkkeillä alun perin tapahtuneen tukahduttamisen jälkeen tulee tärkeä kysymys . Tässä yhteydessä GC:t estävät sytokiineja ja muita bakteeri-infektioiden kiihdyttämiä tulehduksen välittäjäaineita, jotka voivat olla haitallisia isännälle. GC:iden käytöllä on kuitenkin myös suuri vaikutus makrofagien ja granulosyyttien immuunitoimintaan, sillä ne ovat tärkeimmät solun isännän puolustuskeinot bakteereja vastaan . Oletus rebound-tulehduksesta havaitaan korkeampana CRP:nä prednisoloniryhmässä 2 viikon jälkeen, joka oli aluksi laskenut ensimmäisellä viikolla . Tämä osoittaa todennäköisesti sen, että GC:t tuovat hyötyä aikaisemmassa vaiheessa, olipa kyseessä sitten sytokiinisuppressio, adrenergisen aktivaation mekanismi tai suhteellisen lisämunuaisen vajaatoiminnan parantaminen, mutta varovaisuutta niiden käytössä olisi tutkittava tarkemmin, mukaan lukien infektioherkkyys.

Kuten aiemmin mainittiin, 1990-luvun alkupuolella julkaistut tutkimukset tekivät vaikutuksen ”mega”-annoksisilla GC-lääkkeillä, joissa käytettiin joko metyyliprednisolonia (30 mg/kg) tai deksametasonia (3-6 mg/kg) jaettuna kahdelle päivälle tai yksittäistä bolusannosta . Tämän jälkeen tutkimuksissa saatiin viitteitä siitä, että sepsiksen hoidosta suurilla GC-annoksilla oli haittaa ja kuolleisuus lisääntyi dramaattisesti. Lopuksi sepsistutkimuksissa käytettiin menestyksekkäästi pieniä GC-annoksia <300 mg/vrk . Ja nykyään suositukset GC:iden käytöstä septiseen sokkiin annosteltavaksi ovat 200-300 mg/vrk hydrokortisonia .

Hypoteesin taustalla on onnistunut matala-annoksisten GC:iden anto näillä annoksilla vaimensi joitakin tulehdusreaktioita . Perifeeristen verisuonten parantunut vasopressorireaktiokyky , kohonnut valtimoiden keskipaine ja systeeminen verisuoniresistenssi lisäävät synnynnäistä immuniteettia potilailla, joilla on septinen sokki ja infektion aiheuttamat sekundaariset hyytymishäiriöt . Nämä ovat tärkeimmät syyt, joiden vuoksi matala-annoksisia GC-lääkkeitä suositeltiin kahdessa laajassa tutkimuksessa. Näin ollen lääkärit voivat kääntää shokin ja parantaa eloonjäämistä GC:llä, kuten Kehin ja muiden raportoimassa prospektiivisessa, kaksoissokkotutkimuksessa osoitettiin. Itse asiassa tällainen strategia voisi toimia myös vaikeassa CAP:ssä, mutta hoidon kesto olisi todennäköisesti 3 päivästä 2 viikkoon ja annosta pienennettäisiin hitaasti ja asteittain. Meijvisin ym. tutkimuksessa GC-lääkkeitä annettiin kerran päivässä 3 päivän ajan, lisäksi Yildizin ym. tutkimuksessa GC-lääkkeitä annettiin jatkuvana infuusiona 7 päivän ajan; lisäksi Confalonierin ym. tutkimuksessa GC-lääkkeitä annettiin noin 11,4 päivän ajan. Sitä vastoin Salluh ym. analyysitulokset 7 päivän jatkuvalla tai suun kautta annetulla infuusiolla eivät osoittaneet kliinisen lopputuloksen paranemista; lisäksi oli myös viitteitä rebound-tulehduksesta.

7. Glukokortikosteroidin rooli erityisissä tiloissa

Hengitystievirusten aiheuttamien tautien etenemistä vaikeuttaa usein vakava keuhkokuume. On vahvaa näyttöä siitä, että pandemiakannan ja sekundaaristen bakteeriperäisten hengitystiepatogeenien väliset vuorovaikutukset liittyvät ARDS:n ja keuhkovaurion suureen esiintyvyyteen . Aiemmissa tutkimuksissa on esitetty, että taudin eteneminen hengitysvajaukseen voi olla ensisijaisesti isännän immuunijärjestelmän välittämää, vaikka viruksen replikaatio vähenee . Keuhkoparenkyymissä vapautuu valtavia määriä useita proinflammatorisia sytokiineja . Todisteet viittaavat siihen, että kortikosteroidien käytöllä voitaisiin hallita riittävästi liiallista tulehdusta .

7.1. Influenssa

Pandemian A/H5N1-influenssapotilaat ja osa kausi- ja H1N1-pandemiapotilaista sairastuvat huonompaan kuntoon, ja heillä on vaara kehittyä nopeasti refraktoriseen hypoksemiaan, jolloin he tarvitsevat mekaanista hengityskonehoitoa, minkä vuoksi heille kehittyy usein vaikea keuhkokuume, ARDS ja MODS. Hoitoarviointi GC:n käytöstä ihmisen lintuinfluenssassa on rajallinen, ja siitä puuttuu tapauksia. GC:tä on käytetty kliinisesti H5N1-potilaiden hoidossa, joihin liittyi ARDS Hong Kongissa, Vietnamissa, Indonesiassa ja Thaimaassa; sekoittavien tekijöiden osalta ei ollut näyttöä siitä, että GC:t olisivat hyödyttäneet H5N1-potilaiden hoitoa.

Lisäksi GC:n käytöstä lintuinfluenssaan on tehty vain vähän eläinkokeita. Deksametasonin, voimakkaan ja pitkävaikutteisen glukokortikoidin, teho ei vastannut H5N1-viruksen aiheuttamaan ARDS:ään liittyvän akuutin hengitystieoireyhtymän kehittymisen estämiseen hiirillä .

Carter tarkasteli artikkeleita ja totesi, että sekoittavien tekijöiden ja sen vuoksi, että suuria satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia ei ollut tehty, ei ollut mahdollista tehdä johtopäätöksiä, mutta GC-lääkkeillä voi olla vaikutusta, jos niitä annetaan pieninä annoksina ja niitä annetaan riittävän kauan (7-10 päivää) .

H1N1-viruksen puhkeamisen jälkeen vähemmistö potilaista saattaa johtaa akuutin keuhkovaurion (ALI) – akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) – jälkeiseen äkillisesti etenevään pneumoniaan. GC:t on usein asetettu adjuvanttihoidoksi viruslääkehoidon ja muiden toimenpiteiden rinnalle pyrittäessä tukahduttamaan immuunivasteen aiheuttamat vauriot.

Burn-Buisson et al. havaitsivat, että GC:iden varhainen käyttö (mediaani aloitusannos 270 mg ekvivalenttista hydrokortisonia vuorokaudessa mediaanin 11 d ajan) potilailla, joilla on ARDS:n yhteydessä esiintyvä influenssa A/H1N1-keuhkokuume, voi olla vaarallista, sillä se voi johtaa korkeampaan mortaliteettiin ja todennäköisimmin myös superinfektioon . Hyödyllinen vaikutus parantaa keuhkovaurion pistemäärää, useiden elinten toimintahäiriöiden pistemäärää ja alhainen kuolleisuus Quispe Laime ym. raportoivat, että pitkäaikainen pieni tai kohtalainen annos GC:tä potilaat, joilla oli vaikea ARDS, saivat metyyliprednisolonia (1 mg/kg/vrk), ja toiset saivat hydrokortisonia (300 mg/vrk) päivien ajan . Kudo et al. esittivät myös paremman kliinisen tuloksen, jonka mukaan GC:t yhdessä varhaisen antiviraalisten lääkkeiden antamisen kanssa H1N1-viruksen aiheuttamaan keuhkokuumeeseen, jossa esiintyy hengityksen vinkumista ja mahdollisesti myös ilman hengityksen vinkumista, voivat estää potilaan etenemisen vaikeaksi keuhkokuumeeksi .

Matalan metyyliprednisoloni-infuusioannoksen lisääminen rasitusannoksella (1 mg/kg / 24 h) pelastuslääkkeenä 7 päivän ajan osoittaa myös vieroittamista ECMO:lta ja invasiiviselta mekaaniselta ventilaatiokäytöltä, ja se alentaa vähitellen CRP-arvoja ja kalsitoniinitasoja. Muut 2 tutkimusta liittyivät merkittävään hyödylliseen hoitoon vakavasti sairailla potilailla, jotka eivät vastanneet muihin hoitoihin, mikä lisäksi johti nopeaan paranemiseen keuhkoinfiltraattien häviämisen myötä ja saattoi vähentää H1N1-viruskuormaa. Sitä vastoin Liemin ym. tutkimuksissa oletettiin, että metyyliprednisolonihoito (1-3 mg/kg/vrk enintään 7 päivän ajan) johti kuolleisuuteen (65 % vs. 29 %; ). Muut tutkimukset viittaavat siihen, että oireiden paranemisesta ei ollut hyötyä, mutta GC:t lisäsivät kuolleisuutta . Nämä havainnot olivat samankaltaisia kuin ne, jotka koskivat GC-hoitoa lintuinfluenssan hoidossa .

Influenssapotilailla käytetyt GC:t liittyivät korkeampaan kuolleisuuteen. Tärkeää on, että influenssavirus liittyy vakavaan virusperäiseen keuhkokuumeeseen, todellakin diffuusi alveolivaurio voi kehittyä, korkea viruskuorma heijastaa voimakkaita sytokiinireaktioita ja systeemistä tulehdusta. On ehdotettu, että GC:t voivat vaikuttaa viruksen lisääntyneeseen replikaatioon. Varmasti vaikutukset pahentavat oireita ja tautia, jotka päättyvät kuolleisuuteen.

7.2. SARS

Sen jälkeen, kun vuonna 2003 puhkesi koronaviruksen aiheuttama hengitystiesairaus tai hyvin tunnettu SARS, levisi nopeasti ympäri maailmaa; monet tutkimukset ovat osoittaneet empiirisen GC-hoidon SARSin hoitoon. Tuolloin, koska kansainvälisen taudinpurkauksen kiireellisyys ei antanut aikaa tehokkuustutkimuksiin, lääkärit Kanadassa ja Hongkongissa hoitivat varhaisimpia potilaita suonensisäisellä ribaviriinilla, laajakirjoisella viruslääkkeellä, ja sitten seurasi empiirinen GCs-hoito ja muu hoito .

Hien et ai. vahvistivat, että varhainen hydrokortisonin antaminen aloitettiin <7 sairauspäivänä, mikä liittyi merkittävästi korkeampaan myöhempään plasman viruskuormitukseen toisella ja kolmannella viikolla; viraemian kesto voi myös pidentyä . Ho ym. suosittelivat, että pulssimuotoisen metyyliprednisolonin (500 mg/vrk) alkuvaiheen käytöllä on tehokkaampia hyötyjä, kuten teho-osastolle pääsyn vähentäminen, mekaanisen ventilaation parantaminen ja kuolleisuus; se on myös yhtä lailla osoittanut, että se on vaarattomampi verrattuna pieneen annostukseen . Näin ollen matala-annoksiset GC-lääkkeet paransivat myös SARS-potilaan oireiden ennustetta ja paransivat keuhkojen toimintaa. Guangzhoussa tehdyissä SARS-potilaita koskevissa tutkimuksissa 121 potilasta 152:sta kriittisestä potilaasta (79,6 %) sai GC-lääkkeitä keskimääräisellä 133,5 102,3 mg:n vuorokausiannoksella, mikä osoitti, että GC-lääkkeillä oli suotuisa vaikutus kuolleisuuteen ja sairaalahoitopäivien lyhenemiseen.

Lokakuussa 2003 WHO perusti kansainvälisen SARS-hoitotutkimusryhmän SARS:n hallintaan ja osoitti optimaaliset hoitovaihtoehdot SARS:n hoitamiseksi. Tässä järjestelmällisessä katsauksessa raportoitiin ribaviriinin, lopinaviirin, ritonaviirin (LPV/r), GC:iden, tyypin I IFN:n, laskimonsisäisen immunoglobuliinin (IVIG) tai toipilasplasman yhteenvetovaikutukset suhteessa (1) SARS-CoV:n replikaation estoon in vitro, (2) kuolleisuuteen tai sairastuvuuteen SARS-potilailla ja (3) vaikutuksiin ARDS:ään aikuispotilailla .

7.3. Pneumocystis jiroveci -keuhkokuume (PCP)

Pneumocystis jiroveci -keuhkokuume (PCP) on edelleen yleisin korkean riskin opportunistinen infektio potilailla, joihin liittyy ihmisen immuunikatovirus (HIV). PCP myötävaikutti yhtenä yleisimmistä tappavista tartuntataudeista paitsi HIV-tartunnan saaneilla potilailla myös muilla kuin HIV-potilailla, joilla on immunosuppressiivinen tila.

Lisäkorvaavien GC-lääkkeiden tehokkuus P. jirovecii -keuhkokuumeen aiheuttaman kuolleisuuden ja sairastuvuuden vähentämisessä HIV-potilailla on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa. Brielin ym. tekemä meta-analyysi kuudesta viime vuosikymmenellä tehdystä satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta osoitti, että täydentävä GC-hoito suojasi P. jirovecii -keuhkokuumeelta. Kokonaiskuolleisuuden riskisuhteet lisähoidon yhteydessä olivat 0,54 (95 prosentin luottamusväli 0,38-0,79) kuukauden kohdalla ja 0,67 (0,49-0,93) kolmen kuukauden seurannassa. Ehdotettiin, että näillä potilailla adjuvantti GC-hoito voisi ehkäistä mekaanisen ventilaation tarvetta ja vähentää kuolleisuutta. Trimetopriimi-sulfametoksatsoli-yhdistelmä yhdessä GC:iden kanssa ensisijaisena profylaksiahoitona vastasi parempaan tulokseen potilailla, joilla oli hypoksemia .

GC:t osoittavat hyötyjä useissa HIV:hen liittyvissä tiloissa ja liitännäishoitona Pneumocystis carinii -keuhkokuumeessa. Olemassa olevat tiedot tukevat prednisonin käyttöä 80 mg:n annoksella vuorokaudessa ja kapenevalla annostuksella kolmen viikon aikana vaikean P jirovecii -keuhkokuumeen hoidossa . GC-lääkkeiden annoksen pienentäminen 6-8 viikon aikana on järkevä vaihtoehto T-solujen palauttamisessa. On myös oletettu, että GC-hoidosta voi olla hyötyä HIV-infektiossa vähentämällä CD4:n vähenemiseen liittyviä autoimmuunikomponentteja. Oli kuitenkin mahdollisia sivuvaikutuksia, jotka voivat ilmetä immunosuppressiossa ja jotka liittyvät bakteeri-infektioiden, herpes simplexin ja herpes zosterin esiintyvyyden lisääntymiseen ja Kaposin sarkooman mahdolliseen kehittymiseen . Vaikuttaa merkitykselliseltä, onko PJP:n riskitekijä todennäköisesti kehittynyt muissa kuin HIV-olosuhteissa, joissa annettiin immunosuppressiivista ainehoitoa. GC:iden käyttö on ollut yksi yleisimmistä vaikuttavista tekijöistä .

Yleisimmin havaitut PJP:n perussairaudet olivat hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet (54 %), kiinteän elimen siirto (17,4 %), tulehdukselliset sairaudet (13 %) ja kiinteä syöpä (10,8 %) . Aivokasvainpotilaiden, jotka saivat GC:tä, epäillään myös olevan vaarassa . PJP:n hyödyn puute ja lisääntynyt riskitekijä osoitettiin näillä suurilla GC-annoksilla systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla . Näiden negatiivisten tulosten lisäksi muiden kuin HIV-potilaiden kohdalla oletettiin, että suurten GC-annosten (≥60 mg prednisonia vuorokaudessa vastaava määrä) antaminen lisäannoksina paransi toipumista vakavissa aikuisten muiden kuin HIV-potilaiden PJP-tapauksissa . GC:t joko ennen, yhdessä tai myöhemmin spesifisen antibioottihoidon kanssa voivat vähentää hengitystiekomplikaatioita, ratkaista nopeasti arkkitehtoniset vääristymät HRCT-rintakehässä muilla kuin HIV:n immuunipuutteisilla potilailla .

Kunnes on olemassa enemmän todisteita, jotka voivat ohjata käytäntöä, lääkäreiden olisi jatkettava sellaisten potilaiden arviointia ja tunnistamista, jotka ovat potentiaalisia rekisteröimään hoitoa ja profylaksia, ja harkittava riskiä ja hyötyä liitännäisvalmisteisten GC:iden käytöstä HIV:n saaneilla ja muilla kuin HIV-potilailla.

8. Johtopäätökset

GC:iden tehoa koskeva todistusaineistotutkimus tarjosi merkittävää vähenemistä systeemisen tulehduksen merkkiaineiden tasoissa ja mekaanisen ventilaation kestossa, teho-osastolla oleskelussa ja vähentää kuolleisuutta. GC-lääkkeillä on myös laaja valikoima sytokiinien vapautumisen vähentämisessä, kuten plasman interleukiini-6-pitoisuuksissa, neutrofiilien määrässä, seerumin CRP-pitoisuuksissa ja BAL:ssa.

Vaikka ei ollutkaan riittävästi linjoja, jotka viittaisivat siihen, että GC-lääkkeitä voidaan pitää liitännäishoitona sen haitallisten vaikutusten ja vielä tuntemattomien kliinisten tulosten vuoksi, meidän olisi otettava huomioon, että siihen, onko GC-lääkkeisiin reagoiminen tehotonta, tehokasta vai haitallista, vaikuttavat lääkkeen annosteluannos ja annostelun kestoaika. Yhteenvetona voidaan todeta, että GC-valmisteiden pieni tai kohtalainen annostus tuottaa hyödyllisiä tuloksia. Mahdollinen hyötyvaikutus GC-lääkkeiden antamisen aikana voi heikentyä, jos hoidon lopettamista ei edeltää hidas kapeneminen, ja se voi johtaa rebound-tulehdukseen, joka näkyy CRP-arvon nousuna . Systeemisten GC-lääkkeiden ja immuunivasteen välistä vuorovaikutusta on ymmärrettävä paremmin, ennen kuin suositellaan niiden käyttöä vaikean keuhkokuumeen hoidossa.

Kunnes jo käynnissä olevien uusien tutkimusten tulokset julkaistaan, vaikuttaa kohtuulliselta ajatella, että jotkin potilaat voisivat hyötyä GC-lääkkeiden käytöstä, kuten potilaat, joilla on tiettyyn etiologiaan perustuva vaikea keuhkokuume, potilaat, joilla on lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, ja potilaat, joille kehittyy verenmyrkytyssokki ja jotka reagoivat huonosti elvytystoimiin nesteiden ja paineluainetehoa lisäävien aminohormonien avulla. Ehdotimme, että tulevissa tutkimuksissa kiinnitettäisiin huomiota vakioidun hoito-ohjelman kirjaamiseen, mukaan lukien ajoitus, annostus, formulaatio, kesto ja kapenevan hoidon pituus.

Tekijöiden osuus

Felinda Ariani ja Kaixiong Liu osallistuivat tähän artikkeliin yhtä paljon.

Kiitokset

Tämä tutkimus sai rahoitusta Kiinan kansallisesta perustutkimusohjelmasta (973-ohjelma) (2013 CB531402), Shanghain aihepiirin johtavan tutkijan ohjelmasta (07XD14012) ja Shanghain johtavista lahjakkuushankkeista (nro 036, 2010).