- Tulostettavaksi
- 2.6.2020
Eisai Co., Ltd. (pääkonttori: Tokio, toimitusjohtaja: Haruo Naito, ”Eisai”) ilmoitti tänään, että sen yhdysvaltalainen tytäryhtiö Eisai Inc. on lanseerannut itse keksimänsä oreksiinireseptoriantagonistin DAYVIGO™ (lemborexantti) CIV:n aikuisten unettomuuden hoitoon, jolle on ominaista unen alkamisen ja/tai unen ylläpidon vaikeudet Yhdysvalloissa.Yhdysvalloissa 1. kesäkuuta 2020.
Eisain Tsukuban tutkimuslaboratorioissa löydetty ja itse kehitetty DAYVIGO on pienimolekyylinen yhdiste. Vaikutusmekanismin unettomuuden hoidossa oletetaan perustuvan oreksiinireseptorien antagonismiin1. Oreksiinin neuropeptidisignaalijärjestelmällä on merkitystä heräämisessä1. Heräämistä edistävien neuropeptidien oreksiini A:n ja oreksiini B:n sitoutumisen estämisen oreksiinireseptoreihin OX1R ja OX2R uskotaan estävän heräämisen. Lemboreksantti sitoutuu oreksiinireseptoreihin OX1R ja OX2R ja toimii kilpailevana antagonistina (IC50-arvot vastaavasti 6,1 nM ja 2,6 nM).
DAYVIGO hyväksyttiin Yhdysvalloissa U.S. Food and Drug Administration (FDA) lemboreksantin kliinisen kehitysohjelman tulosten perusteella, johon sisältyi kaksi keskeistä vaiheen 3 tutkimusta2 (SUNRISE 1 ja SUNRISE 2) lähes 2 000 aikuisella unettomuuspotilaalla.
SUNRISE 1 oli yhden kuukauden mittainen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkkeellä ja aktiivisella aineella kontrolloitu monikeskuksinen, rinnakkaisryhmiin perustuva kliininen tutkimus, johon osallistui 55-vuotiaita ja sitä vanhempia aikuisia naishenkilöitä ja 65-vuotiaita ja sitä vanhempia mieshenkilöitä, jotka täyttivät DSM-5:n (mielenterveydenhäiriöiden diagnostiikka- ja tilastokäsikirjan 5. painos) kriteerit unettomuushäiriölle. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli keskimääräinen muutos pysyvän unen latenssissa (latency to persistent sleep, LPS; määritelty minuuttien lukumääränä valojen sammuttamisesta ensimmäiseen 10 peräkkäiseen heräämättömään minuuttiin) lähtötilanteesta hoidon loppuun (päivä 29/30), mitattuna yön yli tapahtuvalla polysomnografiaseurannalla (PSG). Toissijaiset tehon päätetapahtumat SUNRISE 1:ssä olivat PSG:llä mitattu keskimääräinen muutos unen tehokkuudessa (SEF) ja unen alkamisen jälkeisessä heräämisessä (WASO) lähtötilanteesta hoidon loppuun (päivä 29/30). SUNRISE 1 -tutkimuksessa DAYVIGO 5 mg ja 10 mg osoittivat tilastollisesti merkitsevää paremmuutta ensisijaisen tehokkuustoimenpiteen, LPS:n, suhteen lumelääkkeeseen verrattuna. DAYVIGO 5 mg ja 10 mg osoittivat tilastollisesti merkitsevää parannusta SE:ssä ja WASO:ssa verrattuna lumelääkkeeseen ja aktiivikontrolliin.
SUNRISE 2 oli pitkäaikainen (kuusi kuukautta), satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu monikeskustutkimus 18-vuotiailla tai sitä vanhemmilla aikuispotilailla, jotka täyttivät DSM-5:n kriteerit unettomuushäiriölle. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli potilaan ilmoittaman (subjektiivisen) unen alkamisviiveen (sSOL) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta hoidon päättymiseen kuuden kuukauden kuluttua, mikä määriteltiin arvioituina minuutteina siitä, kun tutkittava yritti nukkua, unen alkamiseen asti. Unen ylläpitoa koskevat ennalta määritellyt toissijaiset tehon päätetapahtumat olivat potilaan ilmoittaman unen tehokkuuden (sSEF; määritelty nukkumiseen käytetyn ajan osuutena sängyssä vietetystä ajasta) ja unen alkamisen jälkeisen heräämisen (sWASO; määritelty heräämisminuutteina unen alkamisesta heräämiseen) muutos lähtötilanteesta hoidon päättymiseen kuuden kuukauden kohdalla. Ennalta määritellyt ensisijaiset ja toissijaiset tehokkuuden päätetapahtumat mitattiin unipäiväkirjan avulla. SUNRISE 2 -tutkimuksessa DAYVIGO 5 mg ja 10 mg osoittivat tilastollisesti merkitsevää paremmuutta ensisijaisen tehokkuustoimenpiteen, sSOL, osalta lumelääkkeeseen verrattuna. DAYVIGO 5 mg ja 10 mg osoittivat myös tilastollisesti merkitsevää paremmuutta sSEF:ssä ja sWASO:ssa.1
Kummassakaan tutkimuksessa tehdyt analyysit osoittivat, että DAYVIGOon ei liittynyt rebound-unettomuutta, eikä vieroitusoireita hoidon lopettamisen jälkeen ollut havaittavissa, mikä viittaa siihen, että se ei aiheuta fyysistä riippuvuutta jopa vuoden ajan käyttävillä. DAYVIGO on ensimmäinen FDA:n hyväksymä unettomuuslääke, jolla on turvallisuustietoja 12 kuukauden hoitojakson ajalta ja tietoja unen alkamisen ja unen ylläpitämisen tehokkuudesta kuuden kuukauden hoitojakson ajalta keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa.
Yleisin haittavaikutus (raportoitu vähintään 5 %:lla DAYVIGO-hoitoa saaneista potilaista ja vähintään kaksi kertaa useammin kuin lumelääkettä saaneilla) SUNRISE1- ja SUNRISE2-tutkimuksissa (SUNRISE2-tutkimus aloitettiin 30 päivän kuluttua ensimmäisestä annostelusta) oli somnolenssi (DAYVIGO 10 mg, 10 %; DAYVIGO 5 mg, 7 %; lumelääke 1 %).
Erityisessä turvallisuustutkimuksessa (tutkimus 106)3 DAYVIGO 5 mg:n ja 10 mg:n annoksilla ei aiheuttanut tilastollisesti merkitsevää seuraavan aamun ajokyvyn heikkenemistä terveillä aikuisilla tai iäkkäillä koehenkilöillä (lumelääkkeeseen verrattuna). Heikkenemistä havaittiin joillakin 10 mg:n annosta käyttäneillä henkilöillä. Potilaita, jotka käyttävät 10 mg:n annosta, on varoitettava seuraavan aamun ajokyvyn heikkenemisen mahdollisuudesta, koska DAYVIGO-herkkyydessä on yksilöllistä vaihtelua. Muissa erityisissä turvallisuustutkimuksissa (tutkimus 108)4 arvioitiin keskellä yötä tapahtuvaa turvallisuutta, seuraavan aamun asennon vakautta ja muistia. Dayvigon vaikutuksia seuraavan päivän asennon vakauteen ja muistiin arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, plasebo- ja aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa terveillä koehenkilöillä ja yli 55-vuotiailla unettomuuspotilailla. DAYVIGOn ja lumelääkkeen välillä ei ollut merkitseviä eroja seuraavan päivän asennon vakauteen tai muistiin kummallakaan annoksella. Potilaita on varoitettava mahdollisesta keskellä yötä ilmenevästä asennon epävakaudesta sekä tarkkaavaisuuden ja muistin heikkenemisestä.
DAYVIGO (5 mg:n ja 10 mg:n tabletit) sai Yhdysvaltain FDA:n hyväksynnän joulukuussa 2019, ja Yhdysvaltain huumevirasto (DEA) määritteli sen valvottavaksi aineeksi (Schedule IV) huhtikuussa 2020. Tämän Schedule IV -nimityksen mukaan henkilöillä, joilla on aiemmin ollut alkoholin tai muiden huumeiden väärinkäyttöä tai riippuvuutta, voi olla suurentunut riski DAYVIGOn väärinkäytölle ja riippuvuudelle, ja tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti. Eisai sai valmistus- ja markkinointiluvan DAYVIGOlle unettomuushoitona Japanissa tammikuussa 2020, ja se sisällytettiin Japanin kansallisen sairausvakuutuksen lääkkeiden hinnastoon huhtikuussa 2020. Sitä valmistellaan lanseerattavaksi Japanissa. Eisai on myös jättänyt uuden lääkehakemuksen, jolla haetaan hyväksyntää tälle aineelle unettomuuden hoitoon Kanadassa elokuussa 2019.
Unettomuudelle on ominaista vaikeus nukahtaa, pysyä unessa tai molemmat, huolimatta riittävästä mahdollisuudesta nukkua5, 6. Unettomuus on yksi yleisimmistä uni-valverytmin häiriöistä, jonka esiintyvyys on suuri. Noin 30 %:lla aikuisista maailmassa on unettomuuden oireita7, 8, ja monet niistä jatkuvat kuukausista vuosiin.
Eisai pyrkii DAYVIGO-valmisteen lanseerauksen ja oreksiinin biologiaan keskittyvien jatkuvien tutkimus- ja kehitystoimiensa avulla parantamaan unihäiriöistä kärsivien potilaiden elämää.
Lehdistölle osoitetut tiedustelut:
Julkisten suhteiden osasto,
Eisai Co.., Ltd.
+81-(0)3-3817-5120
1. Tietoja DAYVIGOTMista (lemborexantti)
Lemborexantti on Eisain itse löytämä ja kehittämä pieni molekyyli, joka sitoutuu oreksiinireseptoreihin OX1R ja OX2R (IC50-arvot 6,1 nM ja 2,6 nM) ja toimii kilpailevana antagonistina, jolla on voimakkaampi estovaikutus OX2R:ään. Unettomuudesta kärsivillä henkilöillä on mahdollista, että heräämistä säätelevä oreksiinisignalointi ei toimi normaalisti.
Oreksiinin neuropeptidisignalointijärjestelmällä on merkitystä heräämisessä.2 Heräämistä edistävien neuropeptidien oreksiini A:n ja oreksiini B:n sitoutumisen estämisen reseptoreihin OX1R:ään ja OX2R:ään ajatellaan tukahduttavan heräämisviettiä. DAYVIGOa valmistellaan lanseerattavaksi Japanissa. Eisai on myös jättänyt uuden lääkehakemuksen, jolla haetaan hyväksyntää tälle aineelle unettomuuden hoitoon Kanadassa elokuussa 2019.
Lisätietoja DAYVIGOsta Yhdysvalloissa, mukaan lukien tärkeät turvallisuustiedot (Important Safety Information, ISI), on DAYVIGO-verkkosivustolla (DAYVIGO.com).
2. Tietoa uni-valverytmihäiriöistä ja unettomuudesta
Uni-valverytmihäiriöt koostuvat sairausryhmistä, kuten unettomuus, epäsäännöllinen uni-valverytmihäiriö (Irregular Sleep-Wake Rhythm Disorder, ISWRD), hypersomnia ja hengitykseen liittyvät unihäiriöt. Uni-valverytmihäiriöistä unettomuus on yleisin, ja noin 30 prosenttia aikuisväestöstä maailmassa kärsii jatkuvista unettomuusoireista.7,8 Unettomuushäiriölle on ominaista vaikeus nukahtaa, pysyä unessa tai molemmat, huolimatta riittävästä mahdollisuudesta nukkua.5,6,6
Unettomuushäiriön diagnostisiin kriteereihin Yhdysvalloissa kuuluu, jos unihäiriö aiheuttaa kliinisesti merkittävää ahdistusta tai haittaa sosiaalisessa, ammatillisessa, koulutuksellisessa, akateemisessa, käyttäytymiseen liittyvässä tai muussa tärkeässä toiminnassa, jos häiriötä esiintyy vähintään kolmena yönä viikossa ja jos häiriö on jatkunut vähintään kolmen kuukauden ajan.
Hyvä unen saanti on olennaisen tärkeää hyvälle terveydelle.9 Tutkimukset viittaavat optimaaliseen unen kestoon, joka on seitsemästä kahdeksaan tuntia.10 Huonoon uneen liittyy monenlaisia terveydellisiä seurauksia.5,12
Naiset kärsivät unettomuudesta 1,4 kertaa todennäköisemmin kuin miehet.11 Myös iäkkäillä aikuisilla unettomuuden esiintyvyys on suurempi; ikääntymiseen liittyy usein muutoksia nukkumistottumuksissa, kuten unihäiriöitä, usein tapahtuvaa heräämistä ja varhaista heräämistä, mikä voi johtaa uniajan vähenemiseen.12
- 3. Tietoja SUNRISE 1 -tutkimuksesta (tutkimus 304)2
SUNRISE 1 on yhden kuukauden pituinen tutkimus 55-vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuisilla naispuolisilla potilailla ja 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla miespuolisilla potilailla, jotka täyttivät DSM-5-kriteerit unettomuushäiriölle. Potilaat satunnaistettiin saamaan lumelääkettä (n=208), DAYVIGO 5 mg (n=266) tai 10 mg (n=269) tai aktiivista vertailulääkettä (n=263) kerran yössä. Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli keskimääräinen muutos latensiossa pysyvään uneen (LPS; minuuttien määrä valojen sammuttamisesta ensimmäiseen 10 peräkkäiseen heräämättömään minuuttiin) lähtötilanteesta hoidon päättymiseen päivinä 29/30. Toissijaiset tehon päätetapahtumat olivat keskimääräinen muutos unen tehokkuudessa (SEF) ja heräämisessä unen alkamisen jälkeen (WASO) lähtötilanteesta hoidon päättymiseen päivinä 29/30. Nämä päätetapahtumat mitattiin yön yli tapahtuvalla polysomnografiaseurannalla.
- 4. TULOKSET. Tietoja SUNRISE 2 -tutkimuksesta (tutkimus 303)2
SUNRISE 2 on kuuden kuukauden plasebokontrolloitu hoitotutkimus, johon liittyy kuuden kuukauden rinnakkaisryhmälaajennusjakso ja johon osallistui 18-vuotiaita tai sitä vanhempia aikuispotilaita, jotka täyttivät DSM-5-kriteerit unettomuushäiriölle. Potilaat satunnaistettiin saamaan lumelääkettä (n=325), DAYVIGO 5 mg (n=323) tai DAYVIGO 10 mg (n=323) kerran yössä. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli subjektiivisen unen alkamisviiveen (sSOL; arvioidut minuutit siitä, kun potilas yritti nukkua, unen alkamiseen asti) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta hoidon päättymiseen kuuden kuukauden kuluttua. Toissijaiset tehon päätetapahtumat olivat subjektiivisen unen tehokkuuden (sSEF; nukkumiseen käytetyn ajan osuus sängyssä vietetystä ajasta) ja unen alkamisen jälkeisen heräämisen (sWASO; heräämisminuutit unen alkamisesta heräämiseen) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta hoidon päättymiseen kuuden kuukauden kohdalla. Nämä päätepisteet mitattiin unipäiväkirjan avulla.
- 5. Tietoja tutkimuksesta 1063
Tutkimus 106 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkkeellä ja aktiivisella aineella kontrolloitu, neljän jakson pituinen, ristiintaulukoitu vaiheen I tutkimus, jossa arvioitiin lemboreksantin vaikutusta 48 terveellä aikuisella ja iäkkäällä vapaaehtoisella (23-58-vuotiaat, keskiarvo 58,5-vuotiaat) arvioitaessa ajosuorituskykyä tiellä. Vapaaehtoisia (65-vuotiaita ja vanhempia: 24, 23-64-vuotiaita: 24) hoidettiin nukkumaan mennessä kahdella kolmesta lemboreksantin annostasosta (2,5, 5 tai 10 mg) ja lumelääkkeellä kahdeksana peräkkäisenä päivänä. Zopiklonia 7,5 mg aktiivisena kontrollina annettiin vain päivinä yksi ja kahdeksan, ja plaseboa annettiin kuutena päivänä välisenä aikana. Ensisijaisena päätetapahtumana arvioitiin sivuttaisasennon standardipoikkeaman (SDLP) muutosta maantieajokokeessa, joka suoritettiin ensimmäisen (päivän 2 aamuna) ja viimeisen hoitopäivän (päivän 9 aamuna) jälkeen hoidon antamisen jälkeen yhdeksän tunnin annoksen jälkeen.
Maantieajokokeessa vapaaehtoiset ajoivat erikoisvälineillä varustetulla ajoneuvolla noin tunnin ajan 100 kilometrin pituista primaarista maantiepyöräilyreittiä ajokortin omaavan ajo-opettajan seurassa. Tehtävänä oli ajaa tasaisessa sivuttaisasennossa hitaamman ajokaistan rajattujen rajojen välissä säilyttäen vakionopeus 95 km/h.
Vaikka lemboreksantti 5 mg:n ja 10 mg:n annoksina ei aiheuttanut tilastollisesti merkitsevää heikentymistä seuraavan aamun ajosuorituskyvyssä aikuisilla tai iäkkäillä koehenkilöillä (verrattuna lumelääkkeeseen), joillakin 10 mg:n lemboreksanttia käyttävillä koehenkilöillä ajokyky oli heikentynyt.
6. Tietoja tutkimuksesta 1084
Tutkimus 108 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, neljän jakson ristiintaulukoitu vaiheen I tutkimus, jossa arvioitiin lemboreksantin vaikutusta asentovakauteen, auditiiviseen herätyskynnykseen ja kognitiiviseen suorituskykyyn 56 terveellä vapaaehtoisella 55-vuotiaalla ja sitä vanhemmalla. Osallistujia hoidettiin nukkumaan mennessä kerta-annoksella lumelääkettä, lemboreksanttia 5 mg, lemboreksanttia 10 mg tai aktiivista kontrollia. Kehon huojunta lisääntyi tilastollisesti merkitsevästi molemmilla lemboreksanttiannoksilla lumelääkkeeseen verrattuna. Seuraavana aamuna, pian kahdeksan tunnin sängyssäolon päättymisen jälkeen, kummallakaan lemboreksanttiannoksella ei ollut tilastollisesti merkitseviä jäännösvaikutuksia tähän asennon vakauden mittariin verrattuna lumelääkkeeseen.
-
1
Scammell TE, Winrow CJ. Oreksiinireseptorit: farmakologia ja terapeuttiset mahdollisuudet. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243-266.
-
2
Eisai Inc. DAYVIGO Full Prescribing Information. 2020.
-
3
Vermeeren A, et al. On-the-road driving performance the morning after bedtime administration of lemborexant in healthy adult and elderly volunteers. Sleep. 2019 42 (4): zsy260.
-
4
Murphy P, et al. Safety of lemborexant versus placebo and zolpidem: effects on auditory awakening threshold, postural stability, and cognitive performance in healthy older participants in the middle of the night in the middle of the night and upon morning awakening (lemboreksantin turvallisuus verrattuna lumelääkkeeseen ja zolpidemiin: vaikutukset auditiiviseen heräämiskynnykseen, asentovakauteen ja kognitiiviseen suoriutumiseen terveillä iäkkäillä osallistujilla keskellä yötä ja aamun heräämisen yhteydessä, J. Clinical Sleep Medicine. 2020: 16(5):765-773.
-
5
Institute of Medicine. Unihäiriöt ja univaje: Hoitamaton kansanterveysongelma. Washington, DC: National Academies Press. 2006.
-
6
Ohayon MM, et al. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev. 2002;6(2):97-111.
-
7
Ferrie JE, et al. Sleep epidemiology – a rapidly growing field. Int J Epidemiol. 2011;40(6):1431-1437.
-
8
Roth T. Unettomuus: määritelmä, esiintyvyys, etiologia ja seuraukset. J Clin Sleep Med. 2007;3(5 Suppl):S7-S10.
-
9
Cappuccio FP, et al. Sleep duration and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Sleep. 2010;33(5):585-592.
-
10
Pase MP, Himali JJ, Grima NA, et al. Sleep architecture and the risk of incident dementia in the community. Neurology. 2017;89(12):1244-1250.
-
11
Roth T, et al. Prevalence and perceived health associated with insomnia based on DSM-IV-TR; International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, tenth revision; and Research Diagnostic Criteria/International Classification of Sleep Disorders, second edition criteria: results from the America Insomnia Survey. Biol Psychiatry. 2011;69:592- 600.
-
12
Crowley K. Sleep and sleep disorders in older adults. Neuropsychol Rev. 2011;21(1):41-53.
- Koko teksti