Current Therapeutic Progress of CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer

Introduction

Rintasyöpä (BC) on maailmanlaajuinen naisten terveysongelma, johon liittyy lähes 2,1 miljoonaa uutta diagnosoitua tapausta ja arviolta 0,6 miljoonaa kuolemantapausta vuosittain.1 Vaikka yleinen viiden vuoden elossaololuku on noussut 90 %:iin, viiden vuoden elossaololuku oli vain 25 % metastaattisessa tai pitkälle edenneessä rintasyöpätapauksessa (mBC/ABC).2 Kaikista rintasyöpätapauksista noin 70 %:lla naisista diagnosoitiin hormonireseptoripositiivinen (HR+), ihmisen epidermaalisen kasvutekijän kakkosreseptorin negatiivinen (HER2-) rintasyöpätapaus.3 Viimeaikaiset innovatiiviset hoitomuodot ovat osoittaneet, että endokriininen terapia ja kohdennettu terapia, kuten everolimuusio, ovat parantaneet ER+/HER2-mBC:n ja mBC/ABC:n ennusteeseen liittyviä tietoja.4 Lisäksi ET:n ja sykliiniriippuvaisen kinaasin (CDK) 4/6 estäjien yhdistelmästä on saatu merkittävää kliinistä hyötyä.5

Tässä katsauksessa esitimme yhteenvedon kolmen CDK4/6-inhibiittorin, palbosiklibin, ribosiklibin ja abemasiklibin, viimeaikaisesta terapeuttisesta edistymisestä, jotka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ja Euroopan lääkevirasto (EMA) ovat hyväksyneet hoitamaan potilaita, joilla on HR+/HER2- mBC/ABC, mukaan luettuina niiden toimintamekanismi, hyväksytyt käyttöaiheet, julkaistut kokonaiseloonjäämiskykyyn liittyvät tiedot, meneillään olevat kliiniset lääketutkimukset ja potentiaalinen kliininen käyttömahdollisuus tulevaisuudessa.

CDK4/6-estäjien vaikutusmekanismi

Solunjakautuminen on tavallinen soluprosessi, joka on tiukasti kontrolloitu normaaleissa soluissa odottamattomassa lisääntymisessä, joka yleensä on syynä syöpään. Solusyklin säätelyyn liittyy monia reittejä, ja CDK-perhe on yksi tärkeimmistä proteiiniperheistä solunjakautumisen säätelyssä (kuva 1).6 Solusyklin G1-vaiheessa CDK4/6 on vuorovaikutuksessa sykliini D:n kanssa muodostaen sykliini D-CDK4/6-kompleksin, joka fosforyloi retinoblastoa (Rb).7,8 Inaktivoitunut Rb sitoutuu tiukasti transkriptiotekijään E2F:ään, ja Rb:n fosforylaatio vapauttaa E2F:n Rb-E2F-kompleksista, minkä jälkeen se indusoi E2F:n kohdegeenien ylössäätelyä ja käynnistää DNA-synteesin, mikä johtaa solusyklin siirtymiseen S-vaiheeseen.8-10 Sykliini D-CDK4/6-Rb-signalointireitillä on useita vaistomaisia negatiivisia säätelijöitä, jotka estävät solujen hallitsemattoman lisääntymisen, kuten INK4-proteiiniperheen proteiinit (p16, p15, p18 ja p19), sykliinin inhibitoriset proteiinit (CIP:t) ja kinaasin inhibitoriset proteiinit (KIP:t, p21 ja p27).11-13

Kuva 1 CDK4/6-estäjien mekanismi ja mahdollinen yhdistelmähoito CDK4/6-estäjien kanssa. Ylävirran signaalireittien, kuten MAPK:n, PI3K:n ja ER:n, aktivoituminen edistää sykliini D-CDK4/6-kompleksin muodostumista, joka fosforyloi Rb-proteiinia. Rb:n fosforylaation myötä E2F irtoaa Rb-E2F-kompleksista.84 Transkriptiotekijänä vapautunut E2F käynnistää DNA-synteesin, minkä seurauksena solusykli etenee G1-vaiheesta S-vaiheeseen. CDK4/6:n estäjät (palbosiklibi, ribosiklibi ja abemasiklibi) estävät CDK4/6:n aktivoitumisen ja aiheuttavat solusyklin pysähtymisen G1-vaiheeseen. Yhdistelmähoitostrategioissa keskitytään pääasiassa sykliini D-CDK4/6 -signalointia edeltävien vaiheiden estämiseen, mukaan lukien ER:n estäminen AI-lääkkeillä, fulvestrantilla ja tamoksifeenillä, MAPK:n estäminen BRAF89 -inhibiittoreilla (vemurafenibi ja dabrafenibi) ja MEK:n inhibiittoreilla (kobimetinibi ja trametinibi)90 sekä PI3K-reitin estäminen alpelisibillä91 ja everolimuusilla.92Lyhenteet: CDK, sykliiniriippuvainen kinaasi; MAPK, mitogeeni-aktivoitu proteiinikinaasi; PI3K, fosfoinositidi-3-kinaasi; ER, estrogeenireseptori; AI, aromataasi-inhibiittori.

Rintasyövässä ja muissa pahanlaatuisissa kasvaimissa on havaittu sykliini-D1-CDK4/6-Rb-signalointikaskadin dysregulaatiota, joka edesauttaa solujen hallitsematonta proliferaatiota14,15 . Lähes 15 prosentissa rintasyövistä on todettu sykliini D2 -geenin, CCND1:n, amplifikaatio, ja sykliini D1:n mRNA:n ja proteiinin ilmentymisen on todettu olevan jopa 50 prosentissa primaareista ER+ rintasyövistä ja hyvin erilaistuneissa kasvaimissa ylössäätyneenä16,17. Rintasyöpäsolulinjoissa sykliini D:n induktio käynnistää solusykliprosessin ja lisää solujen käsittelyä G1-vaiheesta S-vaiheeseen18 , ja in vivo -tutkimus osoitti, että sykliini D:n yliekspressio edisti epänormaalia maitorauhassolujen proliferaatiota ja edisti maitorauhassyöpien kehittymistä siirtogeenisissä hiirissä19 . Sykliini D1:n yliekspressio liittyy huonoon ennusteeseen monissa syövissä, ja se liittyy usein lisääntyneeseen metastaasiin.16,20,21 Vastaavasti CDK4:n yliekspressio korreloi positiivisesti kasvainsolujen suuren proliferatiivisen kyvyn kanssa sporadisissa rintasyövissä.22 CDK6:n kohonnut aktiivisuus havaittiin viidessä levyepiteelisolusyöpälinjassa23 , ja sykliini D3-CDK6:n inhibitio johti kasvainsolujen apoptoosiin.24 Kaikki nämä todisteet osoittavat, että CDK4/6 ja sykliini D voisivat olla mahdollisia terapeuttisia kohteita syövässä.

CDK4/6:n estäjien nykyiset käyttöaiheet ja annostus

Palbosiklibin ja ribosiklibin lääkemääräystiedot ovat samankaltaiset: yhdistelmänä aromataasin estäjän (AI) kanssa HR+/HER2-lokaalista ABC/mBC:tä sairastavien potilaiden hoidossa alkuvaiheen lääkehoitona postmenopausaalisilla naisilla tai yhdistelmänä fulvestrantin kanssa naisilla, joilla on aiemmin ollut ET:llä hoidettu syöpäsairaus.25,26 Naisille, jotka eivät ole vielä saavuttaneet vaihdevuosia, tulisi EMA:n hyväksynnän mukaisesti antaa myös luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin agonisteja.27,28 Lisäksi FDA on 4.4.2019 laajentanut palbosiklibin käyttöaihetta sähköisistä terveyskertomuksista ja vakuutuskorvauksista saatujen reaalimaailman tietojen perusteella miespotilaisiin, joilla on HR+/HER2-mBC.29

Abemasiklibin käyttöaihe FDA:lta on erilainen kuin palbosiklibin ja ribosiklibin: yhdistelmänä fulvestrantin kanssa HR+/HER2- mBC/ABC:tä sairastavien HR+/HER2- mBC/ABC:tä sairastavien naisten hoidossa, joita on aiemmin hoidettu ET:llä; Monoterapiana aikuispotilaiden, joilla on HR+/HER2- mBC/ABC, hoidossa, joita on aiemmin hoidettu ET:llä ja aiemmalla solunsalpaajahoidolla metastaattisessa hoitoympäristössä, hoidossa.30 Abemasiklibi on ainoa CDK4/6:n estäjä, jota voidaan käyttää monoterapeuttisena lääkkeenä.

Palbosiklibi aloitetaan annoksella 125 mg/vrk 3/1-aikataulussa (21 päivää päällä, 7 päivää pois); Jos potilaat eivät ole olleet resistenttejä, annos on pienennettävä 100 mg:aan/vrk ja edelleen pienennettävä lopulliseen 75 mg:n annokseen.25 Ribosiklibiä annetaan myös 3/1-aikataululla (21 vrk päällä, 7 vrk pois) annoksella 600 mg/vrk; annoksen pienentäminen on sallittua, jos potilaat eivät ole olleet resistenttejä, jolloin ensimmäinen annos pienennetään 400 mg:aan/vrk ja viimeinen pienennys 200 mg:aan/vrk.26 Abemasiklibia määrätään ensisijaisesti 200 mg kahdesti vuorokaudessa yhtäjaksoisesti monoterapiana. Jos se yhdistetään hormonihoitoon, aloitusannos on 150 mg kahdesti vuorokaudessa jatkuvasti. Ensimmäinen annosvähennys on 100 mg kahdesti vuorokaudessa, ja lopullinen annos on 50 mg kahdesti vuorokaudessa.30 Palbosiklibi on otettava suun kautta ruuan kanssa, koska lääkealtistus pienenee tyhjään vatsaan, mikä voi heikentää tehoa.31 Sitä vastoin ruuan nauttiminen ei vaikuta ribosiklibin tai abemasiklibin imeytymiseen ja altistumiseen.26,30

HR+/HER2- ABC/mBC:n hoito CDK4/6-inhibiittoreilla plus ET:llä

CDK4/6-inhibiittorit ja AI:t hoitoa vailla olevissa HR+/HER2- ABC/mBC:ssä

On olemassa kolme vaiheen III satunnaistettua kliinistä tutkimusta (RCT), joissa on osoitettu CDK4/6-inhibiittoreiden ja AI:iden yhdistelmän teho ja turvallisuus postmenopausaalisen HR+/HER2- ABC/mBC:n ensilinjan hoitona (taulukko 1).32 Tulokset ovat yhdenmukaisia kaikkien kolmen CDK4/6-inhibiittorin välillä.

Vastaavasti ribosiklibin ja abemasiklibin sekä AI:n teho vahvistettiin MONALEESA-2:ssa ja MONARCH 3:ssa. MONALEESA-2 on vaiheen III RCT, johon osallistui 668 postmenopausaalista naista, joilla oli HR+/HER2-ABC ensilinjan hoitona38,39 ja jonka seurannan mediaani oli 26,4 kuukautta. Ribosiklibin ja letrotsolin yhdistelmähoidon lopullinen PFS oli 25,3 kuukautta ja pelkän letrotsolin 16,0 kuukautta (HR 0,568; p = 9,63 × 10-8). ORR (ribosiklibi plus letrotsoli vs. pelkkä letrotsoli) oli 40,7 % vs. 27,5 % (p = 9,18 × 10-5) ja CBR 79,6 % vs. 72,8 %. MONARCH 3:n tavoitteena on validoida abemasiklibin ja ei-steroidisen AI:n kliininen teho ja turvallisuus 493:lla postmenopausaalisella naisella, joilla oli aiemmin hoitamaton HR+/HER2-ABC40,41. Sekä ORR (48,2 % vs. 34,5 %. p = 0,02) että PFS (28,2 vs. 14,8 kuukautta; HR 0,54; p = 0,000002) paranivat merkitsevästi yhdistelmähaarassa verrattuna lumelääkekontrolliin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että postmenopausaalisten BC-potilaiden alkuhoitona kolmen CDK4/6:n estäjän teho oli samankaltainen, ja PFS:n pidentyminen oli yli vuosi palbosiklibillä/abemasiklibillä + AI:t, kun taas ribosiklibillä + letrotsolilla PFS:n pidentyminen oli vain 9 kuukautta. OS-tiedoista odotettiin vahvasti merkittävän hyödyn saavuttamista yhdistelmähoitoryhmässä.

CDK4/6-inhibiittorit plus fulvestrantti aiemmin ET-hoidetussa mBC/ABC:ssä

PALOMA-3 oli vaiheen III RCT-tutkimus, jossa tutkittiin palbosiklibiä plus fulvestranttia pre- tai postmenopausaalisilla potilailla, joiden tauti oli edennyt aiemman hormonihoidon aikana. Palbosiklibin ja fulvestrantin yhdistelmä pidensi PFS:ää merkittävästi 9,5 kuukauteen verrattuna 4,6 kuukauteen pelkällä fulvestrantilla (HR: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). ORR kasvoi 9 %:sta 19 %:iin intent-to-treat (ITT) -ryhmään kuuluvilla potilailla.42 Elinkaari ei osoittanut tilastollista eroa, vaikka yhdistelmäryhmässä saavutettiin 6,9 kuukauden absoluuttinen parannus verrattuna fulvestrantti-ryhmään (34,9 vs. 28,0 kk, HR, 0,81; p = 0,09).43 Alaryhmäanalyysi osoitti, että elinikäinen käyttöikä pidentyi aiemmalle ET:lle herkillä potilailla 29,7:stä 39,7:ään (HR 0,72; 95 %:n CI 0,55-0,94; absoluuttinen parannus 10,0 kk:iin).43

MONALEESA-3 on vaiheen III RCT-tutkimus, jossa testataan ribosiklibin + fulvestrantin kliinistä tehoa ensimmäisen tai toisen linjan hoitona postmenopausaalisilla HR+/HER2- mBC-potilailla. Toisin kuin PALOMA-3:ssa, MONALEESA-3:ssa oli mukana ET-hoitoa vailla olevia potilaita (noin 50 % väestöstä) tai potilaita, jotka olivat sairastuneet uusiutuneesti >12 kuukauden kuluttua adjuvantti ET-hoidon päättymisestä. PFS parani ribocilibin lisääminen 12,8 kuukaudesta 20,5 kuukauteen (HR: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). Myös ORR parani 21,5 %:sta 32,4 %:iin (p < 0,001).44 OS-tietoa ei saavutettu ribosiklibiä ja fulvestranttia sisältävässä haarassa, kun taas pelkkää fulvestranttia sisältävässä haarassa OS oli 40 kuukautta (HR: 0,724, p = 0.00455), ja kuoleman suhteellinen riski pieneni 28 %.45

MONARCH 2:n tarkoituksena oli tutkia abemasiklibiä plus fulvestrantti HR+/HER2-mBC-potilailla, joilla aiempi endokriininen hoito oli edennyt. Tulokset ilmensivät, että PFS pidentyi merkittävästi 16,4 kuukauteen abemasiklibi + fulvestrantti -haarassa verrattuna 9,3 kuukauteen fulvestranttihaarassa (HR: 0,553, p < 0,001). ORR nousi jälleen 16,1 prosentista 35,2 prosenttiin (p < 0,001) ITT-populaatiossa. Tarkempi alaryhmäanalyysi osoitti, että hyöty oli johdonmukainen kaikissa alaryhmissä.46 Merkittäviin OS-tietoihin päästiin 46,7 kuukaudella abemasiklibin ja fulvestrantin yhdistelmähaarassa ja 37,3 kuukaudella fulvestranttihaarassa (HR: 0,757; 95 % CI: 0,606-0,945; p = 0,01). OS:n absoluuttinen pidentyminen on 9,4 kuukautta, ja OS:n paraneminen oli johdonmukaista kaikissa stratifikaatiotekijöissä. Lisäksi mediaaniaika taudin toiseen etenemiseen (23,1 vs. 20,6 kk), solunsalpaajahoitoon (50,2 vs. 22,1kk) ja solunsalpaajahoidosta vapaaseen eloonjäämiseen (25,5 vs. 18,2 kk) pidentyi myös merkitsevästi abemasiklibi + fulvestrantti -haarassa.47

Kokonaisuutena kaikki nämä kolme RCT:tä ovat osoittaneet, että CDK4/6-estäjät plus fulvestrantti pidentivät PFS:ää HR+/HER2- ABC/mBC-potilailla, jotka olivat edenneet endokriinisellä hoidolla (taulukko 1). OS:n merkittävää pidentymistä havaittiin MONALEESA-3:ssa ja MONARCH 2:ssa mutta ei PALOMA-3:ssa. MONALEESA-3:ssa ja MONARCH 2:ssa ribosiklibia ja abemasiklibia käytettiin vain ABC/mBC:n ensimmäisen ja toisen linjan hoidossa.44,46 PALOMA-3:ssa palbosiklibia käytettiin ABC/mBC:n hoitoon millä tahansa linjalla, mukaan lukien ensimmäisen linjan (25 %), toisen linjan (39 %) ja myöhempien linjojen hoidossa.42 Lisäksi vaiheen III tutkimuksessa MONALEESA-7, jossa tutkittiin ribosiklibiä + ET + gosereliini premenopausaalisilla naisilla, osoitettiin, että ribosiklibi + ET + gosereliini pidensi merkittävästi sekä PFS:ää että OS:ää potilailla, joilla oli HR+/HER2-ABC.48,49 Mukaan otetuilla potilailla oli MONALEESA-7:ssä lupa saada enintään yhtä aiempaa solunsalpaajahoitolinjaa eikä mitään aiempaa ET:tä ABC:n hoitoon. Kun vertailtiin sisäänottokriteerejä ja OS-tietoja, tulokset osoittivat, että aikaisempi CDK4/6-inhibiittorin käyttö saattaa olla positiivisessa yhteydessä saavutettuihin suurempiin hyötyihin, erityisesti OS-hyötyihin.

Taulukko 1 CDK4/6:n estäjien ja ET:n yhdistelmä potilailla, joilla oli HR+/HER2- ABC/mBC

CDK4/6:n estäjät HR+/HER2- ABC/mBC:tä sairastavien potilaiden neoadjuvanttihoidossa

CDK4/6:n estäjät neoadjuvanttihoidossaBC

Neoadjuvanttihoidon päätavoitteena on historiallisesti kutistaa leikkauskelvottomat leesiot leikkauskelpoisiksi ja helpottaa rintojen säilyttämistä ilman, että paikallinen uusiutuminen lisääntyy merkittävästi. CDK4/6-estäjien ja ET:n kliinistä tehoa tutkittiin myös HR+/HER2-BC-potilaiden neoadjuvanttihoidossa (taulukko 2).

Taulukko 2 CDK4/6-estäjän (neo)adjuvanttihoito HR+/HER2-BC

Vaiheen II NeoPalAna-tutkimus50 on yksihaarainen tutkimus, jossa testataan anastrotsolin ja palbosiklibin antiproliferatiivista tehoa kliinisen vaiheen II/III ER+ BC:ssä. Ensisijainen päätetapahtuma on täydellisen solusyklin pysähtymisen osuus (CCCA, määritelty Ki-67 < 2,7 % 15 päivän yhdistelmähoidon jälkeen). Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että CCCA-aste oli merkittävästi korkeampi kuin ensimmäisenä päivänä (87 % vs. 26 %; p < 0,001), mikä viittaa siihen, että palbosiklibi on tehokas antiproliferatiivinen lääkitys varhaisvaiheen BC:hen. Patologista täydellistä vastetta (pCR) ei kuitenkaan arvioitu tässä tutkimuksessa. Toinen satunnaistettu vaiheen II tutkimus PALLET51 osoitti, että palbosiklibin lisääminen letrotsoliin tukahdutti merkittävästi pahanlaatuisten HR+ BC-solujen proliferaatiota (Ki-67), mutta ei lisännyt kliinistä vaste- ja pCR-astetta.

CORALLEEN on avoin, monikeskuksinen, satunnaistettu vaiheen 2 tutkimus, jossa arvioitiin niiden potilaiden osuutta, joilla oli leikkauksen yhteydessä matalan uusiutumisriskin (ROR) tauti leikkauksen yhteydessä, sen jälkeen, kun oli toteutettu neoadjuvanttihoito, jossa annettiin ribosiklibiä ja letrotsolia, verrattuna sytostaattihoitoon.52 Tutkimukseen osallistui 106 naista, joilla oli BC:n luminaalinen B-alatyyppi vaiheessa I-IIIA. Alhainen ROR oli 46,9 % (95 % CI 32,5-61,7) ribosiklibiä ja letrotsolia sisältävässä ryhmässä ja 46,1 % (95 % CI 32,9-61,5) solunsalpaajahoitoryhmässä, eikä pCR-asteessa (2,0 % vs. 5,8 %) ja ORR-arvossa (57,2 % vs. 78,8 %) ollut merkittävää eroa. NeoMONARCH53 on vaiheen II tutkimus, jossa arvioidaan abemasiklibin ja anastrotsolin kliinistä tehoa neoadjuvanttiasetelmassa. Tutkimukseen osallistui 223 postmenopausaalista naista, joilla oli HR+/HER2- primaarinen rintakasvain (≥1 cm), ja ensisijainen päätetapahtuma on Ki67-arvon muutos lähtötilanteesta 2 viikkoa hoidon jälkeen (CCCA). Yhdistelmähaarassa useammat potilaat saavuttivat CCCA:n verrattuna pelkkään anastrotsoliin (68 % vs. 14 %, p < 0,001), ja pCR oli 4 % ITT-potilaista. Kaiken kaikkiaan kaikki kolme CDK4/6:n estäjää ovat osoittaneet etunsa CCCA:ssa, mutta näissä kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu etuja pCR:n suhteen verrattuna pelkkään ET:hen tai kemoterapiaan. Tarvitaan vielä vaiheen III head-to-head-kliinisiä tutkimuksia CDK4/6-estäjien biologisen ja kliinisen aktiivisuuden vahvistamiseksi neoadjuvanttihoidossa. Adjuvanttihoidossa on käynnissä useita vaiheen III tutkimuksia (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) ja monarchE (NCT03155997) jne. (taulukko 2). Lupaavien tulosten odotetaan hyödyttävän useampia varhaisvaiheen BC-potilaita.

CDK4/6-inhibiittorit HER2-positiivisessa BC:ssä

HER2-positiivisten (HER2+) kasvainten osuus kaikista BC:stä on 15-20 %. HER2+ BC liittyy biologiseen aggressiivisuuteen ja huonoihin hoitotuloksiin.54 HER2+ BC:ssä solusykli on myös vuorotteleva.55 Tutkimukset ovat osoittaneet, että sekä sykliini D1 että CDK4 ovat välttämättömiä HER2+ hiiren maitorauhaskasvaimen kehityksessä.56-58 Palbosiklibin ja trastutsumabin yhdistelmällä on osoitettu synergistisiä vaikutuksia kolmeen HER2-amplifioituneeseen BC-solulinjaan.59 Näiden prekliinisten tietojen perusteella tehdään kliinisiä tutkimuksia CDK4/6-inhibiittoreiden kliinisen aktiivisuuden selvittämiseksi HER2+ BC:ssä.

Monikohorttisessa, avoimessa, yksihaaraisessa, vaiheen II tutkimuksessa NA-PHER2 pyrittiin tutkimaan palbosiklibin, fulvestrantin ja trastutsumabin yhdistelmää potilailla, joilla oli HR+/HER2+ BC neoadjuvanttihoitona.60 Ki67-ekspressio väheni 31,9 prosentista 4,3 prosenttiin viikolla 2 (n = 25, p < 0,001) ja 12,1 prosenttiin kolmoisyhdistelmäryhmässä leikkaushetkellä (n = 22, p = 0,013). Kliininen objektiivinen vaste oli 29 potilaalla 30:stä (97 %, 95 % CI 83-100) välittömästi ennen leikkausta, ja kahdeksalla (27 %; 95 % CI 12-46) potilaalla oli patologinen täydellinen vaste palbosiklibi + fulvestrantti + trastutsumabi -haarassa.

PATRICIA II -tutkimus (NCT02448420) on prospektiivinen, monikeskuksinen, avoin vaiheen II tutkimus. Tutkimuksen tavoitteena on testata palbosiklibin ja trastutsumabin plus tai miinus letrotsolin roolia HER2+ mBC:ssä. Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on PFS 6 kuukauden kohdalla ja toissijainen päätetapahtuma on turvallisuusprofiili, mukaan lukien sydämen turvallisuus, koko kasvaimen ORR ja OS. PATINA (NCT02947685) on avoin, satunnaistettu vaiheen III tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida PFS:n pidentymistä palbosiklibin lisäämisellä HER2-suuntautuneeseen hoitoon ja ET:hen verrattuna HER2-suuntautuneeseen hoitoon ja ET:hen HR+/HER2+ ABC/mBC:ssä. Mukaan otetaan potilaat, jotka ovat saaneet tavanomaisen ensilinjan hoidon HER2-suuntautuneella kaksoishoidolla ja taksaanilla. Tämän tutkimuksen tuloksia odotetaan vuonna 2021.

monarcHER on monikeskuksinen, satunnaistettu, kolmihaarainen, avoin, vaiheen II tutkimus, jossa arvioidaan abemasiklibin ja trastutsumabin ± fulvestrantin kliinistä tehoa verrattuna tavanomaiseen solunsalpaajahoitoon ja trastutsumabiin naisilla, joilla on HR+/HER2+ ABC/mBC-tautia sairastava (NCT02675231). Ensisijainen päätetapahtuma on PFS ja toissijaisia päätetapahtumia ovat OS, ORR, CBR, elämänlaatu, kivun hallinta ja farmakokinetiikka. Ensimmäisiä tuloksia odotetaan vuonna 2021.

Vireillä olevassa vaiheen II tutkimuksessa pyritään arvioimaan palbosiklibin ja trastutsumabin vaikutuksia HER2+-potilailla, joilla on aivometastaasi (NCT02774681). Tämän yksihaaraisen tutkimuksen ensisijaisena päätetapahtumana on mitata keskushermoston (CNS) radiografista vasteosuutta. Toissijaiset päätetapahtumat ovat PFS, OS, ORR, aika keskushermostossa tapahtuvaan etenemiseen ja toksisuus.

Tässä on meneillään toinen faasin I/II tutkimus, jossa tutkitaan ribosiklibiä ja trastutsumabia tai T-DM1:tä HER2+ ABC/mBC:n hoidossa (NCT02657343). Tähän tutkimukseen kuuluu kolme kohorttia: ribosiklibi + trastutsumabi + fulvestrantti HR+/HER2+ BC:lle, ribosiklibi plus T-DM1 ja ribosiklibi plus trastutsumabi. Ensisijaiset tulokset ovat suurin siedetty annos tai suositeltu vaiheen II annos. Toissijaiset päätetapahtumat ovat ribosiklibin pitoisuus plasmassa, ORR, PFS, OS, biomarkkereiden frekvenssi ja haittatapahtumien frekvenssi.

CdK4/6-inhibiittoreiden roolia HER2+ BC-potilailla tutkitaan edelleen. Tähän mennessä useimmat meneillään olevat tutkimukset ovat vaiheen II tutkimuksia, ja NA-PHER2 on ainoa, jonka tuloksista on raportoitu. Siksi on perusteltua tehdä lisää vaiheen III RCT-tutkimuksia, jotta CDK4/6-inhibiittoreiden teho HER2+ BC-potilailla saadaan tulevaisuudessa selville.

Biomarkkerit ja CDK4/6-inhibiittoreiden resistenssi

Kuten edellä mainittiin, CDK4/6-inhibiittoreiden keksiminen on parantanut HR+ BC:n ennustetta, ja se voi hyödyttää myös HER2+ BC:tä ja muita kiinteitä kasvaimia. Kaikki potilaat eivät kuitenkaan reagoi CDK4/6-inhibiittoreihin, ja jopa potilaille, jotka ovat herkkiä CDK4/6-inhibiittoreille, saattaa kehittyä hankittu resistenssi.61 CDK4/6-inhibiittoreiden resistenssin mekanismi on edelleen epäselvä, eikä ennustavia biomarkkereita ole tunnistettu. Tässä katsauksessa esitetään yhteenveto mahdollisista mekanismeista ja biomarkkereista sekä prekliinisessä että kliinisessä aineistossa.

Rb:n menetys

Rb:tä, joka on CDK4/6:n kohde, pidetään yhtenä tärkeimmistä biomarkkereista, jotka osoittavat herkkyyttä CDK4/6-kohdehoidolle.62 Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että palbosiklibiresistenssisolulinjoissa havaittiin Rb:n toiminnan menetys.63 Palbosiklibi- tai ribosiklibihoitoa saaneilla mBC-potilailla havaittiin somaattisia Rb1-mutaatioita, kun tauti oli edennyt,64 mikä viittaa siihen, että Rb-mutaatio saattaa liittyä hankittuun resistenssiin CDK4/6-estäjiä vastaan. Tässä julkaisussa raportoituja potilaita oli kuitenkin vain kolme. Tämän johtopäätöksen vahvistamiseksi tarvitaan laaja tutkimus.

Sykliini E1:n yliekspressio

Sykliini D-CDK4/6-kompleksin lisäksi myös sykliini E-CDK2-kompleksi voi vapauttaa E2E:tä Rb:tä fosforyloimalla.65 Sykliini E1:n ilmentyminen oli säänneltyä CDK4/6-inhibiittoriresistenssillä varustetuissa solulinjoissa66 , ja yliekspressio heikensi CDK4/6:n solusykliä estävää vaikutusta solusyklien etenemisessä.67 PALOMA-3-tutkimuksen biomarkkerianalyysi osoitti, että korkea CCNE1-mRNA:n ilmentyminen osoitti lyhyempää PFS:ää potilailla, jotka saivat palbosiklibihoitoa ja fulvestranttihoitoa68 , kun taas PALOMA-2-tutkimuksessa tätä ei havaittu69 , mikä viittaa siihen, että sykliiniE1:n mRNA-taso oli tehokas biomarkkeri aiemmin hoidetuissa HR+/HER2-hoidoissa.

p16 Amplification

p16INK4A on luontainen kasvainsuppressori, joka voi sitoutua CDK4/6:een häiriten sykliini D-CDK4/6-kompleksin muodostumista.70-72 p16:n yliekspressiota havaitaan onkogeenisen stressin aikana. Kun p16:n yliekspressio on samanaikaisesti Rb:n menetyksen kanssa, CDK4/6-inhibiittoriresistenssi saavutettiin Rb:n toimintahäiriön seurauksena.73 Rb:n läsnä ollessa p16:n yliekspressio osoitti CDK4/6-inhibiittoriresistenssiä CDK4:n vähentyneen CDK4:n vuoksi.61,74 PALOMA-1-tutkimuksen tulokset eivät kuitenkaan osoittaneet merkitsevää eroa PFS:ssä p16:n menettämisen/CCND1:n amplifikaation aiheuttaman menetyksen aiheuttaneen kohortin PFS:ssä verrattuna valikoitumattoman kohortin PFS-arvoon.75 Samanlaisia tuloksia saatiin myös PALOMA-2:n ja PALOMA-3:n biomarkkerianalyyseistä.68,69 Siksi p16:n amplifikaation käyttäminen biomarkkerina on kiistanalaista.

TK1

tymidiinikinaasi-1 (TK1) on keskeinen solusyklin säätelijä, ja se ekspressoituu vahvasti S/G2-vaiheessa katalysoidakseen DNA:n esiasteen synteesiä.76 Seerumin TK1-taso ja -aktiivisuus ovat lisääntyneet kiinteissä kasvaimissa, kuten keuhko-, kolorektaali- ja rintasyövässä.77 Primaarista tuberkuloosia sairastavilla potilailla korkeat TK1-tasot ja -aktiivisuus liittyvät kasvaimen suureen kokoon ja huonoon ennusteeseen.78,79 Potilailla, joilla oli HR+/HER2-mBC, alhaisempi TK1-aktiivisuus lähtötilanteessa oli yhteydessä pidempään PFS-jaksoon (PFS:n pidentymiseen), ja TK1:n aktiivisuuden aleneminen kuukauden hoidon päätyttyä oli niin ikään yhteydessä merkitsevästi parempaan PFS-jaksoon.80 Tämä viittaa siihen, että TK1-aktiivisuudellaan se osoittaa, että TK1-aktiivisuudellaan se on merkitsevä biomarkkerin merkitys HR +/HER2 -microtuberkuloosipotilailla. ECLIPS on prospektiivinen, farmakogeneettinen tutkimus, jonka tarkoituksena on tunnistaa ennustavat biomarkkerit, jotka ovat reagoivia/resistenttejä palbosiklibille ja ET:lle (letrotsoli tai fulvestrantti).81 Tulokset osoittivat, että TK1:n kopioiden määrä/ml oli merkitsevästi lisääntynyt ennen hoidon aloittamista verrattuna siihen, että se oli lisääntynyt kolmen kuukauden hoidon jälkeen (1200 vs. 3350 kopiota/ml, p = 0.01) potilailla, joilla tauti eteni, mikä viittaa siihen, että TK1:n mRNA-kopiot/ml korreloivat hankittuun resistenssiin CDK4/6-inhibiittoreita vastaan.

FAT1:n menetys

FAT1 on kadheriinien superperheeseen kuuluva kasvainsuppressori, joka on vuorovaikutuksessa β-kateniini- ja Hippo-signalointireittien kanssa.75 FAT1:n menetyksen on raportoitu edistävän syövän etenemistä.82 1501 HR+/HER2-BC-potilaan geenisekvensoinnissa FAT1-mutaatioita oli ~ 2 % primaarikasvaimissa ja ~ 6 % metastaattisissa kasvaimissa.83 Prekliiniset tiedot osoittivat, että FAT1:n menetys aiheuttaa CDK6:n ilmentymisen ylössäätelyä Hippo-reitin välityksellä, mikä johtaa resistenssin kehittymiseen CDK4/6:n estäjiä vastaan.66 Geenianalyysin tulokset 348 ER+/HER2-BC-potilaasta, joita oli aiemmin hoidettu CDK4/6-inhibiittoreilla, osoittivat, että FAT1:n menetys oli yhteydessä CDK4/6-inhibiittorihoidon huonoon ennusteeseen ja lyhyempään PFS-ajan etenemisaikaan (2,4 kk) verrattuna FAT1:n villityyppiseen käsivarteen (PFS: 10,1 kk; p = 2,2 × 10-11).66 Näin ollen FAT1:n menetys saattaa olla CDK4/6-inhibiittoriresistenssin tehokas ennustaja.

Yllä mainittujen potentiaalisten biomarkkereiden lisäksi ECLIPS-tutkimuksen tulokset osoittivat, että CDK9:n kopioiden määrä/ml oli merkitsevästi lisääntynyt ennen hoitoa verrattuna siihen, että se oli lisääntynyt 3 kuukauden hoidon jälkeen (3800 vs. 7500 kopiota/ml, p = 0,03) HR+/HER2-mBC-potilailla, joilla tauti oli edennyt.81 Mielenkiintoista on, että PALOMA-2:n biomarkkerianalyysissä havaittiin, että korkea PD-1-taso osoitti, että palbosiklibin ja letrotsolin yhdistelmästä saatava hyöty oli vähäisempi kuin matala PD-1-ekspressio.69 PALOMA-tutkimusten tulokset ovat osoittaneet, että CCND1:llä, CDK4:llä ja CDK6:lla ei ollut ennakoivaa vaikutusta resistenssiin CDK4/6-estäjiä kohtaan.1,34,68 Siksi tulevissa tutkimuksissa olisi keskityttävä tehokkaiden CDK4/6-inhibiittoreille herkkyyden/resistenssin biomarkkereiden tunnistamiseen.

Johtopäätökset ja tulevaisuudennäkymät

CDK4/6-inhibiittorin käyttöönoton myötä saavutettiin pidempi PFS ja paremmat CBR- ja ORR-arvot potilailla, joilla oli HR+/HER2- ABC/mBC-tauti, ja hyöty OS:ssä havaittiin myös potilailla, joita oli aiemmin hoidettu ET:llä. Käynnissä olevissa kliinisissä tutkimuksissa keskitytään CDK4/6-inhibiittorihoitoon HR+/HER2- ja HER2+-bc:n varhaisvaiheessa. Koska CDK4/6:n solusyklin säätelyä ei ole havaittu ainoastaan rintasyövässä vaan myös muissa syövissä,84 useissa faasin I/II tutkimuksissa on raportoitu CDK4/6:n estäjien alustavasta kliinisestä tehosta muissa kuin rintasyöpäkasvaimissa, kuten pään ja kaulan levyepiteelisolusyövässä,85 manttelisolulymfoomassa,86 glioblastoomassa,87 sukusolukasvaimessa.88 . Siksi CDK4/6-inhibiittorin toivotaan laajentuvan rintasyövän lisäksi myös muiden kasvainten hoitoon, ja yhä useampi syöpäpotilas hyötyy tulevaisuudessa CDK4/6-inhibiittorihoidosta.