Lääkekohteena olevat reseptorigeenit kardiologiassa
β1-reseptorit sijaitsevat sydämessä ja munuaisissa, joissa ne osallistuvat sykkeen, sydämen supistumiskyvyn ja plasman reniinin vapautumisen säätelyyn. B1-reseptorien välittämät vaikutukset vaikuttavat merkittävästi lukuisten sydän- ja verisuonitautien, kuten verenpainetaudin, sepelvaltimotaudin ja sydämen vajaatoiminnan patofysiologiaan. Erityisesti plasman reniinin vapautuminen ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoituminen johtavat veritilavuuden lisääntymiseen ja verisuonten supistumiseen verenpaineessa. Sydämen sykkeen ja supistumiskyvyn lisääntyminen lisää sydänlihaksen hapentarvetta, mikä edistää sydänlihaksen iskemiaa sepelvaltimotautipotilailla. Lisäksi lisääntynyt sympaattisen hermoston aktiivisuus on yksi tärkeimmistä mekanismeista, jotka vaikuttavat sydämen uudelleenmuotoiluun ja sydämen vajaatoiminnan etenemiseen. Näin ollen β-salpaajilla on suotuisia vaikutuksia kaikissa sydän- ja verisuonitaudeissa, sillä ne alentavat verenpainetta verenpainetaudissa, vähentävät sydänlihaksen hapenkulutusta iskeemisessä sydänsairaudessa ja lieventävät sydämen uudelleenmuodostusta sydämen vajaatoiminnassa. On näyttöä siitä, että β-1-adrenergisen reseptorin (ADRB1) geneettinen vaihtelu voi vaikuttaa β-salpaajahoidon tehoon.
ADRB1:tä koodaa kromosomissa 10q24-26 sijaitseva introniton geeni. ADRB1:ssä on kaksi yleistä nonsynonyymistä SNP:tä, p.S49G ja p.R389G. S49G SNP sijaitsee reseptorin solunulkoisella alueella lähellä aminoterminaalia, ja R389G-variantti sijaitsee ADRB1:n sytoplasmisen hännän G-proteiinikytkentädomeenissa. In vitro -tutkimukset osoittavat vähäisempää reseptorin downregulaatiota reseptorin S49-muodolla ja sekä suurempaa reseptorin kytkeytymistä G-proteiiniin että suurempaa adenyylisyklaasiaktiivisuutta R389-muodolla . S49G- ja R389G-alleelien esiintyvyydessä on etnisiä eroja: G49-alleelin esiintyvyys on 12-16 prosenttia valkoihoisilla ja 23-28 prosenttia afroamerikkalaisilla ja G389-alleelin esiintyvyys on 24-34 prosenttia valkoihoisilla ja 39-46 prosenttia afroamerikkalaisilla. S49G- ja R389G-SNP:t ovat vahvassa LD:ssä siten, että G49-alleeli periytyy harvoin yhdessä G389:n kanssa.
ADRB1-geeni on ollut ensisijainen tutkimuskohde, kun on tutkittu verenpainetaudin, sepelvaltimotaudin ja sydämen vajaatoiminnan β-salpaajiin liittyvien vasteiden geneettisiä determinantteja. Kussakin tapauksessa R389-alleeli tai S49-R389-haplotyyppi on yhdistetty suurempaan vasteeseen β-salpaajiin, mikä johtuu oletettavasti tämän alleelin ja haplotyypin suuremmasta adrenergisestä aktiivisuudesta. Esimerkiksi verenpainetaudin hoito metoprololilla johti suurempaan verenpaineen alenemiseen potilailla, joilla oli homotsygootti S49-R389-haplotyyppi, kuin G49- tai G389-alleelin kantajilla. Sepelvaltimotautipotilailla S49-R389-haplotyyppiin liittyi muihin haplotyyppeihin verrattuna suurentunut kuolemanriski, jonka atenololihoito kumosi. Sydämen vajaatoimintapotilailla homotsygoottiseen R389-genotyyppiin liittyi suurempi vasemman kammion ejektiofraktion paraneminen karvedilolilla tai metoprololilla ja suurempi eloonjäämishyöty bucindololilla. Nämä kliiniset tiedot ovat yhdenmukaisia in vitro -tietojen kanssa, jotka viittaavat suurempiin agonistivälitteisiin vaikutuksiin (esim. suurempiin sympaattisen hermoston aiheuttamiin hemodynaamisiin vaikutuksiin) S49- ja R389-alleeleilla, ja ne viittaavat siihen, että ADRB1-genotyyppi on tärkeä tekijä verenpaineen ja sydämen vasteessa β-salpaajiin.
ADRB1-genotyyppi liittyy myös β-salpaajien siedettävyyteen sydämen vajaatoiminnassa. β-salpaajat on tarkoitettu sydämen vajaatoimintapotilaille, koska ne vaimentavat sympaattisen hermoston haitallisia vaikutuksia sydämen vajaatoiminnan etenemiseen. Koska β-salpaajilla on kuitenkin negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia (eli ne vähentävät sydämen supistumiskykyä), ne voivat pahentaa sydämen vajaatoimintaa, kun ne aloitetaan ensimmäistä kertaa. Tästä syystä ne on aloitettava hyvin pieninä annoksina ja niiden annostusta on lisättävä huolellisesti. Vaikka useimmat sydämen vajaatoimintapotilaat sietävät β-salpaajien aloitusta pienillä annoksilla ja hidasta lisäystä, joillakin sydämen vajaatoiminta pahenee merkittävästi. ADRB1-genotyypin vaikutusta β-salpaajien aloituksen ja lisäämisen siedettävyyteen on tutkittu, ja havaittiin, että G389-alleelin tai S49-homotsygoottien kantajat tarvitsevat useammin samanaikaisen sydämen vajaatoimintalääkityksen (pääasiassa diureettien) lisäämistä sydämen vajaatoiminnan pahenemisoireiden vuoksi β-salpaajien titrauksen aikana kuin potilaat, joilla on muut genotyypit.
Adrenergistä aktiivisuutta säätelevän alfa-2C-adrenergisen reseptorin (ADRA2C) geenin on myös todettu korreloivan β-salpaajavasteen kanssa. ADRA2C:n stimulaatio säätelee sympaattista vastetta estämällä noradrenaliinin vapautumista. ADRA2C Del322-325 -polymorfismi aiheuttaa 12 nukleiinihapon in-frame-deleetion, jonka seurauksena ADRA2C-proteiinista häviää 4 aminohappoa ja proteiinin toiminta heikkenee. ADRA2C:n toiminnan menetyksen odotetaan johtavan noradrenaliinin vapautumisen vähäisempään estämiseen ja siten noradrenaliinipitoisuuden ja sympaattisen tonuksen lisääntymiseen. Del322-325-muunnoksen esiintymistiheys vaihtelee huomattavasti syntyperän mukaan, ja sen esiintymistiheys on noin 40 prosenttia afroamerikkalaisilla ja <5 prosenttia eurooppalaista syntyperää olevilla. Suuressa, monikeskuksisessa, satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa sydämen vajaatoimintatutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että henkilöillä, joilla oli Del322-325-alleeli, sympaattinen aktiivisuus väheni enemmän bucindololilla, joka on epäselektiivinen β-salpaaja, jolla on α1-reseptorin salpaajan ominaisuuksia. Kuitenkin henkilöt, joilla oli villityyppinen (Ins322-325) ADRA2C-genotyyppi, saivat bucindololista merkittäviä eloonjäämishyötyjä, kun taas Del322-325-alleelin kantajat eivät. Tämän yhteyden taustalla olevaa mekanismia ei määritetty. Hypoteesina kuitenkin oli, että Del322-325-alleelin kantajien merkittävä sympatolyyttinen aktiivisuus bucindololin kanssa aiheutti haitallisia kliinisiä vaikutuksia. Nämä havainnot saattavat selittää bucindololin käytön ja sydämen vajaatoiminnasta selviytymisen välisen negatiivisen yhteyden tutkimuspopulaatiossa kokonaisuudessaan. Karvedilolin, metoprololin ja bisoprololin osoitettiin parantavan sydämen vajaatoiminnasta selviytymistä, mutta bucindololin ei. Muihin β-salpaajatutkimuksiin verrattuna bucindololitutkimukseen osallistui kuitenkin suuri määrä afroamerikkalaisia, joilla Del322-325-alleeli, joka liittyy bucindololista saatavan hyödyn puuttumiseen, on kymmenen kertaa yleisempi.