INTRODUCTION
Anti-syntetaasi-oireyhtymä on autoimmuunisairaus, jolle on ominaista myosiitti, interstitiaalinen keuhkosairaus, niveltulehdus, kuume, Raynaud’n ilmiö, paksuuntunut ja karheutunut iho sormien lateraali- ja kämmenpinnalla, jota kutsutaan ”mekaanikon käsiksi”.1 Oireyhtymälle on ominaista syntetaasin vastaisten autovasta-aineiden esiintyminen, nimittäin anti-Jo-1:n, kun kyseessä on rintakehäsairaus tai myosiitti, sekä anti-treonyyli-tRNA-syntetaasin vastaisten vasta-aineiden (anti-PL-7 ja anti-PL-12) esiintyminen, kun kyseessä on keuhkosairaus2 . Interstitiaalinen keuhkosairaus kehittyy useimmille potilaille, joilla on anti-Jo-1-vastainen syntetaasi-oireyhtymä. Se ilmenee usein äkillisesti tai vähitellen alkavana hengenahdistuksena rasituksessa, joka joskus aiheuttaa sitkeää kuivaa yskää, ja voi johtaa keuhkoverenpainetautiin. Kuumetta esiintyy noin 20 prosentilla potilaista, ja sitä voi esiintyä taudin puhjetessa tai se voi uusiutua relapsien yhteydessä. Myosiitti on merkittävin oire, joka on ominaista suurimmalle osalle – >90 %:lle – potilaista, ja siihen liittyy Jo-1-vasta-aineita, proksimaalista lihasheikkoutta, joka aiheuttaa vaikeuksia nousta tuolista tai kiivetä tuoleille, sekä lihaskipua. Tiettyjen lihasryhmien osallistuminen voi johtaa nielemisvaikeuksiin ja aspiraatiopneumoniaan, kun taas hengityslihasten heikkous voi johtaa hengenahdistukseen. Lähes 50 prosentilla potilaista esiintyy nivelkipuja tai niveltulehdusta, useimmiten käsien ja jalkojen pienten nivelten symmetristä niveltulehdusta. Mekaanikon käsien oireena on sormien kärkien ja reunojen paksuuntunut iho. Raynaud’n ilmiötä havaitaan noin 40 prosentilla potilaista, ja joillakin heistä on myosiittispesifisiä kynsinauhojen kapillaaripoikkeavuuksia. Myosiitti voi liittyä ympäristön ultraviolettisäteilylle altistumiseen, stressaaviin elämäntapahtumiin ja lihasten ylirasitukseen, kollageeni-implantteihin, tartunnanaiheuttajiin, kuten retroviruksiin ja bakteereihin, sekä tiettyihin lääkkeisiin ja kemikaaleihin. Tässä artikkelissa esittelemme tapauksen, jossa esiintyi interstitiaalinen keuhkosairaus, jossa immunosuppressiivinen hoito pulssimuotoisella metyyliprednisolonilla ja syklofosfamidilla, jota seurasi atsatiopriini, johti hyvään vasteeseen.
TAPAUKSEN KUVAUS
37-vuotias naispuolinen potilas esiteltiin päivystyspoliklinikalle kivuliaan yläraajojen turvotuksen vuoksi. Laboratoriotutkimuksissa todettiin kreatiinikinaasi (CPK) alueella 2 500 U/L (normaalialue 35-175 U/L). Hän ei ilmoittanut väsymyksestä tai lihasheikkoudesta. Hänet kotiutettiin, mutta hän ei osallistunut seurantaan. Kaksi kuukautta myöhemmin hänelle kehittyi käsien ihottuma, jossa oli hyperkeratoosia, hilseilevää ja karheaa ihoa sormenpäissä. Hän joutui sairaalaan, ja sairaalaan tullessaan hänellä oli mekaanikon kädet, ranteiden ja polvien niveltulehdus, Raynaud’n ilmiö, CPK 8 511 U/L ja normaali lihasvoima. Elektromyogrammi oli normaaliarvojen rajoissa, lihasbiopsia oli negatiivinen myosiitin ja vaskuliitin suhteen, alaniiniaminotransferaasi (ALT) oli 291 U/L (normaali alue 8-40 U/L), aspartaattiaminotransferaasi (AST) 230 U/L (normaali alue 8-45 U/L) ja laktaattidehydrogenaasi (LDH) 679 U/L (normaali alue 0-248 U/L) (taulukko 1).
Immunologisessa seulonnassa todettiin positiiviset antinukleaariset vasta-aineet (ANA), joiden titteri oli 1/160 ja nukleolaarinen kuvio, sekä positiiviset anti-Jo-1- ja anti-Ro/SSA-autovasta-aineet, kun taas testit anti-La/SSB-, anti-scl70- ja anti-SRM-vasta-aineiden ja reumatekijän osalta olivat negatiivisia. HLA-luokan I tyypitys oli A2,A19,A31,B13,B48,Cw6. Rintakehän korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT) todettiin lasimaasälvän aiheuttamaa sameutta tyvitumakkeissa molemmin puolin (kuva 1) ja paksuuntumista keuhkoputkien ympärillä. Spirometria osoitti restriktiivistä keuhkosairautta, jossa pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) oli 77,9 % ennustetusta, (pakotettu uloshengitystilavuus) FEV1 74,8 % ennustetusta ja keuhkojen kokonaiskapasiteetti (TLCO) 65,2 % ennustetusta (taulukko 1). Vastaanottohetkellä tehty kaikukardiografia oli merkityksetön. Kliinisten, biokemiallisten ja radiologisten löydösten perusteella diagnoosi oli synteettivastainen oireyhtymä. Keuhkoahtaumataudin vuoksi annettiin metyyliprednisolonia suonensisäisesti 1 g/vrk kolmena peräkkäisenä päivänä ja sen jälkeen syklofosfamidia 750 mg/m2 IV kerran kuukaudessa kuuden kuukauden ajan.
Potilaan tila parani. Hematokriitti oli 43,5 %, valkosolujen (WBC) määrä 4080 solua/mm,3 erytrosyyttien laskeutumisnopeus (ESR) 8 mm/h, C-reaktiivinen proteiini (CRP) 0,2 mg/dl (normaali vaihteluväli Taulukko 1). Keuhkojen uusi HRCT-kuvaus osoitti, että tilanne oli parantunut kuusi kuukautta aiemmin tehtyyn kuvaukseen verrattuna (kuva 2). Syklofosfamidipulssihoidon päätyttyä aloitettiin atsatiopriinihoito 50 mg kahdesti päivässä ylläpitohoitona yhdessä metyyliprednisolonin 4 mg/d, kalsiumin ja kolekalsiferolin kanssa. Kahdeksantoista kuukautta ensiesittelyn jälkeen potilaan kliininen ja biokemiallinen tilanne oli parantunut huomattavasti, ja hematokriitti oli 38,7 %, CRP, ESR ja lihastulehduksen biokemialliset merkkiaineet olivat normaalialueella (taulukko 1). Sydämen kaikukuvaus osoitti vasemman ja oikean kammion normaalit mitat ja systolinen keuhkovaltimopaine 28 mmHg.
Kolme vuotta esittelyn jälkeen potilas arvioitiin uudelleen ja todettiin vakaaksi. Laboratoriotutkimukset osoittivat normaalin CRP:n ja ESR:n, normaalin lihasbiokemian, kun taas sydämen kaikukuvaus osoitti keuhkovaltimopaineen olevan 29 mmHg. HRCT osoitti keuhkosairauden parantuneen (kuva 3). Potilas sai metyyliprednisolonia 4 mg vaihtoehtoisina päivinä, atsatiopriiniä 50 mg kahdesti päivässä, kalsiumia ja kolekalsiferolia. Neljä vuotta ensiesittelyn jälkeen potilaan tila oli vakaa, rintakehän röntgenkuva osoitti, ettei keuhkoissa ollut aktiivisia vaurioita, ja keuhkojen toimintakokeet olivat tyydyttäviä (taulukko 1). Sydämen kaikukuvaus oli merkityksetön. Hematokriitti oli 40,7 %, ESR, CRP ja lihastulehduksen biokemialliset merkkiaineet olivat normaalialueella (taulukko 1). Vasemman lonkan luuntiheysmittaus vastasi lievää osteopeniaa. Atsatiopriinin käyttö lopetettiin, mutta metyyliprednisolonia 4 mg jatkettiin vaihtoehtoisina päivinä ja alendronaattia lisättiin 70 mg/vko.
KESKUSTELU
Anti-syntetaasi-oireyhtymälle on ominaista, että siinä esiintyy autovasta-aineita yhtä monista aminoasyylitransfer-RNA:n (TRNA:n) syntetaaseista3 vastaan, ja se on myopatia.4 1980-luvulla aminoasyylitransfer-RNA:n (TRNA:n) syntetaasien autovasta-aineita tunnistettiin ja ne yhdistettiin idiopaattisiin tulehduksellisiin myopatioihin.5 Useat ryhmät havaitsivat 1990-luvulla, että potilailla, joilla oli näitä vasta-aineita, oli selviä kliinisiä piirteitä.6 Syntetaasivasta-aineoireyhtymää sairastavilla henkilöillä esiintyy useammin keuhkoahtaumatautia ja oireita, jotka ovat tyypillisiä muille sidekudossairauksille, kuten Raynaud’n oireyhtymälle. Tässä tapauksessa keuhkojen vaurioituminen oli vallitseva löydös Raynaud’n ilmiön ohella. Syntetaasivasta-aineoireyhtymän tunnusmerkki on myosiittispesifisten syntetaasivasta-aineiden esiintyminen.3 Syntetaasivasta-aineista yleisimmin tunnistetaan anti-Jo-1, joka on anti-histidyyli-tRNA-syntetaasin vasta-aine. Harvinaisempia synteettivasta-aineita ovat anti-treonyyli- (anti-PL7), anti-alanyyli- (anti-PL12), anti-isoleusyyli- (anti-OJ) ja anti-glysyyli- (anti-EJ) vasta-aineet sekä muut vasta-aineet, joita on harvoin testattu kliinisessä tutkimuksessa mutta joista on raportoitu kirjallisuudessa. Tässä raportoidulla potilaalla oli positiiviset anti-Jo-1-vasta-aineet.
Anti-syntetaasi-oireyhtymä on myopatia.4 Tulehduksellisen myopatian diagnoosi perustuu kliinisiin löydöksiin, kuten symmetrisen lihasheikkouden subakuuttiin kehittymiseen, ja merkkeihin, kuten laboratoriotutkimuksiin, jotka paljastavat luustolihaksen tulehduksen ja lihassäikeiden rappeutumisen ja uudistumisen. Helpoiten saatavilla oleva testi luurankolihaksen vaurioitumisen osoittamiseksi on lihasten entsyymien, pääasiassa CPK:n ja muiden, kuten LDH:n, ALT:n, AST:n ja aldolaasin, kohonneet tasot. Tässä kuvatussa tapauksessa CPK oli hyvin koholla, kun sairaus esitettiin, mutta se reagoi immunosuppressiiviseen hoitoon ja pysyi normaalina, mikä viittaa taudin remissioon neljän vuoden seurannan jälkeen. On raportoitu, että syntetaasivasta-aineita käyttävillä potilailla ei välttämättä ole klassisia myopaattisia oireita, tai myopatia voi ilmaantua taudin myöhemmissä vaiheissa.7 Näin ollen on huomionarvoista, että potilaamme ei raportoinut esittelyn yhteydessä lihasheikkoudesta, vaikka lihasentsyymien pitoisuudet olivat erittäin korkeat, mikä osoitti lihasten osallistumista. Näin ollen interstitiaalista keuhkosairautta sairastavilla potilailla käsien löydösten, kuten hilseilyn ja hyperkeratoosin, tulisi saada aikaan syntetaasivasta-ainetestaus ja lihasentsyymimittaus, jotta voidaan sulkea pois mahdollinen subkliininen myosiitti.
Vuonna 2010 Connors et al.8 ehdottivat syntetaasin vastaista oireyhtymää koskevia diagnostisia kriteerejä (Τable 2), joiden mukaan edellytetään anti-aminoasyyli-tRNA-syntetaasin vasta-aineen esiintymistä sekä yhtä tai useampaa useista kliinisistä piirteistä, nimittäin Raynaud’n ilmiötä, niveltulehdusta, interstitiaalista keuhkosairautta, kuumetta ja mekaanikon käsiä. Vuonna 2011 Solomon ja muut9 ehdottivat myös syntetaasin vastaista oireyhtymää koskevia diagnostisia kriteerejä (taulukko 3), joiden mukaan edellytetään aminoasyyli-tRNA-syntetaasin vasta-aineen esiintymistä ja lisäksi kahta pääkriteeriä tai yhtä pääkriteeriä ja kahta sivukriteeriä, joista pääkriteerit ovat interstitiaalinen keuhkosairaus ja polymyosiitti tai dermatomyosiitti, ja sivukriteerit ovat niveltulehdus, Raynaud’n oireyhtymä ja mekaanikon kädet. Tässä kuvattu potilas täytti molemmat joko Connorsin ym.8 tai Solomonin ym.9
HRCT:tä käytetään interstitiaalista keuhkosairautta sairastavien potilaiden seurannassa. Vuonna 2015 tehdyssä tutkimuksessa, joka koski potilaita, joilla oli anti-syntetaasi-oireyhtymä10, traktiobronkiektasit, maasälvän opasiteetit ja verkkomuodostumat olivat yleisimpiä löydöksiä esittelyvaiheessa. Edellä kuvatun potilaan kohdalla maasälvän opasiteetit olivat vallitseva löydös esittelyvaiheessa.
Syntetaasin vastaista oireyhtymää hoidettaessa tarvitaan immunosuppressiivista hoitoa; ensilinjan hoitona ovat kortikosteroidit ja lisähoitona atsatiopriini tai mykofenolaattimofetiili.11 Metotreksaattia on käytetty menestyksekkäästi syntetaasin vastaisen oireyhtymän hoidossa.12 Myös mykofenolaattimofetiilia on käytetty menestyksekkäästi refraktorisessa syntetaasin vastaisessa oireyhtymässä.13 Rituksimabia on myös käytetty menestyksekkäästi syntetaasin vastaista oireyhtymää hoidettaessa,14 jopa refraktorisissa tapauksissa.15 Tässä kuvatussa tapauksessa käytettiin kortikosteroideja, kuten pulssimuotoista metyyliprednisolonia, jota seurasi pulssimuotoinen syklofosfamidi ja sen jälkeen prednisonia ja atsatiopriiniä, ja tuloksena oli hyvä hoitovaste; häiriön havaittiin menneen kokonaan ohi.
Johtopäätöksinä kuvataan tapaus, joka koski potilasta, jolla oli syntetaasin vastaista oireyhtymää ja johon liittyi interstitiaalinen keuhkosairaus. Potilas reagoi hyvin hoitoon, jossa käytettiin pulssimuotoista metyyliprednisolonia, sen jälkeen pulssimuotoista syklofosfamidia ja sen jälkeen prednisonia ja atsatiopriinia, minkä jälkeen häiriö remissi kokonaan. Syntetaasin vastainen oireyhtymä on myopatia, jossa voi esiintyä interstitiaalista keuhkosairautta. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus, joka ilmenee paksuuntuneena tai karheana ihona käsissä, on arvioitava viipymättä myopatian varalta, jotta sairaus voidaan hoitaa asianmukaisesti ja nopeasti.