APS: What Rheumatologists Should Know about Hughes Syndrome

Aivojen ja hyytymisprosessin välisillä vuorovaikutuksilla on pitkä historia, mukaan lukien havainto siitä, että keskushermoston hyytymismekanismilla on useita eroja verrattuna muissa elimissä esiintyvään – aivojen endoteeli ilmentää esimerkiksi vain vähän trombomoduliinia.

Mekanismista riippumatta on vaikea välttyä havainnolta, että antikoagulaatiohoito (esim, pienimolekyylisellä hepariinilla) kumoaa usein dramaattisesti oireet, mukaan lukien migreenin, muistivaikeudet ja korea. Tällaiset havainnot viittaavat siihen, että monissa tapauksissa aivojen patologia ei ehkä ole niinkään infarkti, vaan se saattaa liittyä pikemminkin verenkierron ”liettymiseen” ja heikentyneeseen hapensaantiin.

Migreeni & Aivohalvaus

”Kärsittekö te teininä päänsäryistä?”

”Kyllä, lääkäri. Niitä oli jonkin aikaa lähes viikoittain. Ne menivät pois muutamaksi vuodeksi, mutta nyt ne tulivat takaisin kiivaasti. Ne kulkevat suvussani.”

Näin puhuu 30-vuotias naispotilas, jolla on APS (suvun miespuoliset jäsenet esiintyvät harvemmin APS-klinikoilla).

Tämä on niin tärkeä diagnostinen vihje arvioitaessa potilasta, jolla on mahdollisesti APS. Vaikka APS:stä on saatu monen vuoden kokemus, on kuitenkin yllättävän vähän tietoa, jossa arvioidaan APS:n todellista roolia migreenin laajemmassa maailmassa. On niin monia syitä tutkia yhteyttä – vaste antikoagulaatiohoitoon – yleensä hyvä, usein silmiinpistävä – migreeni/APS-potilaiden sisarusten ja muiden perheenjäsenten tutkiminen. Ja ennen kaikkea ne yhteydet, joita nyt raportoidaan migreenin ja aivohalvauksen välillä.

APS/Hughesin oireyhtymä on hyvin pitkälti neurologinen sairaus. Aivotoiminta näyttääkin kohdistuvan erityisesti – mitä useampia APS-potilaita näkee, sitä laajemmalle & neuropsykiatriset aallot leviävät.

Migreenin tavoin aivohalvaus on yksi APS/Hughesin oireyhtymän tunnustetuista komplikaatioista. On raportoitu jopa lukuja, joissa yhdellä viidestä nuoresta (alle 45-vuotiaasta) aivohalvauksesta on positiivinen aPL-testi.14-19

Mutta kuten migreenin kohdalla, aPL:n tunnistaminen aivohalvauksen etiologiassa on yleisesti ottaen vielä heikkoa. Esimerkiksi lapsuusiän aivohalvaus – joka on kliinisesti hyvin tunnistettu – on ensisijainen kohde aPL-tutkimuksille.

Joitakin vuosia sitten Ison-Britannian hallitus käynnisti suuren aivohalvausaloitteen, jossa valistetaan yleisöä aivohalvauksen oireista, merkeistä ja hoidosta. Fosfolipidivastainen oireyhtymä ei ollut listalla.

Kohtaukset

Vuonna 1985 havaitsimme, että lupuspotilailla kohtaukset olivat yleisempiä niillä potilailla, joiden aPL-testit olivat positiivisia.20 Sittemmin on käynyt selväksi, että epilepsia kaikissa muodoissaan on tärkeä APS:n liitännäinen. Niinkin paljon, että eräässä teini-ikäisten idiopaattista epilepsiaa koskeneessa tutkimuksessa yhdellä viidestä todettiin olevan aPL-positiivinen.21

Tämän havainnon seurannaisvaikutukset ovat monet. Annan kaksi kliinistä esimerkkiä:

Ensiksi, ohimolohkoepilepsia APS:ssä saattaa olla alikunnostettu. Yhdestä potilaastani, naisesta, jolla oli klassinen APS, tuli EEG-teknikko. Koulutuksensa aikana hän käytti neljää sisarustaan koekaniineina. Kolmella oli epänormaalia ohimolohkoaktiivisuutta. On mielenkiintoista huomata, kuinka usein epilepsia esiintyy suvussa APS-potilaiden anamneesissa.

Toinen kliininen anekdootti on julkaistu muualla.22 42-vuotiaalla potilaalla oli aiemmin ollut lievä lupus. Hänen suurin ongelmansa – joka vaikutti merkittävästi hänen kiireiseen elämäänsä – oli kuitenkin toistuvat kohtaukset, sekä petit mal- että grand mal -kohtaukset, joista jälkimmäinen vaati erikoissairaanhoitoa ja useiden epilepsialääkkeiden yhdistelmää. Lontoossa ollessaan hänelle kehittyi laskimotukos (hänen aPL-positiivisuutensa todettiin), ja hänelle aloitettiin rutiininomainen antikoagulaatiohoito varfariinilla. Välittömänä ja odottamattomana hyötynä oli kohtausten esiintymistiheyden ja vakavuuden huomattava väheneminen, mikä vaati paljon vähemmän aggressiivista epilepsialääkitystä.

”KUOLLEEN SYNNYTYNEIDEN VASTAANOTTOJEN SKANDAALI: Joka päivä Yhdistyneessä kuningaskunnassa syntyy kuolleena jopa kolme lasta, jotka olisivat voineet elää. Yksi 200:sta brittinaisen synnytyksestä syntyy kuolleena. NHS:n on aika mukauttaa uudet toimintatavat ja uusi asenne. -The Times (Lontoo), 28.11.2012

Muistisairaus

Välttämättä yleisin APS:n ilmenemismuoto on muistisairaus. Usein ongelma tulee päivänvaloon vasta, kun potilaalta kysytään oireesta. Niin monet potilaat tunnustavat olevansa huolissaan Alzheimerin taudista. Toistaiseksi yksityiskohtaisia kliinisiä tutkimuksia on vain vähän. Ajoittain, ja on sanottava, että melko satunnaisesti, olemme tehneet psykometrisiä testejä valituille APS-potilaille – ja tulokset ovat usein olleet yllättäviä. Sitäkin suuremmalla syyllä, kun otetaan huomioon muistitesteissä havaittu silmiinpistävä parannus, kun antikoagulaatio aloitetaan.23

Multiple skleroosi

Kun otetaan huomioon APS:ssä esiintyvien neurologisten piirteiden, kuten näköhäiriöiden ja vaihtelevan myelopatian, merkitys, ei ole yllättävää, että useat tapaukset diagnosoidaan MS-taudiksi.24,25

Aiheen tarkastelu ei ole suinkaan yksinkertaista. Jotkut neurologian edustajat julistavat, että positiivisia aPL-testejä esiintyy itse asiassa joskus klassisessa MS-taudissa. Minä haluaisin mieluummin kääntää kuvan toisin päin. Tällaisilla potilailla, ainakin joillakin, saattaa olla ensin APS ja sitten MS-tauti. Vaikka anekdoottisesti monet tällaiset tapaukset reagoivat antikoagulaatiohoitoon, toisilla vaste on parhaimmillaankin rajallinen. Uthman on hiljattain tarkastellut melko kattavaa kirjallisuutta APS:stä ja MS-taudista26 .

Muut neurologiset piirteet

Näihin kuuluvat tasapainohäiriöt (useat tapaukset esiintyvät Menieren tautina), korea (joskus vakava),27,28 anosmia, unihäiriöt (mukaan lukien katapleksia ja narkolepsia) ja viime aikoina autonomiset häiriöt, joihin on liittynyt useita POTS-tapauksia (posturaalinen ortostaattinen takykardiaoireyhtymä).29

Yksi kysymyksistä, joista käydään keskustelua, on psykiatristen ilmenemismuotojen yleisyys.

Olen ollut sitä mieltä, että akuutti psykoosi on ollut pikemminkin lupuksen kuin APS:n piirre, mutta tässä saatan olla väärässä. Yksi potilaistani, nainen, jolla oli APS ja OCD (pakko-oireinen häiriö), parani antikoagulaatiohoidolla. Mielenkiintoista oli, että hänen teini-ikäinen poikansa, joka oli myös OCD-potilas (ja aPL-positiivinen), havaitsi neuropsykiatristen ilmenemismuotojen olevan paljon vähäisempiä, kun aspiriinihoito aloitettiin.

Ei aivot

Luut &Nivelet – Oletko kärsinyt murtumista? Kysymys, joka ei ehkä kuulu APS-potilaiden rutiininomaiseen anamneesin ottamiseen. Silti spontaanit luunmurtumat ovat tulossa hyvin tunnetuiksi sen jälkeen, kun tohtori Shirish Sangle raportoi 27 spontaanista metatarsaalimurtumasta APS-potilailla.30

Anecdotaaliset kertomukset viittaavat siihen, että (iskeemiset) luunmurtumat voivat olla tärkeä taudin ilmentymä: Kollegallani, professori Munther Khamashta, on Hughesin oireyhtymää sairastava potilas, jonka DEXA- ja lisäkilpirauhastutkimukset olivat normaalit ja jolla on ollut 57 spontaania murtumaa. Tämä on selvästikin tärkeä kliinisen tutkimuksen alue.

Aivan kuten avaskulaarinen nekroosi (AVN) lonkkakipu ei ole harvinaista APS-potilailla. Magneettikuvaus on osoittanut varhaista AVN:ää joissakin tapauksissa, joissa ei ole muita riskitekijöitä, kuten steroideja. Kliininen vaikutelmani on, että lonkkakipu usein paranee, kun hepariini tai varfariini aloitetaan.

Sydän-Suuri huolenaihe on angina pectoris ja muut sydänoireet APS:ssa. Huolimatta muutamista varhaisista raporteista sydänlihasiskemiasta ja sepelvaltimotromboosista, vasta viime vuosina julkaisut, jotka paljastavat näiden komplikaatioiden suuren esiintymistiheyden, ovat yleistyneet.

Kaksi esimerkkiä ovat Grecon ym. tutkimus, jossa osoitetaan positiivisten aPL-testien suhteellisen suuri esiintyvyys potilailla, joilla on sydäniskemia, ja silmiinpistävä havainto, jonka mukaan pilleriä käyttävillä tupakoivilla naisilla, joilla oli aPL-positiivinen aPL-testin saaneilla naisilla oli 22-kertainen suhteellinen vaara sydäninfarktin kehittymiselle.31,32

Kardiologisia yhteyksiä lisää se, että on raportoitu yhteydestä sydänoireyhtymä X:ään, angina pectorikseen, jossa sepelvaltimoiden varjoainekuvaus on normaali.33 On todennäköistä, että aPL-testauksesta tulee standardi kardiologian klinikassa, erityisesti oireilevilla alle 40-vuotiailla naisilla.

Migreenin tapaan aivohalvaus on yksi APS:n/Hughes’n oireyhtymän tunnustetuista komplikaatioista. On raportoitu jopa lukuja, joiden mukaan yhdellä viidestä nuoresta (alle 45-vuotiaasta) aivohalvauksesta on positiivinen aPL-testi.

GI-trakt & maksa-Sen jälkeen, kun teimme havaintojamme fokusoituneista stenoottisista leesioista eri valtimoissa, mukaan lukien keliakia- ja suoliliepeenvaltimot, olemme keskittyneet enemmän vatsaontelon angina pectoriksen oireisiin potilailla, joilla on aPL/APS.34 Tätä tilaa on vaikea kvantifioida, mutta olemme nähneet useita tapauksia, joissa klopidogreeli tai hepariini on johtanut aterianjälkeisen kivun (joskus huomattavaan) paranemiseen.

Vaikka maksan osallistuminen lupukseen on harvinaista, APS:n yhteydessä nähdään usein poikkeavia maksan toimintakokeita. Vaikka nämä voivat ennakoida vakavaa maksatromboosia, kuten Budd-Chiarin oireyhtymää tai raskauden HELLP-oireyhtymää, jotka varoittavat uhkaavasta katastrofaalisesta APS:stä, tavallisemmin niiden ennuste on hyvänlaatuisempi.35,36

Yksi erittäin positiivinen tapaus:

Ennuste huono?

Yli kolmekymmentä vuotta myöhemmin hän voi edelleen hyvin varovaisen elinikäisen varfariinin avulla, jota hänen lääkärinsä hoitavat Portugalissa.

Goldblattin tauti, munuainen & APS-Munuaisvaltimon ahtauma, joka näkyy muuten normaalien valtimoiden selkeällä taustalla, voi jäljitellä Goldblattin varhaisia havaintoja verenpaineen kehittymisestä eläimillä, joilla oli kokeellisesti tukkeutuneet munuaisvaltimot.

Diagnostisesti sen esiintyminen on tärkeä vihje potilailla, joilla epäillään Hughesin oireyhtymää – myös seronegatiivista APS:ää.

Katsellessa taaksepäin eräitä tässä artikkelissa mainittuja sairauksia – MS-tautia, migreeniä, monimurtumia, muistihäiriöitä – voidaan esimerkiksi miettiä, voisiko livedon esiintymisen tai puuttumisen huolellinen huomioiminen osoittautua merkitykselliseksi näiden sairauksien erotusdiagnostisessa diagnosoinnissa.

Yksi juttu on varma: Livedon esiintyminen tuo kliinisen kuvan vakavuuteen lisäulottuvuuden.

Raskaus

Oireyhtymän otsikkotarina on tietenkin raskaus, jossa terveiden synnytysten onnistumisprosentti aPL-positiivisissa raskauksissa on noussut alle 15 prosentista yli 90 prosenttiin. Epäilemättä näiden tapausten diagnosointi ja hoito on ollut merkittävä edistysaskel synnytyslääketieteessä.40

Surullista kyllä, me kaikki APS:n parissa työskentelevät olemme hoitaneet aPL-positiivisia potilaita (joista osa oli kärsinyt varhaisista keskenmenoista), jotka ovat menettäneet lapsensa raskauden loppuvaiheessa. Kuolleena syntyminen.

Kaksi vuotta sitten The Times of London julkaisi pääkirjoituksen otsikolla ”The Stillbirth Scandal” (Kuolleena syntyneiden skandaali), jossa korostettiin kuolleena syntyneitä koskevien lukujen huonoa tasoa Isossa-Britanniassa.41 Jotkin aPL-positiivisten naisten kuolleena syntyneet tapaukset olisi kuitenkin voitu estää. Esimerkiksi tuoreessa Utahissa tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että aPL-raskauksissa kuolleena syntymisen todennäköisyys oli kolmesta viisinkertainen.42

Voisiko rutiininomaisempi aPL-testaus raskauden aikana auttaa? Kustannusnäkökohtia on otettava huomioon. Keskenmenot ovat yleisiä, ja niihin on lukuisia syitä. Niinpä nykyinen suositus on varata testaus niille naisille, joilla on kolme tai useampia keskenmenoja. Tämä vaikuttaa ankaralta. Ehkä yksinkertainen seulonta voisi auttaa.

Olen ehdottanut, että osaan kätilön tai synnytyslääkärin alkuseulonnasta kuuluisi yksinkertainen kolmiosainen kyselylomake:

1. Onko teillä ollut tromboosia?
2. Oletko migreenistä kärsivä?
3. Onko suvussanne esiintynyt autoimmuunisairauksia (esim, lupus, RA, multippeliskleroosi, kilpirauhassairaus)?

Olen varma, että tällainen yksinkertainen kyselylomake voisi auttaa tunnistamaan pienen riskiryhmän.

Suurimmassa osassa keskuksia ei ole pitkäaikaista seurantaa sen jälkeen, kun äiti ja vauva on turvallisesti lähetetty kotiin. Silti usein APS-potilaat, jotka ilmoittautuvat esimerkiksi 40-vuotiaina tromboottisen ongelman vuoksi, kertovat 20 vuotta aiemmin tapahtuneesta keskenmenosta. Ihanteellisessa maailmassa naiset, joilla on toistuva keskenmeno, ansaitsevat säännöllisen pitkäaikaisseurannan. Mutta maailma on kaukana ihanteellisesta.

Lupus & APS

APS:n varhaiset kliiniset tutkimukset tehtiin lupusklinikoilla, ja ne saattoivat hyvinkin sisältää ”lupuspiirteitä”. Ehkä yllättäen aika on osoittanut vain vähän eroa primaarisen APS:n ja lupukseen liittyvän APS:n välillä. Epäilemättä on olemassa joitakin lupuksen klassisia piirteitä (esim. Libman Sachsin endokardiitti, aivohalvaus, kouristuskohtaukset), jotka todennäköisemmin liittyvät APS:ään. Vaikuttaa myös todennäköiseltä, että aPL-positiivisuus lupuksessa antaa korkeamman kroonisuusindeksin.

Ajan kuluessa on myös havaittu yksi myönteinen löydös: On hyvin harvinaista, että primaarista APS:ää sairastaville potilaille kehittyy lupus myöhempinä vuosina.

The Big 3

Hughenin oireyhtymän, Sjögrenin taudin ja kilpirauhasen vajaatoiminnan välinen yhteys on niin yleinen, että olen ottanut tavaksi kutsua niitä nimellä big 3. Kliinisesti se on tärkeä assosiaatio, koska näiden kolmen sairauden kliiniset oireet – väsymys, kylmä verenkierto, säryt ja kivut sekä tasapaino- ja muistiongelmat – ovat yhteisiä kaikille kolmelle. Samoin monia näistä potilaista rasittaa leima fibromyalgia.

Jokainen näistä kolmesta toisiinsa liittyvästä oireyhtymästä voi reagoida hyvin hoitoon – esimerkiksi kliininen Sjögrenin tauti hydroksiklorokiiniin ja niin edelleen. Monet näistä potilaista ovat minun kahden puun hoidossani – Willow (aspiriini) ja Cinchona (kiniini).

Seronegatiivinen APS

Olen sitä mieltä, että yksi kliinikonharjoittelijan laboratoriossa viettämän ajan hyödyistä on sen tiedostaminen, että monet laboratoriotestit ovat alttiita vaihtelulle. Monissa, monissa tutkimuksissa on pyritty arvioimaan titterin, immunoglobuliiniluokan, kolmois- tai kaksoispositiivisuuden, ”muun” aPL:n, kuten fosfatidyyliseriinivasta-aineen jne. merkitystä.43,44

Laaja-alaisesti kaikilla näillä on merkitystä, mutta kliinisessä tilanteessa jotkin niistä eivät sovi, kuten ne potilaat, joilla on kaikki APS:n kliiniset piirteet ja joiden aPL-testit pysyvät sitkeän negatiivisina.

Joitakin vuosia sitten kirjoitimme artikkelin, jossa esittelimme termin seronegatiivinen APS, jossa kiinnitimme huomiota potilaisiin, joilla oli voimakkaita APS:n kliinisiä piirteitä, mutta joiden testit olivat negatiivisia.45 Käsite juontaa juurensa seronegatiivisen RA:n ja seronegatiivisen lupuksen alkuaikoihin – kummallakin näistä nimityksistä, vaikka ne perustuivat pelkkään kliiniseen havainnointiin, oli merkittäviä terapeuttisia ja ennusteteknisiä seurauksia.”

Seronegatiivisen APS:n taustalla on seuraavat kolme selitystä: 1) diagnoosi on väärä (epätodennäköistä kaikissa tapauksissa), 2) aiemmin positiiviset testit ovat muuttuneet ajan myötä negatiivisiksi (kokemukseni mukaan harvinaista) tai 3) tarvitaan uusia testejä.46

Vähemmänkin voimakas syy suhtautua avoimesti seronegatiiviseen APS:ään tulee perhetutkimuksista. Joitakin viikkoja sitten näin identtisen kaksosparin – ensimmäisellä oli klassinen seropositiivinen APS, ja hän toi myöhemmin mukanaan (täysin) identtisen kaksoissiskonsa. Toisella kaksosella oli samanlaiset oireet, mutta toisin kuin ensimmäisellä kaksosella, hänellä oli negatiivinen aPL-testi. Molemmat potilaat vastasivat hoitoon.

Kerran vuodessa pidämme sairaalassamme potilaskokouksen. Viime kokouksessa järjestimme yksinkertaisen anonyymin kyselylomakkeen, jossa oli kaksi kysymystä: Oletko APS-potilas tai ystäväsi/puolisosi? Onko teillä läheistä naissukulaista (sisko, äiti, täti), jolla on autoimmuunisairaus (esim. lupus, RA, kilpirauhasen vajaatoiminta, multippeliskleroosi, APS)? Tulos: Kuudellakymmenellä prosentilla potilaista oli lähisukulaisten autoimmuunisairauksia. Alle 20 prosentilla ystävistä/avopuolisoista vastaus oli positiivinen.

Voi olla, että omaa kokemustani vääristää APS-potilaiden perheiden lähetteiden ennakkoluuloisuus – mutta seropositiivinen tai ei, useimmat potilaat, joilla on seronegatiivinen APS, reagoivat hoitoon yhtä hyvin.

Jos joillakin näistä perhetutkimukseen osallistuneista henkilöistä todella oli seronegatiivinen APS, mutta he kuitenkin saattoivat mahdollisesti reagoida hoitoon, niin mahdollisuudet ovat kiehtovat. Ehkä suurempi osa migreenipotilaistamme, nuorista aivohalvauspotilaistamme ja nuorista angina pectoris -potilaistamme voisi hyötyä siitä, että etsittäisiin tarkemmin lisää APS:ään viittaavia johtolankoja – esimerkiksi kuiva Schirmerin tauti, livedo, autoimmuunisairauksien esiintyminen suvussa.

Hoitoon liittyviä näkökohtia

Monellakin tapaa on pettymys tunnustaa, että 30 vuotta myöhemmin ei ole juurikaan uusia hoitoja. Uusien oraalisten antikoagulanttien käyttöönotto APS:n hoidossa on ollut ennakoitavasti varovaista, ja on liian varhaista tehdä yleistyksiä.47

Statiineja, IVIG:tä ja hydroksiklorkiinia on heitetty sekaan, ja tietysti B-soluvastainen hoito on saanut suotuisia anekdootteja. Hiljattain Pariisissa tehdyssä tutkimuksessa esitettiin, että munuaisensiirrossa käytetyllä sirolimuusilla saattaisi olla suojaava vaikutus aPL:n aiheuttamaan vaskuliopatiaan.48

Vuonna 2016 APS:n nykyhoito rajoittuu siis edelleen pitkälti aspiriiniin, klopidogreeliin, hepariiniin ja varfariiniin.

Matala-annoksinen aspiriini on toki arvostelijoistaan huolimatta ykkösvaihtoehto monilla APS-potilailla. Klopidogreeli on kuitenkin edelleen hyödyllinen vaihtoehto potilailla, joilla on gastriitti tai astmaatikoilla. Klopidogreelillä on kuitenkin kolmaskin rooli, joka on tärkeä käytännön lääketieteen kannalta, nimittäin niiden potilaiden kohdalla, jotka ovat jostain syystä kokeilleet aspiriinia ilman selvää hyötyä.

Hepariini-Matalamolekyylipainoinen hepariini on useimmissa maissa suurelta osin korvannut vanhan hepariinin, ja sen myötä pelko trombosytopeniasta ja osteoporoosista on suurelta osin hävinnyt. Tämä on tärkeä seikka, koska monet lääkärit ovat haluttomia pidentämään hepariinin käyttöä.

Kaksi havaintoa: Ensinnäkin monet potilaat paranevat dramaattisesti hepariinilla, mutta voivat huonommin varfariinilla.

Missä mennään seuraavaksi? Kun annosteluongelmat, varfariiniresistenssi ja compliance on (toivottavasti) suljettu pois, yksi välitön vaihtoehto on väliaikainen paluu hepariiniin. Joissain tapauksissa tilapäinen on muuttunut puolipitkäkestoiseksi. APS-poliklinikallamme on pari tusinaa tällaista potilasta, jotka ovat halutessaan pysyneet ihonalaisessa hepariinihoidossa kaksi vuotta tai kauemmin. Kyllä, he ovat kokeneet mustelmia, mutta toistaiseksi emme ole havainneet DEXA-kuvausten huononemista.

Toinen (ja hyvin kliininen) havainto koskee hepariinikokeilua. On säännönmukainen havainto, että raskauden aikana hepariinia saavat aPL/APS-potilaat ovat usein päänsärkyvapaita koko kahdeksan tai yhdeksän kuukauden ajan. Tämä sai meidät kehittämään kliinisen työkalun – hoitokokeilun, joka on auttanut meitä hyvin. Kokeilu on kolmen tai neljän viikon LMW-hepariinikuuri.49

Sallikaa minun antaa esimerkki sen käytöstä: APL/APS-potilaalla, jolla on yhä vaikeampia päänsärkyjä aspiriinista/klopidogreelistä huolimatta (ja jonka aivojen magneettikuvaus on normaali), voidaan saavuttaa huomattavia tuloksia kokeilemalla 10 000 yksikköä daltepariinia (tai enoksapariinia) kolmen tai neljän viikon ajan. Ensinnäkin se voi antaa yllättävän selvän osoituksen siitä, onko antikoagulaatio oikea tapa. Toiseksi, traumatisoituneelle potilaalle, joka on kulkenut tuttua polkua useiden erikoislääkärikonsultaatioiden kautta rajallisin kliinisin tuloksin, se voi olla merkittävä käännekohta – ensimmäinen tuntuva merkki paranemisesta.

Varfariini-Varfariinista ei ole juurikaan uutta sanottavaa. Tiedotusvälineet ovat mustamaalanneet sitä, mutta se on edelleen yksi hyödyllisimmistä lääkkeistä aseistuksessamme. Yksinkertaisesti sanottuna varfariini suojaa aivohalvaukselta ja sydänkohtaukselta APS:ssä.

On mainittu, että monilla APS-potilailla – erityisesti niillä, joilla on neurologisia piirteitä – tarvitaan usein korkeampaa INR-arvoa. Kannatan vahvasti INR:n itsetestauslaitteiden käyttöä aina, kun se on mahdollista potilaillamme.

Jotkut antikoagulanttiklinikat vastustavat valitettavasti itsetestauslaitteiden käyttöä. Minusta tämä on väärin. Katsokaa, millaisen vapauden itsetestaus insuliiniriippuvaisille diabeetikoille on saavuttanut.

Lääkäreinä meillä on mielestäni velvollisuus (kunnes paremmat, uudemmat antikoagulantit tulevat käyttöön) tukea varfariinia suurelta osin turvallisena, tehokkaana lääkkeenä, joka on pelastanut monia tuhansia ihmishenkiä.

Vuonna 2015 Hughesin oireyhtymän nykyinen hoito rajoittuu edelleen suurelta osin aspiriiniin, klopidogreeliin, hepariiniin & varfariiniin.

Spontaani luunmurtuma

Suku – Ei ole mikään yllätys, että sukuhistoria on tärkeä vihje Hughesin oireyhtymässä. Autoimmuunisairaus (erityisesti kilpirauhassairaus) esiintyy säännöllisesti diagnoosina potilaidemme sukulaisilla. Mutta kuinka usein nämä sukutapaukset diagnosoidaan? Esimerkkeinä voisi mainita APS-potilaan 17-vuotiaan tyttären, joka kärsii päänsärystä ja rauhaskuumeesta, sisaruksen, jolla on multippeliskleroosi, tai äskettäin diagnosoidun APS-potilaan äidin ja tädin, jotka saivat aivohalvauksen nelikymppisinä.

Ei ole poissuljettua, että APS on muuttanut historian kulkua, kuten ystäväni, tohtori tri. Gerald Weissmann, Englannin kuningatar Annasta, jolla oli 17 epäonnistunutta raskautta ja joka kuoli lapsettomana, mikä lopetti Stuartien valtakauden ja johti Hannoverilaisten valtakauden alkuun – Yrjö III:n, Amerikan siirtokuntien verojen, vallankumouksen ja USA:n synnyn myötä.50

Jälkeläiset – Tähän mennessä useimmat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että aPL-positiivisten äitien jälkeläisillä ei ole merkittäviä haittavaikutuksia (lukuun ottamatta ehkä joillakin myöhemmin kehittyviä perinnöllisiä APS-piirteitä). Eräät huolestuttavat tapausselostukset sikiö- ja vastasyntyneisyysongelmista osoittavat kuitenkin, että lisätutkimukset ovat tarpeen. Tohtoreiden Anne Parke, Angela Tincani, Maria Claire Boffa ja muiden meneillään olevat tutkimukset tarjoavat aikanaan osan näistä puuttuvista tiedoista.51,52

Luokittelu vs. diagnoosi-
Rakas lääkäri, olisin kiitollinen, jos voisitte antaa neuvoja tästä potilaasta. Hänelle kehittyi tromboosi suun kautta otettavasta ehkäisypilleristä. Hänellä on ollut yksi positiivinen aPL-testi, mutta hänelle ei tehty uusintatestiä 12 viikkoa myöhemmin.

Kuten lupuksen kohdalla, luokituskriteerit sekoittuvat joskus diagnoosiin. Monet potilaat eivät tule varustautuneina testeillä ”12 viikon välein” (tämä kriteeri otettiin käyttöön sen riskin kattamiseksi, että väliin tuleva infektio olisi saattanut johtaa ohimenevään positiiviseen aPL-testiin – tämä ei ollut merkittävä tekijä tämän potilaan arvioinnissamme).

Tulevaisuudessa on myös taloudellisia näkökohtia, kuten seuraavassa tutkimuksessa, joka on tehty Beirutista, Libanonista.

”Ainoastaan 50,5 %:lla oli testattu sekä ACL:n että LA:n. … Kunkin testin kustannukset olivat potilaalle noin 50 Yhdysvaltain dollaria. … Jää nähtäväksi, voivatko testikustannukset osittain selittää sen, että hyvin pieni osa potilaista kävi seurantatutkimuksessa.”

Ajan kuluminen on paljastanut myös yhden myönteisen löydöksen: On hyvin harvinaista, että primaarista APS:ää sairastaville potilaille kehittyy myöhemmin lupus.

APS:n monien muiden kuin tromboottisten ilmenemismuotojen tunnistaminen on lisännyt diagnoosin ja luokittelun erottamisen tärkeyttä. Ehkä laboratoriotutkimusten edistyminen mahdollisten riskimarkkereiden mittaamisessa tulee aikanaan avuksemme.44

Lentopelko-Tämä kliininen anekdootti esiintyy säännöllisesti klinikallani. Niin usein, että uskon sen vaativan lisätutkimusta. Useat APS-potilaistani kärsivät erityisesti ennen hoidon aloittamista pahasti pitkittyneestä jet lagista kaukolennon jälkeen, johon liittyy väsymystä, päänsärkyä ja sekavuutta, jotka joskus kestävät päiväkausia.

Mielenkiintoista on, että kun hepariini- tai varfariinihoito on onnistuneesti aloitettu, tämä ilmiö häviää. Ei tiedetä, liittyvätkö nämä oireet lievään aivojen hypoksiaan, joka on seurausta lievästi alentuneesta matkustamopaineesta. Jotkut potilaistani, joilla on APS, täydentävät kuitenkin aspiriinihoitoaan ennen kaukolentoa LMW-hepariini-injektiolla. Vaikka plasebovaikutus saattaa olla huomattava, näiden (tarkkaavaisten) potilaiden kliininen kokemus on tehnyt minuun riittävän suuren vaikutuksen uskoakseni, että pitkittyneen jet lag -ilmiö on monilla potilaillamme hyvin todellinen.

Tulevaisuus – Rio de Janeirossa vuonna 2013 pidetyssä 14. kansainvälisessä fosfolipidivasta-aineita käsittelevässä kongressissa minulta kysyttiin ennusteita APS:n tulevaisuudesta.23 Yhteenvetona uskon, että:

1. APL-testauksesta tulee maailmanlaajuista ja rutiininomaista;
2. Vastaanottimettomia aPL-testaussarjoja tulee saataville;
3. merkittävä osa migreenistä kärsivistä saa uutta toivoa;
4. APS tunnustetaan tärkeimmäksi migreenin ja aivohalvauksen väliseksi yhteydeksi;
5. Nuorten naisten (erityisesti alle 45-vuotiaiden) sydänkohtaukset vähenevät;
6. Alle 45-vuotiaiden aivohalvaukset vähenevät;
7. Joidenkin kiihtyneiden valtimotautitapausten tunnistetaan liittyvän (hoitamattomaan) aPL:ään;
8. Joidenkin muistisairaustapausten voidaan hoitaa;
9. APS:llä on jatkossakin syvällinen vaikutus lupuksen kliiniseen arviointiin ja hoitoon; ja
10. Viimeiseksi, palatakseni avausteemaan, kuolleena syntyneiden ilmaantuvuus vähenee osittain sen ansiosta, että raskauden aikaiseen aPL:n testaukseen suhtaudutaan ennakoivammin.

Toistan vuoden 1983 artikkelista otetun lauseen:1

Meille, jotka olemme paatuneet nihilismiin tutkimalla vuosikausia erilaisia SLE:n autovasta-aineita, on harvinaista jännitystä nyt raportoitujen yhteyksien vaikutuksista.

Kolmekymmentä vuotta myöhemmin tämä kliininen jännitys on edelleen voimaton.

Graham R.V. Hughes, MD, FRCP, on konsultoiva reumalääkäri ja Lontoon Lupuskeskuksen johtaja. Hän kouluttautui Lontoon sairaalassa ja työskenteli kaksi vuotta New Yorkissa DNA-sidontatestin käyttöönoton parissa tohtori Charles Christianin johdolla. Vuonna 1971 hän avasi Lontooseen erikoisklinikan, joka käsittelee yksinomaan lupusta ja siihen liittyviä sairauksia. Hän on kansainvälisen Lupus-lehden perustaja ja päätoimittaja. Vuonna 1983 hän kuvasi fosfolipidivastainen oireyhtymä, ja vuonna 1991 hänelle myönnettiin tästä työstä ILAR-palkinto (World Research). Muita kunnianosoituksia ovat Marseillen ja Barcelonan yliopistojen Doctor Honoris Causa ja ACR:n Master.

1. Hughes GR. Tromboosi, abortti, aivosairaus ja lupusantikoagulantti. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Oct 15;287(6399):1088-1089.
2. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, et al. Anticardiolipiini vasta-aineissa: Havaitseminen radioimmunomäärityksellä ja yhteys tromboosiin SLE:ssä. Lancet. 1983 Nov 26;2(8361):1211-1214.
3. Boey ML, Colaco CB, Gharavi AE, et al. Thrombosis in SLE: Striking association with the presence of circulating lupus anticoagulant. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Oct 8;287:1021-1023.
4. Hughes GR. Prosser White -puhe 1983: Connective tissue disease and the skin. Clin Exp Dermatol. 1984 Nov;9(6):535-544.
5. Asherson RA, Mackworth-Young CG, Boey ML, Hughes GRV. Keuhkoverenpainetauti systeemisessä lupus erythematosuksessa. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Oct 8;287(6398):1024-1025.
6. Derue GJ, Englert HJ, Harris EN, et al. Fetal loss in systemic lupus: Yhteys antikardiolipiinivasta-aineisiin. J Obstet Gynaecol. 1985;5(4):207-209.
7. Hughes GR, Harris NN, Gharavi AE. Antikardiolipiini-oireyhtymä. J Rheumatol. 1986 Jun;13(3):486-489.
8. Hughes GR. Hughesin oireyhtymä: Antikardiolipiinioireyhtymä. A historical view. Lupus. 1998;7 Suppl 2:S1-S4.
9. Carecchio M, Cantello R, Comi C. Antifosfolipidioireyhtymän molekyylimekanismin uudelleentarkastelu: Verisuonivaurion lisäksi. J Immunol Res. 2014;2014:239398.
10. Bluestein HG, Zvaifler NJ. Aivoreaktiiviset lymfosytotoksiset vasta-aineet SLE-potilaiden seerumissa. J Clin Invest. 1976 Feb;57(2):509-516.
11. Bresnihan B, Oliver N, Grigor R, Hughes GR. Lymfosytotoksisten anitibodien aivoreaktiivisuus systeemisessä lupus erythematosuksessa, jossa on ja ei ole aivojen osallistumista. Clin Exp Immunol. 1977 Dec;30(3):333-337.
12. Bresnihan B, Hohmeister R, Cutting J, et al. The neuropsychiatric disorder in SLE: Evidence for both vascular and immune mechanisms. Ann Rheum Dis. 1979 Aug;38(4):301-306.
13. Denburg SD, Behmann SA, Carbotte RM, et al. Lymphocyte antigens in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Lymfosyyttivasta-aineiden spesifisyyksien suhde kliiniseen tautiin. Arthritis Rheum. 1994 Mar;37(3):369-375.
14. Harris EN, Gharavi AE, Asherson RA, et al. Cerebral infarction in SLE. Association with anticardiolipin antibodies. Clin Exp Rheumatol. 1984 Jan-Mar;2(1):47-51.
15. Navarrete MG, Brey RL, Levine SR. ”Cerebral disease in the antiphospholipid syndrome” teoksessa Hughesin oireyhtymä-Antifosfolipidisyndrooma. Khamashta MA, toim. Springer, London: 2000.
16. Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. Central nervous system involvement in the antiphospholipid (Hughes) syndrome. Rheumatology (Oxford). 2003 Feb;42(2):200-213.
17. Etminan M, Takkouche B, Isorna FC, Samii A. Risk of ischaemic stroke in people with migraine: Systemic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2005 Jan 8;330(7482):63.
18. Nencini P, Baruffi MC, Abbate R, et al. Lupus antikoagulantti- ja antikardiolipiinivasta-aineet nuorilla aikuisilla, joilla on aivojen iskemia. Stroke. 1992 Feb;23(2):189-193.
19. Hughes GR. Fosfolipidivasta-aineoireyhtymä, migreeni ja aivohalvaus. Lupus. 2010 Apr;19(5):555-556.
20. Mackworth-Young CG, Hughes GR. Epilepsia: An early symptom of systemic lupus erythematosus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1985 Feb;48(2):185.
21. Cimaz R, Meroni PL, Shoenfeld Y. Epilepsia osana systeemistä lupus erythematosusta ja systeemistä fosfolipidivastaista oireyhtymää (Hughesin oireyhtymä). Lupus. 2006;15(4):191-194.
22. Hughes GR. ”Diplomaattinen epilepsia” teoksessa Understanding Hughes Syndrome. Springer-Verlag, London: 2009.
23. Hughes GR. Hughesin oireyhtymä/APS. Mitä olemme oppineet 30 vuotta myöhemmin? Avauspuheenvuoro 14. kansainvälisessä fosfolipidivasta-aineita käsittelevässä kongressissa. Rio de Janeiro, lokakuu 2013. Lupus. 2014;23:400-406.
24. Cuadrado MJ, Khamashta MA, Ballesteros A, et al. Can neurologic manifestations of Hughes (antiphospholipid) syndrome be distinguished from multiple sclerosis? Analyysi 27 potilaasta ja kirjallisuuskatsaus. Medicine (Baltimore). 2000 Jan;79(1):57-68.
25. Hughes GR. Migreeni, muistisairaus ja ”multippeliskleroosi”. Fosfolipidivasta- eli Hughesin oireyhtymän neurologiset piirteet. Postgrad Med J. 2003 Feb;79(928):81-83.
26. Uthman I, Noureldine MH, Berjawi A, et al. Hughesin oireyhtymä ja multippeliskleroosi. Lupus. 2015 Feb;24(2):115-121.
27. Cervera R, Asherson RA, Font J, et al. Chorea in the antiphospholipid syndrome. Kliiniset, radiologiset ja immunologiset ominaisuudet 50 potilaalla klinikoiltamme ja viimeaikaisesta kirjallisuudesta. Medicine (Baltimore). 1997 May;76(3):203-212.
28. Baizabal-Carvallo JF, Bonnet C, Jankovic J. Movement disorders in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. J Neural Transm (Wien). 2013 Nov;120(11):1579-1589.
29. Schofield JR, Blitshteyn S, Shoenfeld Y, et al. Posturaalinen takykardiaoireyhtymä (POTS) ja muut autonomiset häiriöt fosfolipidivasta-aineoireyhtymässä (APS). Lupus. 2014 Jun;23(7):697-702.
30. Sangle S, D’Cruz DP, Khamashta MA, et al. Antiphospholipid-vasta-aineet, systeeminen lupus erythematosus ja ei-traumaattiset metatarsaalimurtumat. Ann Rheum Dis. 2004 Oct;63(10):1241-1243.
31. Greco TP1, Conti-Kelly AM, Greco T Jr., et al. Newer antiphospholipid antibodies predict adverse outcomes in patients with acute coronary syndrome. Am J Clin Pathol. 2009 Oct;132(4):613-620.
32. Urbanus RT, Siegerink B, Roest M, et al. Antiphospholipid-vasta-aineet ja sydäninfarktin ja iskeemisen aivohalvauksen riski nuorilla naisilla RATIO-tutkimuksessa: A case-control study. Lancet Neurol. 2009 Nov;8(11):998-1005.
33. Nair S, Khamashta MA, Hughes GR. Oireyhtymä X ja Hughesin oireyhtymä. Lupus. 2002;11(5):332.
34. Sangle SR, Jan W, Lau IS, et al. Coeliac artery stenosis and antiphospholipid (Hughes) syndrome/antiphospholipid antibodies. Clin Exp Rheumatol. 2006 May-Jun;24(3):349.
35. Mackworth-Young CG, Melia WM, Harris EN, et al. The Budd-Chiari syndrome. Fosfolipidivasta-aineiden mahdollinen patogeneettinen rooli. J Hepatol. 1986;3(1):83-86.
36. Hanouna G, Morel N, Le Thi Huong D, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome and pregnancy: Kokemus 13 tapauksesta. Rheumatology (Oxford). 2013 Sep;52(9):1635-1641.
37. Sangle SR, D’Cruz DP, Jan W, et al. Renal artery stenosis in antiphospholipid syndrome (Hughes) and hypertension. Ann Rheum Dis. 2003 Oct;62(10):999-1002.
38. Englert HJ, Loizou S, Derue GG, et al. Clinical and Immunological features of livedo reticularis in lupus. Am J Med. 1989 Oct;87(4):408-410.
39. Sangle SR, D’Cruz DP. Livedo reticularis: An enigma. Isr Med Assoc J. 2015 Feb;17(2):104-107.
40. Ateka-Barrutia O, Khamashta MA. Raskauden haaste SLE-potilaille. Lupus. 2013 Oct;22(12):1295-1308.
41. Hughes GR. Kuolleena syntyneiden skandaali. Lupus. 2013 Jul;22(8):759-760.
42. Silver RM, Parker CB, Reddy UM, et al. Antiphospholipid antibodies in stillbirth. Obstet Gynecol. 2013 Sep;122(3):641-657.
43. Rodriguez-Garcia JL, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. Antiphospholipidioireyhtymän (APS) kliiniset ilmenemismuodot fosfolipidivasta-aineiden kanssa ja ilman fosfolipidivasta-aineita (ns. ”seronegatiivinen APS”). Ann Rheum Dis. 2012 Feb;71(2):242-244.
44. Meroni PL, Chighizab CB, Rovelli F, et al. Antiphospholipid-oireyhtymä vuonna 2014: Lisää kliinisiä ilmenemismuotoja, uusia patogeneettisiä toimijoita ja uusia biomarkkereita. Arthritis Res Ther. 2014;16(2):209.
45. Hughes GR, Khamashta MA. Seronegatiivinen fosfolipidivastainen oireyhtymä. Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1127.
46. Rodguez-Garcia JL, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, ym. antifosfolipidioireyhtymän (APS) kliiniset ilmenemismuodot fosfolipidivasta-aineiden kanssa ja ilman niitä. Ann Rheum Dis. 2012 Feb;71(2):242-244.
47. Giles I, Khamashta M, D’Cruz D, et al. A new dawn of anticoagulation for patients with antiphospholipid syndrome. Lupus. 2012 Oct;21(12):1263-1265.
48. Canuad G, Bienaimé C, Taborin F, et al. mTORC-reitin esto fosfolipidivasta-oireyhtymässä. New Eng J Med. 2014 Jul 24;371(4):303-312.
49. Hughes GR. Hepariini, fosfolipidivasta-aineet ja aivot. Lupus. 2012 Sep;21(10):1039-1040.
50. Weissmann G. Queen Anne’s lupus: Fosfolipidit ja valtakunnan kulku. FASEB J. 2014 Apr;28(4):1527-1530.
51. Mekinian A, Lachassinne E, Nicaise-Roland P, et al. European registry of babies born to mothers with antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2013 Feb;72(2):217-222.
52. Nalli C, Iodice A, Andreoti L, et al. Children born to SLE and APS mothers. Lupus. 2014 Oct;23(12):1246-1248.
53. Major S, Pashayan N, Atweh S, et al. Practice patterns of antiphospholipid syndrome at a tertiary teaching hospital in Lebanon. Lupus. 2002;11(11):759–764.