Amiodaronin aiheuttaman kilpirauhasen liikatoiminnan mekanismi ja kliiniset vaikutukset

Amiodaroni (Cordarone) on yleisesti määrätty lääke sekä eteis- että kammioperäisten rytmihäiriöiden hoitoon. Valitettavasti kun amiodaronia annetaan euthyroidiselle (normaali kilpirauhasen toiminta) potilaalle, normaali fysiologinen prosessi kilpirauhashormonien, tyroksiinin (T4) ja3,5,3′-trijodityroniinin (T3), muodostumiselle voi vaikuttaa haitallisesti. Seuraavassa esitetään kilpirauhashormonien normaalin tuotannon yleiset vaiheet (ts., kilpirauhaspotilas, joka ei käytä amiodaronia): TSH kulkeutuu sitten kilpirauhaseen, jossa se aiheuttaa tyreoglobuliinin ja kilpirauhasen peroksidaasientsyymin tuotannon lisääntymisen; ravinnosta tai vedestä nautittu jodidi kulkeutuu kilpirauhasen follikkelisoluun Na/I-kotransporterin kautta; kun jodidi on kilpirauhasen follikkelisolun sisällä, se kulkeutuu follikkelin luumeniinpendriinikuljettajan kautta. Kilpirauhasen peroksidaasi hapettaa jodidin jodiksi, joka sitten pystyy jodinoimaan tyroglobuliinin tyrosiinijäämiä muodostaen sekä monojodotyrosiinia että dijodotyrosiinia. Nämä tuotteet yhdistyvät muodostaen T4:n ja T3:n, minkä jälkeen ne käyvät läpi proteolyysin ja eksosytoosin erittymistä ja kierrätystä varten.

Miten amiodaroni vaikuttaa kilpirauhasen toimintaan?
Amiodaronin vaikutus T4:n ja T3:n tuotantoon ja eritykseen on monitekijäinen. Tärkeintä on, että jokainen 200 mg:n amiodaronitabletti sisältää 74,4 mg (37,3 %) jodia painosta, josta 7,4 mg (10 %) vapautuu vapaana jodina vuorokaudessa.3 Tämä on noin 50-kertainen määrä verrattuna aikuisille suositeltuun päivittäiseen jodin saantisuositukseen, joka on noin 0,15 mg (150 mcg).4 Amiodaronin käytön seurauksena ensimmäisten kolmen kuukauden aikana jodin saanti ja saanti lisääntyvät, mikä voi lisätä kilpirauhashormonituotantoa ja -eritystä. Tätä tilaa kutsutaan tyypin I amiodaronin aiheuttamaksi tyrotoksikoosiksi (kilpirauhasen liikatoiminta).5-7 Tyypin I amiodaronin aiheuttama tyrotoksikoosi (AIT) esiintyy todennäköisemmin potilailla, jotka asuvat alueilla, joilla jodin saanti on vähäistä, tai joilla on jonkinlainen kilpirauhasen perussairaus (kuten multinodulaarinen struuma, piilevä Graven tauti jne.), jolloin jodialtistus voi mahdollisesti käynnistää kilpirauhashormonien tuotannon.8

Lisäksi amiodaronin krooninen anto (noin > 3 kuukautta) voi johtaa liialliseen jodialtistukseen/kertymiseen, joka voi aiheuttaa tyypin II AIT:n. Tämä kilpirauhasen liikatoiminnan muoto eroaa tyypin I AIT:stä siinä, että siihen liittyy varsinainen kilpirauhaskudoksen tuhoutuminen, tulehdus/fibroosi ja lopulta kilpirauhasen verisuonituksen väheneminen.7,9-11 Kilpirauhasen follikkelisolujen vaurioituminen tai tuhoutuminen voi johtaa ennakkoon muodostuneen kilpirauhashormonin sääntelemättömään vapautumiseen verenkiertoon. Suurin huolenaihe kilpirauhastoksikoosin aikana on eteisvärinän kehittyminen, joka, kuten edellä todettiin, on saattanut olla syynä amiodaronin käytön aloittamiseen.1 Asiaa mutkistaa entisestään se, että monille potilaille, joille kehittyy tyypin II AIT, kehittyy myöhemmin myös kilpirauhasen vajaatoiminta.8.

Minkälainen on amiodaronin aiheuttaman tyreotoksikoosin ilmaantuvuus ja mitä seurantaparametreja tulisi harkita?
AIT:n ilmaantuvuuden on raportoitu olevan 2-5,3 %.1,2 Tämän vuoksi ennen amiodaronihoidon aloittamista potilaille on määritettävä vähintään TSH:n (ja mahdollisesti myös vapaan T4:n tai T3:n) lähtötaso, ja nämä arvot on toistettava vähintään 6-12 kuukauden välein sen jälkeen tai kilpirauhasen liikatoiminnan oireiden ilmaantuessa. Valitettavasti kilpirauhasen toimintaa mittaavat laboratoriokokeet eivät erota tyypin I ja tyypin II AIT:tä toisistaan.8 Yleisesti ottaen AIT-potilaiden TSH-arvo on matala, vapaan T4:n pitoisuudet ovat normaalit tai korkeat ja T3-pitoisuudet ovat normaalit tai koholla.8 Kilpirauhasen autovasta-aineita ei tarkasteta rutiininomaisesti, mutta niitä ei esiinny, ellei potilaalla ole taustalla Graven tautia. Amiodaronin aiheuttama kilpirauhasen liikatoiminta alkaa yleensä ensimmäisten 18 kuukauden aikana.12

Jos potilaalle kehittyy amiodaronin aiheuttama tyreotoksikoosi, mitä hoitovaihtoehtoja olisi harkittava?
Potilaille, joille kehittyy tyypin I AIT, suositellaan amiodaronin lopettamista, jos mahdollista.8 Lisäksi voidaan harkita kilpirauhaslääkkeiden (kuten metimatsolin tai propyylitiourasiilin), perkloraatin (ei saatavilla Yhdysvalloissa) ja litiumin käyttöä.8,13,14. Tyypin II AIT:ssä amiodaronin lopettaminen ei välttämättä ole välttämätöntä, ja suositellaan steroidien (kuten prednisonin) käyttöä.7,15,16 Vaikka meillä ei ole tiedossamme mitään tätä tukevaa näyttöä, on todennäköistä, että potilailla, joilla amiodaroni on aloitettu eteisvärinän vuoksi, amiodaroni voitaisiin mahdollisesti korvata dronedaronilla. Siitä huolimatta, koska tyypin I ja tyypin II erottaminen toisistaan kliinisesti on vaikeaa, jotkut ovat suositelleet metimatsolin 40 mg:n päivittäistä yhteiskäyttöä yhdessä prednisonin 40 mg:n päivittäisen annoksen kanssa jopa 1-2 kuukauden ajan vasteesta riippuen.17 Jos edellä mainituilla toimenpiteillä ei saavuteta vastetta, kilpirauhasen poistoleikkaus voi olla aiheellinen.

1. Amiodaroni (Cordarone®) -tuotteen pakkausseloste. Wyeth PharmaceuticalsInc. Philadelphia, PA.
2. Batcher EL, Tang XL, Singh BN ym. kilpirauhasen toiminnan poikkeavuudet persistoivan eteisvärinän amiodaronihoidon aikana. Am J Med 2007; 120:880-885.
3. Rao RH, McCready VR, Spathis GS. Jodikineettiset tutkimukset amiodaronihoidon aikana. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:563-8.
4. Yhdysvaltojen maatalousministeriö (USDA). Dietary reference intakes: elements. Viimeksi tarkastettu 23.1.2009.
5. Claxton S, Sinha SN, Donovan S et al. Refractoryamiodarone-associated thyrotoxicosis: an indication for thyroidectomy. Aust N ZJ Surg 2000; 70:174-8.
6. Bartelena L, Grasso L, Brogioni S ym. Seerumin interleukiini-6 amiodaronin aiheuttamassa tyrotoksikoosissa. J Clin EndocrinolMetab 1994;78:423-7.
7. Bartelena L, Brogioni S, Grasso L et al. Treatment of amiodarone-inducedthyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2930-3.
8. Basaria S, Cooper DS. Amiodaroni ja kilpirauhanen. Am J Med 2005;118:706-14.
9. Pitsiavas V, Smerdely P, Li M et al. Amiodarone indusoi kilpirauhasessa erilaisen mallinultrastruktuurimuutoksia kuin pelkkä jodin yliannostus sekä BB/Wrat- että Wistar-rotilla. Eur JEndocrinol 1997;137:89-98.
10. Brennan MD, Erickson DZ, Carney JA et al. Nongoitroosinen (tyyppi I) amiodaronetyrotoksikoosi: näyttöä follikkelihäiriöistä in vitro ja in vivo. Thyroid 1995;5:177-83.
11. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD et al. Patology of the thyroid inamiodarone-associated thyrotoxicosis. AmJ Surg Pathol 1987;11:197-204.
12. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA ym. amiodaronin aiheuttaman tyreotoksikoosin ja kilpirauhasen vajaatoiminnan esiintyvyys,ennustettavuus ja patogeneesi. Am J Med 1991; 91:507-11.
13. Reichert LJ, de Rooy HA. Amiodaronin aiheuttaman kilpirauhasen vajaatoiminnan hoito kaliumperkloraatilla ja metimatsolilla amiodaronihoidon aikana. BMJ 1989;298:1547-8.
14. Newnham HH, Topliss DJ, Le Grand BA ym.Amiodaronin aiheuttama kilpirauhasen liikatoiminta: biokemiallisten testien ennustearvon arviointi ja vaste yhdistelmähoitoon propyylitiourasiilin ja kaliumperkloraatin avulla. Aust N Z J Med 1988;18:37-44.
15. Daniels GH. Amiodaronin aiheuttama tyrotoksikoosi. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3-8.
16. Bogazzi F, Bartalena L, Cosci C et al. Treatment of type IIamiodarone-induced thyrotoxicosis by either iopanoic acid or glucocorticoids: aprospective, randomized study. J ClinEndorinol Metab 2003;88:1999-2002.
17. Broussolle C, Ducottet X, Martin C ym. prednisonin ja tionamidien yhdistelmähoidon nopea teho vaikeassa amiodaronin jodin aiheuttamassa tyrotoksikoosissa. Kahden potilasryhmän vertailu, joilla oli ilmeisesti normaalit kilpirauhaset. J Endocrinol Invest 1989;12:37-42.