Vuonna 1850 Amex aloitti toimintansa pikapostitoimintana Buffalossa, New Yorkissa. Se oli Henry Wellsin, William Fargon ja John Warren Butterfieldin omistamien pikalähetysyritysten yhteinen fuusio. Wells ja Fargo erkanivat myöhemmin ja perustivat oman yhtiönsä, Wells Fargon.
Amex kasvatti verkostoaan tekemällä yhteistyötä ”tytäryhtiöiden” kanssa, jotka pyörittivät muita pikalähetysyrityksiä, kuten Wells Fargo Pony Expressiä. Mahdollisuus matkamaksukortin lanseeraamisesta nousi ensimmäisen kerran esiin vuonna 1946, vaikka se lanseerattiin todellisuudessa vasta 1. lokakuuta 1958. Kortteja myönnettiin 250 000 kappaletta ennen käyttöönottopäivää. Kortin vuosimaksu oli 6 dollaria, ja se oli valmistettu paperista, johon oli kirjoitettu tilinumero ja kortinhaltijan nimi. Se laski ensimmäisenä alalla liikkeeseen kohokuvioidut muovikortit vuonna 1959.
Huhtikuussa 1992 American Express irrotti entisen tytäryhtiönsä First Data Corp:n listautumisannissa. Nykyään First Data on luottokorttien käsittelyssä hallitsevin ostava pankki.