Abstract
Attention-deficit/hyperaktiivisuushäiriö (ADHD) on krooninen neurobiologinen häiriö, joka ilmenee tarkkaavaisuuden ylläpitämisen vaikeutena sekä hyperaktiivisuutena ja impulsiivisena käyttäytymisenä. Keskushermoston (CNS) stimulantit ovat ADHD:n ensisijainen hoitomuoto. Koska keskushermostoa stimuloivia lääkkeitä käyttävien aikuisten määrä on kasvanut, herää kysymys, kuinka hyvin ymmärrämme näiden lääkkeiden pitkäaikaisia sydän- ja verisuonivaikutuksia. On lisääntynyt huoli siitä, että ADHD:tä sairastavilla aikuisilla on suurempi riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin, kuten äkkikuolemaan, sydäninfarktiin ja aivohalvaukseen, kuin lapsiväestöllä. ADHD-lääkityksen aiheuttama kardiovaskulaarinen vaste on havaittu lähinnä sykkeen ja verenpaineen kohoamisena, kun taas harvinaisten kardiovaskulaaristen tapahtumien, kuten akuutin sydäninfarktin (AMI), rytmihäiriöiden ja kardiomyopatian etiologiasta ja niiden pitkäaikaisseurauksista tiedetään vähemmän. Esittelemme ainutlaatuisen AMI-tapauksen Adderallia (amfetamiinisuolojen seosta) käyttäneellä aikuisella ja käsittelemme lyhyesti aikuisten ADHD:n hoitoon tarkoitettujen keskushermostoa stimuloivien lääkkeiden sydän- ja verisuoniturvallisuuteen liittyvää kirjallisuutta.
1. Johdanto
Aikuisten ADHD:hen sairastuu arviolta 3-5 % aikuisista maailmanlaajuisesti. Sitä esiintyy 4,4 %:lla (62 % miehistä, 38 % naisista) Yhdysvaltojen aikuisväestöstä . Keskushermoston stimulantit eli amfetamiinipohjaiset stimulantit, metyylifenidaatti, dekstrometamfetamiini, dekstrometyylifenidaatti ja modafiniili ovat ADHD:n ensisijainen hoitomuoto. Keskushermoston stimulantit vaikuttavat estämällä noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinottoa sekä lisäämällä niiden vapautumista solunulkoiseen tilaan. Noin 2 prosenttia 20-44-vuotiaista amerikkalaisista aikuisista käytti stimulanttilääkkeitä ADHD:n hoitoon vuonna 2010, mikä merkitsi merkittävää käytön kasvua sekä miehillä että naisilla (+188 % ja +265 %) edelliseen vuosikymmeneen verrattuna. Gerhardin ym. tutkimuksessa 10,5 prosentilla aikuisista ADHD-potilaista oli näyttöä ≥ yhdestä olemassa olevasta sydän- ja verisuonisairaudesta. Jopa niillä potilailla, joilla oli ennestään sydän- ja verisuonitauteja, lähes 80 prosenttia kaikista aloitetuista ADHD-lääkkeistä oli stimulantteja. Tieto jo olemassa olevista sydän- ja verisuonitiloista ei vähentänyt merkittävästi stimulanttihoidon todennäköisyyttä .
Aikuisilla ADHD-potilailla on mahdollisesti suurempi riski sairastua epäterveellisiin elämäntapoihin ja sydän- ja verisuonitauteihin liittyviin riskitekijöihin, kuten tupakointiin ja liikalihavuuteen, ja heillä on suurempi todennäköisyys krooniseen päihteiden väärinkäyttöön. Tutkimukset viittaavat siihen, että aikuiset ADHD-potilaat kokeilevat todennäköisemmin laillisia ja laittomia aineita, erityisesti varhaisemmassa iässä, ja heillä on riskialttiita päihteidenkäyttömalleja ja heille kehittyy myöhemmin päihdehäiriöitä . ADHD-potilailla on myös samanaikaisia psykiatrisia häiriöitä, kuten ahdistuneisuushäiriöitä (47 %), mielialahäiriöitä (38 %), huonoa impulssikontrollia (20 %) ja päihdehäiriöitä (15 %) . Näillä henkilöillä voi olla useita lääkkeitä stimuloivien lääkkeiden ohella; yhdistelmälääkehoidon vaikutusta sydän- ja verisuonijärjestelmään ei ole tutkittu hyvin.
On mahdollista, että keskushermostoa stimuloivia lääkkeitä käyttävillä aikuisilla muiden sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden todennäköisyys voi lisääntyä jokaisella kuluvalla elinvuosikymmenellä. Tarkkailu on viime aikoina lisääntynyt pääasiassa siksi, että keskushermostoa stimuloivien lääkkeiden käyttö on lisääntynyt huomattavasti aikuisten keskuudessa . AMI:tä ja eteisvärinää on aiemmin raportoitu vapaa-ajan amfetamiinin väärinkäyttötapauksissa ja myös nuorilla ADHD-potilailla, jotka ovat saaneet stimulanttihoitoa . Tässä käsittelemme harvinaista tapausta, jossa AMI ja eteisvärinä esiintyivät aikuisella, joka käytti amfetamiinisuolojen sekoitusta, ja käymme lyhyesti läpi asiaan liittyvää kirjallisuutta.
2. Tapaus
31-vuotias valkoihoinen mies esiteltiin ensiapupoliklinikalle, koska hänellä oli sydämentykytystä, johon liittyi hengenahdistusta ja pyörrytystä. Hänellä oli diagnosoitu ADHD 15-vuotiaana, ja hänelle oli määrätty amfetamiinisuolojen sekoitusta. Hänen amfetamiinisuolojen aloitusannoksensa oli 7,5 mg, ja hän käytti sitä 5 vuotta diagnoosin jälkeen. Hän aloitti sen käytön uudelleen 6 kuukautta ennen esittelyä, koska oireet haittasivat hänen päivittäisiä toimintojaan. Hänelle oli määrätty 20 mg amfetamiinisuoloja kahdesti päivässä, mutta kolme kuukautta sitten hän oli vähentänyt annostaan 20 mg:aan kerran päivässä, koska hänellä oli ajoittaisia, itseään rajoittavia, 5-10 minuuttia kestäviä sydämentykytyskohtauksia. Hän ei hakeutunut lääkärin hoitoon näiden oireiden vuoksi. Esittelypäivänä hän oli ottanut amfetamiinisuolaseosta 20 mg aamulla ja myöhemmin 10 mg iltapäivällä. Samana iltana hän oli kuitenkin nauttinut myös neljä 16 unssin olutta, mutta kiisti tupakoinnin tai laittomien huumeiden käytön. Noin 1-2 tunnin kuluttua hän sai merkittävää sydämentykytystä, joka oli luonteeltaan erilaista ja kesti pidempään sekä hengenahdistusta ja huimausta ilman rintakipua, pahoinvointia tai diaforeesia.
Hänen aiempi sairaushistoria oli merkityksetön lukuun ottamatta ADHD:tä. Hänellä ei ollut muita oireita tai merkkejä, jotka viittaisivat feokromosytoomaan tai kilpirauhasen liikatoimintaan. Suvussa ei ollut sydän- ja verisuonitauteja. Hän myönsi satunnaisen alkoholin ja marihuanan käytön (kerran kuukaudessa), mutta kiisti energiajuomien tai muiden laittomien huumeiden käytön. Hänellä ei ollut tunnettuja lääkeallergioita eikä hän käyttänyt muita lääkkeitä kuin amfetamiinisuoloja. Fyysisessä tutkimuksessa hänen sykkeensä oli 92 lyöntiä minuutissa, hengitys oli 20 ja verenpaine 90/53 mmHg. Sydämen tutkimuksessa havaittiin epäsäännöllisen epäsäännöllisiä ja voimakkuudeltaan vaihtelevia sydänääniä. Hänen keuhkokenttänsä olivat selkeät, ja hän oli valpas ja orientoitunut henkilöön, paikkaan ja aikaan. 12-kytkentäisessä EKG:ssä havaittiin eteisvärinää, jonka keskimääräinen kammiovaste oli 98 lyöntiä minuutissa, ja ST-nousuja johtimissa I, aVL, V1 ja V2 sekä vastavuoroisia muutoksia johtimissa III ja aVF (kuva 1(a)). EKG 13 minuutin kuluttua osoitti ST-nousujen hävinneen (kuva 1(b)).
(a)
(b)
(c)
(b)
.
(a)
(b)
(c)
Hänen sydämen entsyymien alkusarja oli CPK: 138 U/L, CK-MB: 5,9 ng/ml, troponiini I: 0,13 ng/ml ja myoglobiini: 4,7 ng/ml. Hän sai aspiriinia 325 mg. Myöhemmin hänet otettiin sydänyksikköön hemodynaamista seurantaa ja sarjoittaisia sydämen entsyymiarvoja, EKG:tä ja vasemman kammion toiminnan arviointia varten. Seuraavat troponiiniarvot nousivat nopeasti 6,91 ng/ml:aan. Hänen muut sydänentsyymiarvonsa olivat CPK: 387 U/L, CK-MB: 77,9 ng/ml ja myoglobiini: 34 ng/ml. Rintakehän röntgenkuva oli normaali. Kaikki hänen rutiinilaboratorionsa, mukaan lukien lipidiprofiili, olivat kunnossa. Hänen TSH-arvonsa oli 1,83 U/ml ja vapaa T4 0,91 ng/dl. Virtsan huumeseula oli positiivinen ainoastaan amfetamiinille. Tranthorakaalinen kaikukardiografia osoitti normaaleja LV:n mittoja ja hyvää LV:n systolista toimintaa ilman viitteitä seinämän liikepoikkeavuuksista. Hänelle tehtiin myös sepelvaltimoiden varjoainekuvaus, jossa ei havaittu epikardiaalista sepelvaltimotautia. Häntä hoidettiin suun kautta otettavalla diltiatseemillä 30 mg kolme kertaa päivässä, ja potilaan oireet ja eteisvärinä hävisivät (kuva 1 c). Seerumin troponiiniarvot alkoivat laskea toiseen päivään mennessä. Lopullinen diagnoosi oli AMI ja eteisvärinä, joka oli seurausta amfetamiinisuolojen sekakäytöstä. Potilaan sairaalajakso oli rauhallinen, ja hänet kotiutettiin kolmantena päivänä.
3. Keskustelu
Adderall, D-amfetamiini- ja L-amfetamiinisuolojen formulaatio suhteessa 3 : 1, on reseptilääke, joka stimuloi keskushermostoa ADHD:n hoitoon ja jota käytetään kaikissa ikäryhmissä. Stimulanttien kardiovaskulaaristen vaikutusten tarkkaa mekanismia ei tunneta. Ehdotetut mekanismit, joilla stimulantit voivat aiheuttaa haitallisia sydän- ja verisuonitapahtumia, ovat a) verenpaineen kohoaminen ja sydämen syketaajuuden nousu , b) verenkierrossa olevien katekoliamiinien pitoisuuksien nousu, joka aiheuttaa vasospasmin , c) verenkierrossa olevien proinflammatoristen immunoaktiivisten glykoitumisen lopputuotteiden pitoisuuksien nousu, joka aiheuttaa verisuonitulehduksen , d) QT-intervallin pidentyminen, joka yhdistetään pistekohtausoireisiin (torsades de pointes ), ja e) sepelvaltimoiden intimaalihyperplasia .
Amphetamiineilla on akuutteja kronotrooppisia ja painetta lisääviä vaikutuksia. Kardiovaskulaarinen epidemiologinen kirjallisuus on osoittanut, että jopa vaatimattomat verenpaineen ja sydämen sykkeen nousut on yhdistetty lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitapahtumien riskiin . Mickin ym. 2665 aikuispotilasta tekemässä meta-analyysissä havaittiin, että aikuisten ADHD:n hoitoon käytettäviin keskushermoston stimulantteihin liittyi tilastollisesti merkitsevä leposykkeen nousu 5,7 bpm ja systolisen verenpaineen nousu 1,2 mmHg, mutta ei diastolisen verenpaineen nousua. Kliinisesti merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien, kuten takykardian tai verenpainetaudin, kokonaisriski oli myös pieni (≤5 %). Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kohonnut leposyke on merkittävä itsenäinen kuolleisuuden ja lyhyemmän elinajanodotteen ennustaja . Cooney ym. osoittivat, että 15 bpm:n sykkeen nousun todettiin lisäävän sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta 23-50 % miehillä ja naisilla . Perret-Guillaume ym. osoittivat, että sykkeen nousu 10 lyöntiä minuutissa on yhteydessä 20 prosenttia suurempaan sydänkuoleman riskiin . Aikuisten ADHD:n keskushermostoa stimuloivalla lääkehoidolla havaittuihin sykkeen nousuihin verrattavissa oleviin sykkeen nousuihin on yhdistetty 17 %:n lisääntynyt sydän- ja verisuonitautikuolleisuus ja noin 8 %:n lisääntynyt kuolleisuus sepelvaltimotautia sairastavilla henkilöillä . Toisessa Wilensin ja muiden tekemässä tutkimuksessa havaittiin tilastollisesti merkitsevä muutos systolisessa verenpaineessa noin 5 mmHg ja diastolisessa verenpaineessa noin 7 mmHg. Tämän suuruisten verenpaineen muutosten, erityisesti pitkäaikaisen hoidon aikana, on todettu lisäävän sairastuvuutta ja kuolleisuutta.
Sykkeen käytön aiheuttamat epänormaalit sympaattiset ja parasympaattiset sydänsisäiset syötteet voivat johtaa sydänlihaksen lisääntyneeseen kiihtyvyyteen ja johtavuuteen. Potilaat, joilla on liioiteltua sympaattisen hermoston toimintaa, ovat alttiimpia kehittämään kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä tyypillisesti enemmän taustalla olevan rakenteellisen sydänvian yhteydessä . On hyvin vähän raportteja, joissa amfetamiini-dekstroamfetamiinihoito yhdistetään uuteen eteisvärinään ja eteislepatukseen . Tuoreessa 1224:llä <17-vuotiaalla potilaalla tehdyssä tapaussarja-analyysitutkimuksessa todettiin rytmihäiriöiden lisääntynyt riski kaikilla altistuneilla ajanjaksoilla (ilmaantuvuussuhde 1,61, 95 %:n luottamusväli 1,48-1,74), ja riski oli suurin lapsilla, joilla oli synnynnäinen sydänsairaus. Sydäninfarktin riski oli suurempi 8-56 päivän välillä metyylifenidaattihoidon aloittamisesta. Kaiken kaikkiaan kaikilla altistuneilla ajanjaksoilla ei ollut merkittävää sydäninfarktin riskiä (1,33, 0,90-1,98). Verenpainetaudin, iskeemisen aivohalvauksen tai sydämen vajaatoiminnan riski ei ollut merkitsevästi suurentunut.
Muiden keskushermostoa stimuloivien aineiden, kuten modafiniilin ja metyylifenidaatin, on myös harvoin raportoitu aiheuttavan usein ennenaikaisia kammiosupistuksia . Zhang ym. osoittivat, että pitkää QT-oireyhtymää sairastavilla potilailla, erityisesti miehillä, kun heitä hoidettiin ADHD-lääkkeillä, oli seurannan aikana suurempi riski epäedullisiin sydäntapahtumiin. Piristävät lääkkeet eivät muuttaneet merkittävästi keskimääräistä QTc-väliä. Pienellä osalla tutkimuskohortin henkilöistä QTc-aika kasvoi kuitenkin 30-60 millisekunnilla yli 470-500 millisekuntiin .
Kolme tärkeintä aikuisilla tehtyä havainnointitutkimusta, jotka käsittelevät sitä, liittyykö reseptillä määrättäviin stimulantteihin ja muihin lääkkeisiin epäsuotuisia sydän- ja verisuonitautitapahtumia, ovat tutkimukset, jotka on tehty Holickin ja muiden tutkijoiden, Schellemanin ja muiden tutkijoiden sekä Habelin ja muiden tutkijoiden toimesta . Holick ym. tekivät tutkimuksensa 21 606:sta stimuloivan ADHD-lääkityksen aloittajasta, 21 606:sta atomoksetiinin aloittajasta ja 42 993:sta ikään ja sukupuoleen sovitetusta yleisestä väestökohortista (vähintään 18-vuotiaat) vuosina 2003-2006. He havaitsivat sekundaarianalyysissään aikuisten ADHD-lääkityksen aloittajien keskuudessa lisääntyneen riskin sairastua vain ohimenevään iskeemiseen kohtaukseen, mutta ei aivohalvaukseen, verrattuna yleiseen väestöön. Ensisijaisesta analyysistä poiketen yleisväestön kohorttia ei kuitenkaan sovitettu yhteen yhdistetyn atomoksetiinin ja reseptillä saatavien stimulanttien käyttäjien kohortin kanssa käyttämällä propensity matching -menetelmää .
Schelleman ym. sovittivat 43 999 uutta metyylifenidaatin käyttäjää 175 955 ei-käyttäjään aikuisilla (vähintään 18-vuotiailla) ja raportoivat, että metyylifenidaattiin liittyy 1,8-kertaisesti suurentunut äkkikuoleman tai kammioperäisen rytmihäiriön riski, mutta aivohalvauksen, sydäninfarktin tai yhdistetyn aivohalvauksen ja sydäninfarktin osalta ei havaittu vastaavaa suuntausta. Tämän tutkimuksen haittapuolena oli se, että ensisijaiset analyysit mukautettiin vain iän ja tietolähteen perusteella. Äkkikuoleman, kammioperäisen rytmihäiriön ja kokonaiskuoleman riski oli pienempi mutta merkitsevästi suurentunut, samoin kuin primaarianalyyseissä, ja myöhemmissä analyyseissä käytettiin propensity scores -analyysejä sekoittavien tekijöiden huomioon ottamiseksi.
Laaja-alaisin ja laajin kolmesta aikuistutkimuksesta, jotka toteutti Habel ym. ei raportoinut lisääntynyttä sydäninfarktin, äkillisen sydänkuoleman ja aivohalvauksen riskiä 150 359 aikuisen ADHD-virikettä reseptillä käyttävän aikuisen keskuudessa lyhyen mediaanialtistuksen (0,33 vuotta) aikana verrattuna 292 839 ei-käyttäjään 25-64-vuotiaiden aikuisten keskuudessa. Yllättäen tilastolliset tulokset osoittivat, että ADHD-lääkkeillä on suojavaikutus vakavien sydän- ja verisuonitautitapahtumien suhteen, mikä on kirjoittajien mukaan biologisesti epäuskottavaa ja todennäköisesti johtui ”terveen käyttäjän vaikutuksesta”. Edellä mainituissa kolmessa havainnointitutkimuksessa potilaat eivät olleet yhtä valikoivia kuin satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, mutta ne olivat varmasti terveempiä kuin yleinen aikuisten ADHD-väestö. Habelin ym. tutkimuksen suurin rajoitus on vain vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien huomioon ottaminen, mikä vaimensi absoluuttista johtopäätöstä suuresta otoskooksiosta huolimatta.
Nämä tulokset olivat samankaltaisia kuin kahdessa muussa tutkimuksessa, jotka tehtiin lapsilla ja nuorilla aikuisilla. McCarthy ym. osoittivat, että stimulantteihin ja atomoksetiiniin liittyvä äkkikuoleman riski ei lisääntynyt 2-21-vuotiailla potilailla . Cooper ym. tekivät retrospektiivisen kohorttitutkimuksen 2-24-vuotiaista lapsista ja nuorista aikuisista ja osoittivat, että ADHD-lääkkeiden nykykäyttäjillä ei ollut suurentunutta vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä, vaikka 95 prosentin luottamusvälin yläraja osoitti, että riskin kaksinkertaistumista ei voitu sulkea pois. Tällaisen lisääntyneen riskin absoluuttinen suuruus olisi kuitenkin pieni.
Valtioiden sääntelypolitiikkaa ovat ajoittain ohjanneet stimulanttien määräämiseen liittyvät turvallisuuskysymykset. Nykyisissä kliinisissä suosituksissa korostetaan tarvetta arvioida potilaan henkilökohtainen ja perheen sydänhistoria ennen ADHD-farmakoterapian aloittamista ja olla valppaana epänormaalin kardiovaskulaarisen anamneesin suhteen (esim. ennenaikainen äkillinen / odottamaton kuolema lapsilla tai nuorilla aikuisilla, kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, pidentynyt QT-oireyhtymä, hypertrofinen kardiomyopatia ja Marfanin oireyhtymä) . Syke ja verenpaine on mitattava ennen lääkityksen aloittamista ja rutiininomaisesti hoidon aikana. Yleinen EKG-seulonta ei ole osoittautunut kustannustehokkaaksi, sillä siitä ei ole osoitettu olevan lisähyötyä äkillisen sydänkuoleman ehkäisemisessä lapsilla, joilla on ADHD . EKG-seulontaa ja kardiologin konsultaatiota suositellaan ADHD-potilaille, joilla on positiivinen anamneesi rakenteellisista sydänpoikkeavuuksista, ja vaikka ACC/AHA pitää perustason EKG:tä ennen ADHD-lääkityksen aloittamista kohtuullisena, American Academy of Pediatrics ei kannata sitä.
Meille on raportoitu ensimmäinen tapaus AMI:stä ja eteisvärinästä aikuisella, joka käytti lyhytvaikutteisia sekoitettuja amfetamiinisuoloja ilman, että tarkoituksenamme oli yliannostuksen tai väärinkäytön tekeminen, tietojemme mukaan. Potilas pienensi aikaisemman 20 mg:n amfetamiinisuolaseosannoksensa kahdesti päivässä 20 mg:aan kerran päivässä. Hän käytti kuitenkin esittelypäivänä päivittäistä amfetamiinisuolojen kokonaisannosta suuremman annoksen. AMI:n ja eteisvärinän ajallinen yhteys tavallista suurempaan amfetamiinisuolojen sekoitusannokseen tekee amfetamiinista todennäköisimmän etiologian. On vaikea selvittää, ilmenikö eteisvärinä itsenäisesti vai pahentuiko se tavanomaista suuremman stimulanttiannoksen vaikutuksesta. Alkoholin ja stimulanttien samanaikaisella käytöllä on voinut olla lisävaikutuksia. Maksan sytokromi P450 -entsyymit osallistuvat sekä alkoholin että amfetamiinin metaboliaan. Alkoholi kilpailee amfetamiinin kanssa maksassa tapahtuvasta metaboliasta ja voi siten lisätä amfetamiinin biologista hyötyosuutta
Aikuisella stimulanttien käyttäjällä, jos kardiovaskulaarisia riskitekijöitä ei ole, sepelvaltimoiden verisuonten vasospasmi joko epikardiaalisesti tai mikrovaskulaarisesti voi olla AMI:n pääasiallinen syy. Tällaisilla potilailla esiintyy yleensä epätyypillistä rintakipua. AMI:n diagnoosi edellyttää sydänlihaksen nekroosin biomarkkerien kohoamista, iskeemisiä oireita ja EKG-muutoksia. Tällaisten potilaiden hoitoa ohjaavat kliininen taudinkuva ja ensimmäiset kuvantamistutkimukset, joita käytetään vasemman kammion toiminnan ja sepelvaltimoiden läpäisevyyden arvioimiseksi. Niitä potilaita, joilla on jatkuvaa rintakipua, hemodynaamista epävakautta ja nousevia troponiiniarvoja, on hoidettava tapauskohtaisesti.
Aikuisten ADHD heikentää merkittävästi, ja keskushermostoa stimuloivien lääkkeiden käyttö aikuisten keskuudessa on kasvussa. On todennäköistä, että tulevina vuosina yhä suurempi osa epäterveestä aikuisten ADHD-populaatiosta altistuu keskushermoston stimulanttihoidolle. Näiden aineiden yleisestä kardiovaskulaarisesta turvallisuudesta ei voida tällä hetkellä tehdä lopullisia johtopäätöksiä niiden potilaiden osalta, joilla on erilainen riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin, tai suhteessa krooniseen hoitoaltistukseen. Tällä hetkellä on käytettävissä vähemmän tietoa, joka voisi ohjata ja informoida kliinistä käytäntöä monilla aikuisten ADHD-potilailla, joilla on samanaikainen sydän- ja verisuonisairaus ja/tai riskitekijöitä.
4. Johtopäätökset
Jatkuva keskustelu näiden lääkkeiden kardiovaskulaarisesta turvallisuudesta on tullut jäädäkseen, ja se korostaa sitä, että on haastavaa määrittää lopullisesti turvallisuutta ja että riskiä on arvioitava kehittyvän kliinisen käytännön yhteydessä. Ennakoiviin tieteellisiin tutkimuksiin tulisi kuulua systeeminen kardiovaskulaarinen seuranta kliinisissä tutkimuksissa, laajemmat ja pitkäkestoisemmat kardiovaskulaaritutkimukset sekä laajamittaiset epidemiologiset tutkimukset, joiden avulla voidaan saada tietoa sekä keskushermostoa stimuloivien lääkkeiden lyhyen että pidemmän aikavälin kardiovaskulaarisista vaikutuksista aikuisilla, joilla on Alzheimerin syndrooma-oireyhtymä (ADHD)-oireyhtymä (ADHD)-oireyhtymä (ADHD)-oireyhtymä (ADHD)-oireyhtymä (ADHD)-oireyhtymä (ADHD)-oireyhtymä (ADHD)-oireyhtymä (ADHD)-oireyhtymä (ADHD)-oireyhtymä (ADHD)-oireyhtymä). H. Curry on vanhempi kirjoittaja.
Yhteensopivat intressit
Tekijät ilmoittavat, ettei tämän työn julkaisemiseen liittyen ole eturistiriitoja.