Mecanismos de la miopatía inducida por las estatinas

La aparición de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, o estatinas, en la década de 1980 como agentes altamente eficaces para la reducción del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) revolucionó el tratamiento de la hipercolesterolemia, un factor de riesgo establecido desde hace tiempo para la enfermedad coronaria prematura. De hecho, un reciente metaanálisis prospectivo de los datos de más de 90.000 participantes en 14 ensayos clínicos aleatorizados reveló que una reducción de 1 mmol/L (40 mg/dL) del colesterol LDL mediada por estatinas y mantenida durante 5 años puede producir una reducción proporcional de los eventos vasculares mayores de alrededor del 23%.1 Las reducciones mayores del colesterol LDL, que pueden alcanzarse con un tratamiento intensivo con estatinas, como se ejemplifica en los recientes ensayos Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22), Treating to New Targets (TNT) y Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL), que incluyen el uso de atorvastatina (80 mg/día), producen mayores reducciones del riesgo de enfermedad vascular.2-4 Es importante señalar que las reducciones del riesgo son proporcionales a la reducción absoluta del LDL-C1 y, además, el beneficio clínico puede ser evidente con el tratamiento intensivo con estatinas ya a los 30 días del inicio en pacientes con síndrome coronario agudo, con una disminución significativa de la morbi-mortalidad cardiovascular5.

Las estatinas no sólo presentan una relación beneficio/riesgo notablemente elevada, sino que se caracterizan igualmente por un perfil de seguridad con una excelente tolerancia.6,7 No obstante, las estatinas pueden ejercer efectos tóxicos sobre el músculo esquelético que se denominan generalmente miopatía, y cuya incidencia global suele ser <0,1% de los pacientes que reciben monoterapia con estatinas.6 Aunque la miopatía puede referirse a cualquier enfermedad muscular, el reciente consejo clínico sobre el uso y la seguridad de las estatinas diferenció la mialgia como dolor o debilidad muscular en ausencia de elevación de la creatina quinasa (CK), y la miositis como síntomas musculares adversos asociados a un aumento de los niveles de CK.7 La rabdomiólisis es una forma grave de miositis que implica mioglobulinuria, que puede engendrar una insuficiencia renal aguda. Aunque la rabdomiólisis asociada al tratamiento con estatinas es muy rara (menos de un caso mortal por cada 5 millones de pacientes), sin embargo el dolor y la debilidad muscular son más frecuentes y pueden afectar al 7% de los pacientes en monoterapia con estatinas, y la mialgia contribuye hasta el 25% de todos los acontecimientos adversos asociados al uso de estatinas.8 Sin embargo, no deben subestimarse los efectos de estos efectos secundarios musculares subclínicos, ya que reducen el cumplimiento del paciente con la posible interrupción del tratamiento, limitan la actividad física, reducen la calidad de vida y, lo que es más importante, pueden en última instancia privar al paciente dislipidémico con alto riesgo CV del beneficio clínico del tratamiento con estatinas. Estos síntomas musculares adquieren especial relevancia en el contexto de los recientes ensayos clínicos que han validado la reducción optimizada de la morbimortalidad CV mediante el tratamiento con estatinas a dosis elevadas, y sobre todo porque el aumento de la dosis de estatinas está estrechamente relacionado con un mayor riesgo de efectos secundarios musculares.6,8 A pesar del uso generalizado del tratamiento con estatinas en todo el mundo, el mecanismo o mecanismos subyacentes a la miopatía inducida por las estatinas siguen siendo controvertidos y poco conocidos.9 Es en este escenario donde Urso y sus colegas, en este número de Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, centrándose en la capacidad de las estatinas para modificar la respuesta muscular al estrés del ejercicio y aplicando la tecnología de microarrays más avanzada al tejido de biopsias musculares de voluntarios sanos, nos proporcionan el novedoso concepto de que el aumento de la degradación de proteínas a través de la vía del proteasoma de la ubiquitina puede representar un mecanismo clave subyacente a la mialgia de las estatinas.10

El protocolo experimental merece una consideración especial. Se compararon los perfiles genéticos en el músculo esquelético (vasto lateral) de voluntarios masculinos jóvenes normolipidémicos (n=8) asignados al azar a un tratamiento con placebo o con altas dosis de atorvastatina (80 mg/día) durante 4 semanas en una micromatriz que representaba 14 500 genes bien caracterizados. Se superpuso a este protocolo un programa de ejercicios excéntricos para las piernas al inicio y después del tratamiento o del placebo; se obtuvieron biopsias musculares bilaterales 8 horas después del ejercicio al inicio y después de 4 semanas, habiéndose ejercitado una pierna y actuando la otra sin ejercitar como control. De este modo, se obtuvieron un total de 4 biopsias para cada sujeto, con biopsias sin ejercicio y con ejercicio al inicio y después del tratamiento o del placebo; cada paciente actuó como su propio control, limitando así la variabilidad interindividual. Todos los sujetos no presentaban síntomas musculares y mostraban niveles normales de CK a lo largo del protocolo.

Sobre la base específica de la comparación de los perfiles génicos en las piernas no ejercitadas al inicio y a las 4 semanas, la expresión de sólo 2 genes se modificó significativamente, apoyando así la hipótesis de los autores de que se produjo una baja variabilidad fisiológica en la expresión génica con el tiempo y entre las piernas. Al comparar las piernas ejercitadas con las no ejercitadas, numerosos genes (80) se expresaron de forma diferencial entre las piernas y estaban principalmente implicados en el ciclo y el crecimiento celular, la transducción de señales, la transcripción y el metabolismo de las proteínas. El tratamiento con estatinas sin ejercicio se asoció con sólo 5 genes expresados de forma diferencial, de los cuales 2 eran calmodulina y una proteína supresora de tumores con actividad de enzima conjugadora de ubiquitina; por el contrario, el ejercicio excéntrico que daña el músculo más la estatina aumentó este perfil de expresión en 11 veces. Cuando se agrupan en categorías funcionales, los efectos más marcados de la estatina en la expresión de los genes se observaron en la transcripción y la degradación de las proteínas a través de la vía del proteasoma de la ubiquitina (UP) (incrementos del 14% al 23% y del 8% al 18%, respectivamente). Los patrones de expresión de 4 genes de esta última vía (FBX32, FBX03, RNF128 y UBE2M) se exploraron entonces mediante un ensayo QRT-PCR de los niveles de ARNm de los tejidos, con la confirmación de la regulación al alza de FBX03 (E3 ligasa), RNF128 y UBE2ML (enzima conjugadora de E2). De manera significativa, ya se había informado del aumento de los ARNm de los componentes de la vía UP en el músculo esquelético humano tras el ejercicio excéntrico en ausencia de tratamiento con estatinas.11,12 ¿Cómo influye entonces el tratamiento con estatinas en las alteraciones del recambio proteico en el músculo esquelético estimulado por el ejercicio excéntrico con daño miofibrilar?

En las células de los mamíferos, la vía proteolítica dependiente de la ubiquitina-proteasoma cataliza la descomposición selectiva de las proteínas anormales y de corta duración (por ejemplo, oncoproteínas, supresores de tumores, factores transcripcionales, reguladores del ciclo celular).13 En el músculo esquelético, esta vía también es responsable de la descomposición de las proteínas miofibrilares de larga duración, incluidas la actina y la miosina.14 Hay dos pasos principales en esta vía. En primer lugar, los sustratos son poliubiquitados en un proceso que está estrechamente controlado por las enzimas de ubiquitinación.13 La poliubiquitinación requiere la participación secuencial de la enzima activadora de ubiquitina (E1), la enzima conjugadora de ubiquitina (E2) y, por último, la proteína ligasa de ubiquitina (E3) que reconoce los sustratos del sistema de ubiquitina y les conjuga la ubiquitina. Estas ubiquitin ligasas forman una familia de proteínas excepcionalmente grande, con >500 E3 ligasas distintas en las especies de mamíferos. En un segundo paso, los sustratos poliubiquitinados son reconocidos y degradados selectivamente por el proteasoma 26S.14

En virtud de la regulación de los niveles de proteínas intracelulares, la proteólisis (degradación) dependiente de la ubiquitina media en una gran variedad de funciones celulares y metacelulares (del organismo), incluyendo el crecimiento celular, la división, la diferenciación, la transducción de señales, la respuesta al estrés, la muerte celular programada, la embriogénesis, la inmunidad y las actividades del sistema nervioso. De hecho, ahora está claro que la degradación de proteínas rivaliza, y con frecuencia supera, la regulación clásica de la masa de proteínas por la transcripción y la traducción en importancia.14

En contraste con la vía de la UP, la regulación al alza de los genes del catabolismo de proteínas, que típicamente se dirigen a las estructuras musculares complejas, aumentan la escisión de grandes proteínas estructurales cuya degradación puede ser completada por el sistema de la UP. Para explicar los cambios en la maquinaria de degradación de proteínas potenciados por el estrés muscular superpuesto a un fondo de tratamiento con estatinas, los autores proponen la hipótesis de que la inserción de una estatina en la membrana celular del miocito puede inducir un grado de inestabilidad cuando se somete a estrés por ejercicio excéntrico, desencadenando la activación de cascadas proteolíticas intracelulares.15 Esta hipótesis es coherente con el aumento observado en una serie de genes implicados en el catabolismo de proteínas, además de los del sistema UP. Sigue siendo indeterminado hasta qué punto dicha inestabilidad de la membrana celular puede estar relacionada (1) con el índice de lipofilia de las estatinas, (2) con la dosis de estatinas, (3) con la semivida plasmática de las estatinas y las características farmacocinéticas, y (4) con la exposición acumulada del tejido muscular a las estatinas individuales y sus metabolitos.

Además de las alteraciones en los perfiles de expresión de los genes implicados en el recambio proteico, el tratamiento con estatinas indujo igualmente reducciones marcadas en la expresión de los genes apoptóticos (4 veces) e inflamatorios, con un aumento de los genes transcripcionales, en un contexto de daño muscular. Estos hallazgos plantean la posibilidad de que las estatinas más el ejercicio atenúen la muerte programada de las células musculares en comparación con el ejercicio solo, potenciando así los procesos de reparación celular, a la vez que suprimen concomitantemente los genes de la respuesta inflamatoria, un efecto protector potencialmente sinérgico.

Los elegantes estudios de Urso et al10 no permiten evaluar la posibilidad de que otros mecanismos además de la vía UP puedan contribuir a los efectos de las estatinas en el metabolismo del músculo esquelético. De hecho, el reducido número de sujetos y el elevado rigor aplicado a los cambios en la expresión génica pueden haber restado potencial a la detección de la modulación de vías biológicas clave. Tal es el caso de los genes que codifican las proteínas mitocondriales, ya que 4 genes fueron regulados a la baja en un rango de 1,1 a 1,4 veces, fallando el criterio de rigor para un cambio de 1,5 veces con P<0,005. Igualmente, se observaron efectos menores de la estatina más el ejercicio para los genes del metabolismo del colesterol (p. ej., 1,25 veces la regulación a la baja del gen del receptor de LDL). Estos resultados no son incompatibles con los datos de la literatura sobre el efecto del tratamiento con estatinas en dosis altas en el metabolismo del colesterol y la ubiquinona en el músculo esquelético humano y en la función mitocondrial. Así, los datos de Paiva et al16 indican que las estatinas alteran el metabolismo de los esteroles en el músculo esquelético, lo que se detecta como una marcada disminución (hasta el 66%) de la relación latoesterol:colesterol, un marcador de la colesterogénesis, pero también se detecta ocasionalmente como una reducción de los niveles de ubiquinona en el músculo. Además, la acumulación de gotas de lípidos en biopsias musculares de pacientes con síntomas musculares es indicativa de un aumento del contenido tanto de esteroles como de lípidos en el tratamiento con estatinas.17 Además, la interpretación de los ensayos de la función mitocondrial sugiere que se produce una disminución del número o del volumen mitocondrial, o de ambos, lo que por sí mismo puede explicar la mialgia inducida por las estatinas sin elevación de la CK16; dicha patología puede preceder a una sintomatología muscular más grave.

Al tiempo que destacan la modulación de los genes de la vía de la ubiquitina como objetivos clave del estrés del ejercicio y del daño muscular asociado al tratamiento con estatinas, los estudios de Urso et al10 sirven para enfatizar una vez más nuestra comprensión parcial de los mecanismos que subyacen a la potencial miotoxicidad de las estatinas, particularmente a dosis altas18,19 (Figura). De hecho, dado que las ubiquitinas ligasas como la FBX03 muestran una alta especificidad de sustrato para la degradación concertada de proteínas por la vía UP, es de especial interés determinar su(s) diana(s) proteica(s); de este modo, se podrá identificar la interfaz interactiva entre el daño muscular inducido por el ejercicio y el tratamiento con estatinas.

Por último, cabe destacar que se requieren urgentemente nuevas iniciativas de investigación en esta importante área terapéutica; dichos esfuerzos deben centrarse en el impacto de las estatinas en la función y biogénesis mitocondrial, en la estabilidad de la membrana, en el metabolismo de los lípidos y esteroles, en el recambio proteico, en el recambio celular y en las cascadas de señalización en el tejido muscular.

Notas a pie de página