Hacia una vacuna universal contra la gripe

Las vacunas contra la gripe pueden ser difíciles de vender al público. Incluso una infección de gripe común y corriente puede ser debilitante para personas por lo demás sanas, y letal para aquellos que son ancianos o frágiles, por lo que las vacunas son importantes. El problema es que las vacunas contra la gripe tienen un rendimiento irregular. En una buena temporada, tenemos una eficacia del 60%, pero en los años malos, en los que no hay correspondencia, puede ser de hasta el 10% o el 20%», afirma Barney Graham, subdirector del Centro de Investigación de Vacunas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de EE.UU. en Bethesda (Maryland).

Las vacunas antigripales actuales sólo protegen contra las cepas con las que han sido emparejadas, por lo que una vacuna antigripal «universal» que proporcione una protección más amplia contra la mayoría de los virus de la gripe ha sido un sueño desde hace tiempo. La pandemia de gripe porcina de 2009, que cogió desprevenida a la comunidad sanitaria y se cobró la vida de medio millón de personas en todo el mundo, dio una nueva urgencia a la cuestión.

«La pandemia de 2009 hizo evidente y claro que no teníamos soluciones suficientemente buenas para las vacunas contra la gripe», dice Graham. «Conocíamos el virus, pero no éramos capaces de fabricar suficientes vacunas con la suficiente rapidez». Una fabricación más eficaz es una solución, pero una única inoculación que proteja tanto de las cepas estacionales como de las emergentes tendría un impacto mucho mayor.

Por suerte, el momento de la pandemia coincidió con grandes avances en el desarrollo de tecnologías para investigar la respuesta humana a la gripe. «Alrededor de 2008 o 2009, la gente comenzó a encontrar unos pocos anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el virus de la gripe», dice Ian Wilson, un biólogo estructural especializado en el desarrollo de vacunas en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California. «Una vez que la gente empezó a buscar, se descubrieron muchos más».

Ahora, unos 100 años después de la pandemia de «gripe española» de 1918 que mató a unos 50 millones de personas, múltiples programas de vacunas universales están demostrando ser prometedores tanto en pruebas preclínicas como clínicas. Pero aún está por ver si alguno acabará proporcionando la amplia protección que buscan los médicos.

Un virus variable

Peter Palese, microbiólogo de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí de Nueva York, cree que las vacunas antigripales actuales son objeto de demasiadas críticas. «Son vacunas bastante buenas, pero no son perfectas», afirma. El principal problema, añade, es que provocan una respuesta inmunitaria focalizada contra un objetivo en movimiento.

Los humanos se ven afectados por dos tipos principales de gripe. Tanto la gripe A como la B pueden contribuir a la gripe estacional, pero algunos subtipos de la gripe A infectan preferentemente a huéspedes animales. A veces, estos subtipos adquieren bruscamente la capacidad de infectar a los seres humanos, dando lugar a pandemias como la de 2009. Cada año, la vacuna contra la gripe estacional se diseña para cubrir dos cepas de gripe A y B, basándose en la mejor estimación de la comunidad de salud pública sobre las cepas que serán dominantes ese año.

Todos los virus de la gripe están repletos de cientos de estructuras moleculares formadas por una proteína multifuncional llamada hemaglutinina. La hemaglutinina ayuda al virus a unirse y penetrar en las células del huésped. Comprende una cabeza voluminosa unida al virus por un tallo delgado. La mayor parte de la respuesta inmunitaria se dirige a la cabeza porque está muy expuesta, pero también hay pruebas de que la cabeza contiene características que provocan preferentemente una fuerte respuesta de anticuerpos. «Hay bucles estructurados, y los anticuerpos reconocen fácilmente los bucles que sobresalen así», explica James Crowe, director del Centro de Vacunas de Vanderbilt en Nashville, Tennessee. Por desgracia, estos elementos inmunodominantes también son muy variables entre cepas.

Los virus de la gripe A son especialmente diversos. Se clasifican por números en función del subtipo de la proteína hemaglutinina (H) y de una segunda proteína viral conocida como neuraminidasa (N), y se observa una variación aún mayor de las cepas entre esos subtipos. Por ejemplo, la pandemia de 2009 surgió de una nueva cepa del subtipo H1N1. La magnitud de la variabilidad de la hemaglutinina significa que una mala selección de cepas puede dejar a los receptores en gran medida desprotegidos, e incluso una buena vacuna ofrece una protección limitada frente a futuras cepas. Dentro de dos años, el virus puede cambiar de nuevo, por lo que podemos volver a infectarnos y contraer la enfermedad», afirma Palese.

Para complicar aún más la búsqueda de una vacuna antigripal universal está el hecho de que nuestro sistema inmunitario está fuertemente sesgado por sus primeros encuentros con la gripe a través de un fenómeno llamado imprinting – o, como se ha denominado, «pecado antigénico original». Esto significa que los individuos tienen una fuerte respuesta de anticuerpos a los virus con características moleculares compartidas por la cepa encontrada durante su primera exposición, pero esencialmente comienzan desde cero cuando se exponen a cepas distantes por primera vez. «No es que no puedas ver el segundo virus, sino que es como si fueras un bebé y lo vieras por primera vez», dice Crowe.

La impronta es un arma de doble filo porque la exposición temprana a la cepa adecuada podría producir teóricamente una protección de gran alcance y vigorosa en respuesta a la vacunación. Pero si el primer encuentro de un niño con la gripe es con una cepa relativamente inusual o atípica, la vacunación podría resultar menos eficaz para despertar una inmunidad ampliamente protectora.

Estabilidad de la huella

Una vacuna que centre la respuesta inmunitaria en una diana más estable del virus podría superar el problema de la diversidad viral. Los investigadores saben desde hace décadas que esas dianas existen. En 1983, Palese y sus colegas determinaron que el dominio del tallo de la hemaglutinina es tan similar entre las cepas que los anticuerpos pueden reconocer características físicas específicas, conocidas como epítopos, de las proteínas de la hemaglutinina de múltiples subtipos de gripe. Por desgracia, el tallo es una especie de alhelí inmunológico, eclipsado por la influencia de la cabeza. «Hemos diseñado epítopos en el tallo y los mismos epítopos en la cabeza, y obtenemos una respuesta mucho mejor a los epítopos de la cabeza», dice Palese. Pero la inmunidad aún puede surgir de forma natural en algunos casos, y en 2008 y 2009 se aislaron una serie de anticuerpos específicos del tallo en donantes humanos.

Más recientemente, varios grupos de investigación han ideado múltiples estrategias de vacunas para provocar selectivamente una respuesta específica del tallo. El equipo de Graham en el NIAID, por ejemplo, emprendió un minucioso proceso de ingeniería de proteínas de una versión autónoma del tallo de un virus de la gripe H1. «Nos llevó unos siete u ocho años diseñarlo y estabilizarlo lo suficiente como para mantener las superficies y estructuras adecuadas», dice Graham. Posteriormente, los investigadores generaron nanopartículas con múltiples copias de estos tallos diseñados y demostraron1 que podían generar una fuerte protección contra subtipos completamente diferentes de la gripe A, como el H5, al menos en modelos animales. Este diseño de vacuna se encuentra ahora en fase I de ensayo clínico y, en principio, podría conferir protección contra muchos de los subtipos de virus pandémicos más destacados. Un nuevo constructo de vástago de hemaglutinina desarrollado por el NIAID podría dar lugar a una protección aún más amplia contra los subtipos restantes.

Palese y Florian Krammer, un virólogo que también está en el Monte Sinaí, han desarrollado un enfoque alternativo para estimular la inmunidad específica del vástago. Han generado múltiples virus de la gripe con proteínas de hemaglutinina quiméricas en las que el mismo dominio del tallo se empareja con varios dominios de cabeza exóticos de subtipos de virus que infectan principalmente a las aves y que, por tanto, es poco probable que desencadenen una respuesta con sesgo de impronta en los humanos. «Si luego se revacuna con una vacuna que tiene el mismo pedúnculo pero una cabeza completamente diferente, la memoria inmunitaria contra el pedúnculo podría potenciarse», explica Krammer.

Este enfoque utiliza toda la partícula del virus, creando la posibilidad de provocar un reconocimiento inmunitario paralelo de otros antígenos de la gripe. Sobre la base de las prometedoras pruebas de protección cruzada contra diversos subtipos de gripe A en animales, el equipo del Monte Sinaí está realizando ahora ensayos de fase I para explorar la seguridad y eficacia de la vacuna en humanos.

Debilidades ocultas

Inspirados por el descubrimiento de anticuerpos de tallo de protección cruzada en la naturaleza, varios grupos de investigación han ampliado la red para encontrar más moléculas de este tipo. «Utilizamos todo tipo de donantes: personas que están activamente enfermas, personas que se han recuperado de la gripe aviar, o vamos a otros países para encontrar donantes con exposición a cepas inusuales», dice Crowe. Tras aislar los linfocitos B productores de anticuerpos de estas personas, los investigadores pueden elaborar un perfil completo de las dianas específicas de la gripe que provocan una respuesta inmunitaria natural e identificar anticuerpos que podrían tener una amplia capacidad de neutralización de la infección.

Estos estudios han revelado que incluso en el dominio de la cabeza variable de la hemaglutinina hay elementos estructurales que son consistentes entre los subtipos de gripe. En 2012, los investigadores de Scripps y del Instituto de Vacunas Crucell de Janssen, en Leiden (Países Bajos), identificaron2 un anticuerpo denominado CR9114, que presentaba una amplitud de reconocimiento sin precedentes. «Podía unirse tanto a la gripe A como a la gripe B», dice Wilson, que ayudó a caracterizar el anticuerpo. Este anticuerpo se está utilizando ahora para identificar epítopos diana en la hemaglutinina que puedan aprovecharse para lograr una neutralización del virus de gran alcance tanto para la prevención como para el tratamiento.

En algunos casos, estas búsquedas han revelado vulnerabilidades inesperadas en el virus. La hemaglutinina se ensambla normalmente en complejos muy estables de tres moléculas estrechamente acopladas, pero Crowe y Wilson descubrieron3 este año que estos trímeros se abren ocasionalmente para exponer un punto débil al que pueden unirse los anticuerpos, frustrando potencialmente la infección por una amplia gama de virus de la gripe A. «Esta interfaz de trímero es un epítopo universal completamente nuevo de la gripe, y todo el mundo se está volviendo loco por él», dice Crowe. «Ni siquiera está claro cómo funciona, pero está claro que funciona en los animales».

Mucha de la variabilidad entre los virus de la gripe es sólo superficial. Si se indaga más profundamente dentro de la partícula del virus, se encuentra una mayor similitud en las proteínas esenciales. Éstas están fuera del alcance de los anticuerpos, pero pueden ser reconocidas por las células T, un elemento del sistema inmunitario que puede atacar y eliminar las células infectadas por la gripe, que presentan firmas peptídicas de sus intrusos virales.

Hasta ahora, los anticuerpos han sido el principal foco de atención de la comunidad de vacunas porque representan una primera línea de defensa crucial contra las partículas virales circulantes, pero las células T proporcionan una protección crítica al contener la infección una vez que está en marcha. «La gente se expone y se infecta cada dos o tres años de media», dice Sarah Gilbert, que dirige el desarrollo de vacunas en el Instituto Jenner de la Universidad de Oxford (Reino Unido). «La gran mayoría de estas infecciones son asintomáticas o leves», dice, «y la razón es que las personas tienen una respuesta de células T lo suficientemente fuerte como para protegerlas».

En general, provocar una respuesta de células T verdaderamente protectora implica volver a despertar las células T de memoria que se formaron tras una exposición anterior. El equipo de Gilbert utiliza un virus vaccinia lisiado que puede infectar células humanas y que sintetiza dos proteínas de la gripe diferentes que estimulan la inmunidad, pero que es incapaz de seguir replicándose. «Con una sola dosis, observamos un aumento de las respuestas de las células T preexistentes de entre ocho y diez veces en los seres humanos», dice Gilbert. Añade que las proteínas objetivo son idénticas en un 90% a las de los virus de la gripe A, lo que ofrece la posibilidad de una amplia protección contra las cepas pandémicas.

La vacuna de Gilbert está siendo sometida a dos ensayos de fase II bajo la dirección de Vaccitech, una empresa que cofundó en Oxford. Una potente respuesta de las células T también parece contribuir a la aparente protección cruzada ofrecida por una vacuna contra la gripe de replicación defectuosa de FluGen, con sede en Madison (Wisconsin), que ha informado de su éxito en un reciente ensayo clínico de fase II.

Trials and tribulations

Incluso con varias series prometedoras de ensayos en humanos en marcha, el camino hacia la clínica sigue estando plagado de dificultades. Los ratones suelen utilizarse para los primeros estudios de desarrollo preclínico de vacunas, pero Palese señala que no son un reservorio natural del virus de la gripe. Por ello, muchos investigadores pasan rápidamente a utilizar hurones para probar sus candidatas a vacunas, porque son ampliamente susceptibles a la gripe y son fisiológicamente más parecidos a los humanos, ya que los hurones tienen un tracto respiratorio más largo que los ratones. Sin embargo, ambas especies tienen una vida corta, lo que dificulta el estudio de los efectos de una vacuna a lo largo de muchas rondas de exposición a la gripe.

Gilbert ha empezado a trabajar con cerdos en colaboración con el Instituto Pirbright, cerca de Woking (Reino Unido). Esta especie longeva podría servir tanto de útil caso de prueba como de importante beneficiario para las vacunas. «El tracto respiratorio superior del cerdo es muy similar al humano y tienden a infectarse con los mismos virus», dice. «Y se necesitan vacunas contra la gripe en los cerdos: se cree que el virus pandémico H1N1 de 2009 procede de los cerdos».

Krammer también ha utilizado a los cerdos como modelo, pero dice que su gran tamaño dificulta su uso rutinario en la investigación. Además, duda de sacar demasiadas conclusiones de cualquier modelo animal: «Se pueden utilizar para reducir la selección de candidatos y para la seguridad, pero en el caso de las vacunas universales contra la gripe, el modelo animal definitivo es el Homo sapiens».

La prueba definitiva de cualquier vacuna contra la gripe es la protección contra la enfermedad en los ensayos clínicos. Pero en el caso de una supuesta vacuna universal, estas pruebas son más complicadas. Un número cada vez mayor de grupos está utilizando ensayos de «desafío humano», en los que se expone deliberadamente a voluntarios sanos a una cepa de gripe concreta después de la vacunación. Este enfoque permite realizar ensayos más rápidos, con cohortes más pequeñas y condiciones de exposición definidas, lo que reduce el coste del ensayo, y también permite a los investigadores seleccionar manualmente los virus contra los que desean protegerse.

Pero los ensayos de desafío también tienen sus críticos. «No es una infección natural. Hay que inocular a la gente con un millón o incluso diez millones de partículas de virus», dice Krammer, «y no parece funcionar como una infección natural.» Estos ensayos también dejan fuera a personas muy jóvenes y muy mayores, que son los grupos más vulnerables a la gripe.

Otro problema es que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. sigue exigiendo un ensayo en el mundo real antes de dar su aprobación, y éstos son difíciles y costosos. Requieren miles de participantes para garantizar que un número suficiente de personas se exponga a la gripe, y deben abarcar varias temporadas para demostrar la eficacia contra múltiples cepas o subtipos de virus.

Muchos investigadores académicos afirman que incluso embarcarse en un ensayo clínico puede suponer un reto casi insuperable, ya que requiere el acceso a sofisticadas instalaciones de producción que cumplan el alto listón de las buenas normas de fabricación. «Incluso si se trata de una construcción sencilla, estamos hablando de al menos un año para fabricarla y de un coste aproximado de entre 1 y 2 millones de dólares», afirma Krammer. Algunas empresas importantes, como GlaxoSmithKline y Janssen, han realizado estas inversiones, pero obtener tanta financiación de organismos públicos o privados no es nada fácil. Gilbert luchó durante cinco años para obtener financiación antes de lanzar su empresa, que consiguió el capital necesario para llevar el programa de vacunas de su laboratorio a los ensayos de fase II.

Es posible que haya más inversiones en camino. En los últimos años, tanto el NIAID como la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado de EE.UU. han dado prioridad al desarrollo de una vacuna universal, y la Fundación Bill &Melinda Gates ha unido sus fuerzas a las de organizaciones gubernamentales y no gubernamentales para formar el Consorcio Mundial de Financiación para el Desarrollo de la Vacuna Universal contra la Gripe.

Subiendo el listón

Las vacunas que se están desarrollando ahora prometen una protección mucho más amplia que las actuales vacunas estacionales, pero no llegan a ser verdaderamente universales. La Organización Mundial de la Salud (OMS) sigue viendo un valor considerable en estas vacunas, y ha pedido una vacuna que prevenga la enfermedad grave de todas las formas de gripe A para 2027, lo que evitaría las pandemias. Pero Krammer señala que las infecciones estacionales de la gripe B también pueden provocar un grave número de muertes, y tanto él como Palese han centrado sus sitios en la verdadera universalidad. «Creo que la OMS está poniendo el listón demasiado bajo», dice Palese. «Realmente deberíamos intentar apuntar alto».

La protección universal no tiene por qué implicar la eliminación de todo rastro del virus de la gripe, sino simplemente proporcionar una inmunidad suficiente para minimizar los síntomas de la infección. Incluso la consecución de ese objetivo más modesto requerirá probablemente un ataque múltiple. «Los anticuerpos madre contribuyen a la protección, pero probablemente no son suficientes para una protección muy potente», dice Crowe. «Serían sólo una parte del esquema».

De hecho, Gilbert está explorando el potencial de un ataque inmunológico más amplio que fusione la vacuna de vástagos quiméricos del grupo del Monte Sinaí con la técnica de vacunación de su equipo. «Al menos en ratones», dice, «la combinación de estos dos enfoques fue mejor que cualquiera de ellos por separado».

Una mayor comprensión del sistema inmunológico humano y su respuesta a la infección podría informar sobre estrategias de vacunación más inteligentes. En mayo de 2019, los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. concedieron 35 millones de dólares a un equipo internacional de investigadores para perfilar la inmunidad de los niños pequeños en los años posteriores a su exposición inicial a la gripe, proporcionando los conocimientos más profundos hasta ahora sobre el proceso de impresión.

Sus hallazgos podrían ayudar a los diseñadores de vacunas a averiguar la mejor manera de recablear el sistema inmunológico mientras sigue siendo maleable. Y eso, dice Crowe, podría cambiar las reglas del juego. «Se podría prever una vacunación universal como primera exposición, con una impronta beneficiosa para el resto de la vida», afirma.