Trijodtyronin

Popis

Chemická struktura trijodtyroninu je C15 H12 I3 NO4. Štítná žláza je jedinou tkání, která dokáže oxidovat jodid do vyššího valenčního stavu, který je nezbytný pro uspořádání jodidu a biosyntézu hormonů štítné žlázy. To je zprostředkováno enzymem zvaným peroxidáza (tyreoperoxidáza) a probíhá na luminálním povrchu folikulárních buněk štítné žlázy.

Tyreoperoxidáza, tetramerní protein s molekulovou hmotností 60 kDa, vyžaduje jako oxidační činidlo peroxid vodíku (H2 O2). H2 O2 je produkován enzymem závislým na nikotinamidadenindinukleotidfosfátu (NADPH), který se podobá cytochrom-c-reduktáze. Antithyreoidální léčiva, jako je skupina thiomočovin, inhibují oxidaci jodidu, a tedy jeho následnou inkorporaci na monojodtyrosin (MIT) a dijodtyrosin (DIT). Jakmile dojde k jodidaci, jód neopouští štítnou žlázu snadno. Volný tyrosin může být jodován, ale není inkorporován do proteinů, protože tRNA jodovaný tyrosin nerozpoznává.

Ke spojení dvou molekul DIT za vzniku T4 nebo jedné DIT a jedné MIT za vzniku T3 dochází v molekule tyreoglobulinu. Samostatný spojovací enzym nebyl nalezen, a protože se jedná o oxidační proces, předpokládá se, že je zprostředkován stejnou tyreoperoxidázou stimulací tvorby volných radikálů z jodtyrosinu. Takto vzniklé hormony štítné žlázy jsou uloženy v tyreoglobulinu, dokud nedojde k jeho degradaci a uvolnění hormonů do oběhu.

Enzym zvaný dejodináza odstraňuje jodid z neaktivních molekul monojodtyroninu a dejodtyroninu ve štítné žláze, čímž se obnoví většina jodidu použitého při biosyntéze T4 a T3. Z hormonů štítné žlázy uvolněných do krevního oběhu periferní dejodináza v cílových tkáních, jako je hypofýza, ledviny a játra, selektivně odstraňuje jodid z 5′ pozice T4 a vytváří T3, což je mnohem aktivnější molekula.

V koncovém orgánu je T3 přítomen ve dvou následujících formách:

• Typ 1, který je přítomen v játrech a představuje 80 % dejodace T4

• Typ 2, který je přítomen v hypofýze

Takže, stejně jako tyreoglobulin, lze i T4 považovat za prohormon, s tím rozdílem, že T4 má určitou vnitřní aktivitu, zatímco T3 je ve skutečnosti využíván koncovým orgánem a téměř veškerá metabolická aktivita závisí na působení T3.

Účinek T3 na cílové tkáně je asi 4krát větší než T4. T3 tvoří pouze 20 % všech hormonů štítné žlázy produkovaných štítnou žlázou, zatímco T4 80 %. Koncentrace T3 v lidské krevní plazmě je však asi 1/40 koncentrace T4. To je pozorováno ve skutečnosti kvůli krátkému poločasu rozpadu T3, který je pouze 2,5 dne, zatímco poločas rozpadu T4 je asi 6,5 dne.

Hormony štítné žlázy T3 (a T4) jsou v krevním oběhu transportovány vázané především na bílkovinný nosič tyreoidální vazebný protein tyroxin-vázající globulin (TBG). Přítomny jsou i další vazebné proteiny, jako jsou tyroxin-vázající prealbuminy a albuminy. Více než 99 % T3 v cirkulaci je vázáno na TBG a několik dalších minoritních proteinů, zatímco zbývající T3 existuje jako volný hormon. Jinými slovy, množství volného trijodtyroninu je přibližně 1/1000 celkového trijodtyroninu. Jedná se o měření podílu cirkulujícího T3, který existuje v krvi ve volném stavu, nevázaný na bílkoviny. Je důležitý při hodnocení účinnosti substituční terapie štítné žlázy, při vyloučení tyreotoxikózy T3 a při zjišťování abnormalit ve vazbě na bílkoviny.

V periferních tkáních se hormony vážou na receptory štítné žlázy téměř ve všech hlavních orgánových systémech v těle, které se zabývají metabolismem (např. srdce, mozek, játra, svaly, kůže). Protože je T3 (a T4) lipofilní, prochází fosfolipidovými dvojvrstvami cílových buněk.

Na buněčné úrovni zvyšuje T3 bazální rychlost metabolismu produkcí Na+/K+ -ATPázy, a tím zvyšuje spotřebu kyslíku a energie v organismu. T3 stimuluje produkci RNA polymerázy I a II, a proto zvyšuje rychlost syntézy bílkovin i jejich odbourávání. Při zvýšení hladiny T3 tedy rychlost odbourávání bílkovin převyšuje rychlost syntézy a dochází k úbytku hmotnosti. Zvyšuje rychlost odbourávání glykogenu a syntézy glukózy, což vede ke glukoneogenezi. Stimuluje také odbourávání cholesterolu a zvyšuje počet receptorů pro lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), čímž zvyšuje rychlost lipolýzy.

V cílových orgánech (např. v srdci) zvyšuje T3 srdeční frekvenci a sílu kontrakce, čímž zvyšuje srdeční výdej zvýšením hladiny β-adrenergních receptorů v myokardu. To má za následek zvýšení systolického krevního tlaku a snížení diastolického krevního tlaku. T3 je nezbytný pro vývoj plic a nervového systému u plodu a novorozence a jeho růst v kojeneckém a dětském věku. Je také důležitý pro vývoj pohybového aparátu.

Pokud jsou hladiny hormonů štítné žlázy vychýlené, projevují se příznaky a známky hypertyreózy nebo hypotyreózy, které se mohou odrážet v hladinách těchto hormonů v krvi, především TSH, který produkuje a vylučuje hypofýza. Hladiny TSH se totiž obvykle měří jako první linie vyšetření při určování stavu štítné žlázy, ať už je normální (eutyreóza), hyperfunkční (hypertyreóza) nebo hypofunkční (hypotyreóza), protože produkce a uvolňování hormonů štítné žlázy závisí na ose hypofýza-hypotalamus, která funguje na principu negativní zpětné vazby.

To znamená, že při normálním množství hormonů štítné žlázy v krvi je uvolňování TSH potlačeno; při nízké hladině hormonů je zvýšené a při vysoké hladině hormonů je snížené. Uvolňování TSH je dále řízeno hormonem uvolňujícím tyreotropin (TRH) vylučovaným hypotalamem, opět negativní zpětnou vazbou.

Primární dysfunkce štítné žlázy (tj. hypertyreóza nebo hypotyreóza) je důsledkem onemocnění samotné štítné žlázy, způsobeného buď nedostatkem nebo absencí zpracovávajících enzymů, nebo autoimunitním procesem napadajícím tyto enzymy nebo buněčnou architekturu žlázy. Je také důsledkem nedostatku v příjmu hormonů štítné žlázy (např. endemická struma) nebo poruchy příjmu a zpracování jódu způsobené léky.

Druhotná hypertyreóza nebo hypotyreóza je důsledkem onemocnění a/nebo dysfunkce hypofýzy nebo hypotalamu, což vede k abnormální stimulaci štítné žlázy. Při hypertyreóze nebo hypotyreóze se může, ale nemusí vyskytnout struma nebo tyreomegalie (tj. zvětšení štítné žlázy). Štítná žláza se nezmenšuje oproti normálu.

Obecně lze pozorovat tyreomegalii neboli zvětšení žlázy u Hashimotovy tyreoiditidy v důsledku stimulace TSH způsobené hypotyreózou. U takzvané Ord-Hashimotovy tyreoiditidy však byla popsána atrofie žlázy. Navíc u varianty Gravesovy choroby známé jako primární myxedém nebo atrofická tyreoiditida, která může být způsobena protilátkami blokujícími TSH-receptory, se žláza může zmenšit nebo atrofovat; to ji může učinit nepostřehnutelnou při klinickém vyšetření nebo nezjistitelnou při zobrazovacích metodách, navíc může způsobit těžkou hypotyreózu.

Hypertyreóza může být důsledkem zvýšené hladiny T3 i T4, pouze T3 (toxikóza T3) nebo pouze T4 (toxikóza T4). Toxikóza T3 může být způsobena toxickým uzlíkem a obvykle se vyskytuje u starších osob. U těchto pacientů může podnormální hladina T4, pokud je měřena izolovaně, vyvolat mylný dojem hypotyreózy. Toxikóza T4 může být důsledkem zvýšeného příjmu jódu; při toxikóze T3 nebo T4 není ovlivněna periferní přeměna T4 na T3.

Mezi příznaky a projevy hypertyreózy patří nespavost, úbytek hmotnosti, zvýšené pocení, únava, volné pohyby, oligomenorea, třes, palpitace, nesnášenlivost tepla a/nebo světla, úzkost, tachykardie, oční změny, neplodnost a osteoporóza. Všechny nebo některé z těchto příznaků mohou být přítomny u téhož pacienta. U starších osob mohou být tyto změny v důsledku stárnutí přehlédnuty; to se označuje jako „apatická hypertyreóza“. Příznaky a znaky hypotyreózy jsou opakem výše uvedených, stejně jako myxedém, ztluštění sliznic způsobující chraptivý hlas, suché vlasy a vypadávání vlasů a psychomotorická retardace.

Nejběžnější metodou pro stanovení T3 je enzymová imunosorbční analýza (ELISA). Podrobný popis obsahu soupravy, návod k jejímu použití a interpretace výsledků jsou uvedeny v soupravě a nejsou zde podrobně zmiňovány.

Souprava ELISA pro lidský T3, která používá monoklonální anti-T3 a konjugát T3 s křenovou peroxidázou (HRP), může být použita k měření velmi nízkých koncentrací T3 v malých objemech séra (50 μl na analýzu). Pufr a vzorek se inkubují společně s destičkou pokrytou protilátkou anti-T3 po dobu jedné hodiny a poté se promyjí. Poté se do každé jamky přidá zředěný konjugát T3-HRP a inkubuje se. Po ukončení inkubace se jamky soupravy T3 ELISA dekantují a třikrát promyjí. Poté se jamky inkubují se substrátem pro enzym, jehož reakcí vzniká komplex modré barvy. V posledním kroku se reakce zastaví po přidání zastavovacího roztoku a barva roztoku se poté změní na žlutou.

Níže uvedený obrázek zobrazuje podložku ELISA.

Intenzita barvy se měří ve čtečce mikrotitračních destiček pomocí spektrofotometrie při 450 nm (viz obrázek níže). Protože T3 ze vzorku soutěží s konjugátem T3-HRP o vazebná místa protilátky proti T3, je intenzita barvy nepřímo úměrná koncentraci T3. Protože T3 ze vzorku obsadí více míst, zbývá méně míst pro vazbu konjugátu T3-HRP, protože počet míst je omezen.

Současně s analyzovanými vzorky se zpracovávají standardy známých koncentrací T3 a vykreslí se standardní křivka, která vztahuje intenzitu barvy (optickou hustotu) ke koncentraci T3. Neznámá koncentrace T3 každého vzorku je interpolována na základě této křivky.

Indikace

Hladiny T3 se zjišťují v případech podezření na hypertyreózu, a to buď proto, že pacient má typické příznaky, nebo když jsou hladiny TSH nižší než normální. Mírná nebo subklinická hypertyreóza nastává, když je hladina TSH nízká, ale hladiny T4 a T3 jsou normální.

Zjevné příznaky hypertyreózy existují, když je TSH nízký a hladiny T4 a T3 jsou vysoké nebo na horní hranici normy. Normální nebo nízké hladiny T3 nebo T4 spolu s vysokou hladinou TSH naznačují mírnou nebo subklinickou hypotyreózu, respektive zjevnou hypotyreózu, zatímco normální až nízké hladiny T3 a T4 spolu s nízkou hladinou TSH naznačují netyreoidální a hypofyzární nebo sekundární hypotyreózu.

Syntetický preparát T3 lze použít jako substituční léčbu u pacientů se syndromem nízkého T3 a současnou kardiomyopatií.

Pozornosti

Faktory, které interferují s odhadem FT3, zahrnují nedávno podané radioizotopy, vysokou nadmořskou výšku a některé léky.

Léky, které způsobují zvýšené nebo falešně pozitivní hodnoty, zahrnují amiodaron, aspirin, karbamazepin, fenoprofen, fenytoin, ranitidin, tyroxin a levotyroxin.

Léky, které způsobují snížené nebo falešně negativní hodnoty, zahrnují kortikosteroidy, methimazol, propranolol, somatostatin a radiografické látky.

Kromě léků, které ovlivňují odhad volného T3, ovlivňují odhad celkového T3 (a celkového T4) léky jako estrogeny, některé typy perorálních antikoncepčních tablet, klofibrát a opiáty tím, že zvyšují hodnoty, protože se zvyšují vazebné proteiny. Podobně hladinu celkového T3 (a T4) snižují lithium, dopamin, salicyláty, antikonvulziva, androgeny a kortikosteroidy.

Změněný hormonální stav, jako například v těhotenství, zvyšuje hladinu celkového T3 při absenci skutečné hypertyreózy. Proto je spolehlivým parametrem pro hodnocení stavu štítné žlázy odhad volného T3, nikoliv celkového T3. Při měření celkových hladin hormonů je třeba na týden nebo déle před vyšetřením vysadit léky, o nichž je známo, že interferují s odhadem. To je však často nežádoucí, proto se v dnešní době obvykle objednávají hladiny volných hormonů.

Test vychytávání tyreoidálních hormonů (T3 uptake), známý také jako T3 resin uptake (T3RU), se používá k výpočtu množství proteinů vážících hormony štítné žlázy v oběhu na základě hladin T3 a T4 v séru pacienta. To se však v dnešní době neprovádí, protože lze měřit hladiny volných hormonů, které jsou pro plánování léčby užitečnější.

Reverzní T3 (RT3 nebo REVT3) je biologicky neaktivní forma T3, která vzniká v malém množství při přeměně T4 na T3. V době stresu nebo závažného akutního či chronického onemocnění jsou hladiny RT3 zvýšené i při absenci hypertyreózy. Tento jev se označuje jako eutyreoidální nemocenský syndrom. Proto se nedoporučuje vyšetřovat stav štítné žlázy u pacientů, kteří jsou nemocní nebo kteří jsou v nemocnici z jiných důvodů.

.