Léčba neuropatické bolesti

Úvod

Neuropatická bolest (NP) byla definována Mezinárodní asociací pro studium bolesti (IASP) jako „bolest způsobená lézí nebo onemocněním somatosenzorického nervového systému
„. NP je běžný stav, který je důsledkem různých etiologií a lze jej rozdělit na periferní nebo centrální syndromy NP. Centrální NP je důsledkem centrální léze nebo onemocnění, jako je například cévní mozková příhoda, roztroušená skleróza nebo poranění míchy
, zatímco periferní NP vzniká v důsledku dysfunkce nebo poškození periferních nervů
.

Data ukázala, že 8 % celkové populace ve Spojeném království pociťuje bolest neuropatického původu
. Ve Francii je NP postiženo 7 % celkové populace
. Studie v Kanadě uvádí, že 17,9 % obecné populace uvádí chronickou bolest s neuropatickými příznaky
; nedávná kanadská studie však uvádí nižší procento

. Studie ve Spojených státech (USA) odhalila, že míra prevalence NP stanovená buď na základě klinického vyšetření, nebo na základě vlastního hlášení byla 9,8 %, resp. 12,4 %. Je obtížné získat přesný odhad vzhledem k tomu, že epidemiologické studie používají různé metody hodnocení a různé definice NP
. Nedávný systematický přehled epidemiologických studií NP ve světě, který provedli van Hecke a kol. naznačuje, že prevalence se pravděpodobně pohybuje mezi 6,9 % a 10 % v celkové populaci
.

NP může negativně ovlivnit kvalitu života pacienta,,,
. Pacienti trpící chronickou NP mají vyšší míru skóre úzkosti a deprese a také poruchy spánku ve srovnání s pacienty s chronickou neuropatickou bolestí a pacienty bez chronické bolesti,
. Studie Smithe a kol. popisuje, že přítomnost NP je spojena s horším zdravotním stavem a funkčností
.

Prezentovány jsou informace o běžných typech periferní NP a jejich farmakologické léčbě. Kromě toho jsou zdůrazněna a porovnána doporučení různých organizací s cílem poskytnout zdravotnickým pracovníkům celkový pohled na léčbu NP.

Zdroje a kritéria výběru

Informace pro tento narativní přehled byly shromážděny na základě rešerše literatury v následujících oblastech: směrnice založené na důkazech pro léčbu NP, Cochranovy přehledy a metaanalýzy používání různých tříd léků používaných k léčbě NP. Relevantní informace byly vyhledány také v následujících databázích: Embase (leden 1990-květen 2017), PubMed/Medline (leden 1990-květen 2017) a Cochrane Database of Systematic Reviews (leden 2009-srpen 2017). Klíčové výrazy použité při vyhledávání v těchto databázích zahrnují „neuropatická bolest“ a „neuropatie“. Odkazy na vyhledané články byly prohledány pro další relevantní studie.

Příznaky, hodnocení a diagnostika

Periferní NP je výsledkem poškození nervových vláken v důsledku různých etiologií, včetně toxického, traumatického, ischemického, metabolického, infekčního nebo kompresivního poškození
. Pozitivními příznaky jsou obvykle změněné nebo bolestivé pocity, jako je brnění, píchání nebo bolest popisovaná jako vystřelování, bodání, pálení nebo pocit elektrického šoku
. Negativní příznaky jsou popisovány jako snížené pocity v důsledku ztráty smyslové funkce
. Pacienti mohou také pociťovat alodynii (bolest vyvolanou podnětem, který obvykle bolest nevyvolává), hyperalgezii (zvýšenou bolest z podnětu, který obvykle bolest vyvolává) a anaesthesia dolorosa (bolest v oblasti, která je anestetická nebo necitlivá),
.

Diagnóza NP je založena především na anamnéze a fyzikálním vyšetření pacienta. Zvláštní zájmová skupina pro neuropatickou bolest (Special Interest Group on Neuropathic Pain, NeuPSIG) nedávno aktualizovala klasifikační systém, který pomáhá určit míru jistoty, že bolest je neuropatické povahy a nesouvisí s jinými příčinami
. Systém klasifikace umožňuje rozdělit pacienty do kategorií „možná“, „pravděpodobná“ a „jistá“ NP.

Pro zařazení pacientů na úroveň možné NP musí být distribuce bolesti v souladu s podezřením na lézi nebo onemocnění a musí být posouzena anamnéza pacienta a spojena s NP pomocí validovaných screeningových nástrojů (tabulka 1),,,,,,
. Další úroveň pravděpodobné NP se získá na základě klinického vyšetření, zejména se zaměřením na negativní senzorické příznaky
. „Definitivní“ NP vyžaduje objektivní diagnostický test, který potvrdí lézi nebo onemocnění postihující somatosenzorický nervový systém
. Pokud je pacient klasifikován s pravděpodobnou nebo definitivní NP, je třeba zvážit farmakologickou léčbu s využitím klinických pokynů
.

Tabulka č. 1: Screeningové a hodnotící nástroje, které pomáhají odlišit neuropatickou bolest (NP) od bolesti jiné než NP
Nástroj	Komponenty	Další informace
Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)	Pacient symptom self-hodnocení Fyzikální vyšetření příznaků měřené zdravotnickým pracovníkem	Přeloženo a validováno v několika jazycích Není kvantitativní S-LANSS (self-report LANSS test) je modifikovaná verze, která umožňuje pacientovi provést fyzikální vyšetření
Dotazník neuropatické bolesti (NPQ)	Samostatně.reportované hodnocení	Přeloženo a ověřeno v několika jazycích Jediný nástroj, který zahrnuje symptomy související se změnami počasí Není kvantitativní NPQ-SF je krátký-forma verze
Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4)	Příznaky a příznaky fyzikálního vyšetření	Přeloženo a validováno v několika jazycích Není kvantitativní Jedna z mála, která zahrnuje svědění
painDETECT	Patient symptom self-hodnocení	přeloženo a ověřeno v několika jazycích zahrnuje do hodnocení vyzařování bolesti není kvantitativní není tak prediktivní jako NP u některých bolestivých stavů
ID Pain	Patient symptom self-hodnocení	Přeloženo a ověřeno v několika jazycích K dispozici k použití zdarma Krátké a snadné použití Není kvantitativní
Standardizované hodnocení of Pain (StEP)	Příznaky a příznaky fyzikálního vyšetření	Nejvyšší přesnost v diagnostice bolesti dolní části zad ve srovnání s ostatními v této tabulce Není kvantitativní Může být vyplněno za 10-15 minut

Běžný stav neuropatické bolesti

NP má více etiologií. Mezi nejčastější základní stavy, které jsou spojeny s NP, patří diabetická periferní neuropatie, neuropatie spojená s HIV, periferní neuropatie vyvolaná chemoterapií (CIPN), postherpetická neuralgie (PHN) a neuralgie trigeminu
. Ačkoli se etiologie může lišit, příznaky a symptomy NP, které pacienti pociťují, mohou být podobné
.

Diabetická periferní neuropatie

Diabetická periferní neuropatie je stav, který postihuje mnoho pacientů s diabetem. Ve Spojeném království byla roční incidence bolestivé diabetické neuropatie na 10 000 obyvatel 3,1
. Diabetická neuropatie se u pacientů s diabetem pozná podle přítomnosti příznaků dysfunkce periferních nervů po vyloučení jiných příčin
. Mezi příznaky tohoto typu neuropatie patří necitlivost, brnění, špatná rovnováha a bolest, která je popisována jako pálení, pocity elektrických šoků a/nebo bodání
. Ačkoli přesný mechanismus není znám, předpokládá se, že tento typ NP je důsledkem oxidačního a zánětlivého stresu způsobeného metabolickou dysfunkcí, který v konečném důsledku poškozuje nervové buňky
. Diabetická neuropatie hraje hlavní roli při vzniku ulcerací na nohou, rozvoji Charcotovy neuroartropatie, pádů a zlomenin
.

Senzorická periferní neuropatie spojená s HIV

Senzorická periferní neuropatie spojená s HIV (HIV-SN) je považována za nejčastější neurologickou komplikaci spojenou s infekcí HIV
. Tento typ neuropatie se projevuje jako symetrická distální polyneuropatie, která se vyskytuje u pacientů s léčenou i neléčenou infekcí HIV. HIV-SN může být důsledkem poškození nervu samotným virem HIV nebo může být způsobena léky indukovanou mitochondriální dysfunkcí nervových buněk
. Mezi rizikové faktory spojené s rozvojem HIV-SN patří expozice neurotoxickým antiretrovirovým lékům, zvyšující se věk, podvýživa, etnický původ, rostoucí výška, některé genetické faktory a komorbidní onemocnění, jako je diabetes
.

Periferní neuropatie vyvolaná chemoterapií

CIPN je nejčastější neurologickou komplikací léčby rakoviny
. Jedná se o nežádoucí účinek závislý na dávce a spojený s chemoterapeutiky, jako jsou platinové léky, vinka alkaloidy, bortezomib a taxany
. Tyto látky způsobují poškození senzorických nervů v dorzálním kořenovém gangliu
. Pacienti s CIPN popisují spektrum bolesti a necitlivosti jako symetrické a distální, s rozložením „rukavice a punčochy“. Příznaky se mohou s pokračující chemoterapií postupně zhoršovat,
. V mnoha případech se CIPN zlepší po ukončení léčby; u cisplatiny a oxaliplatiny však může pokračovat i po vysazení léků
.

Postherpetická neuralgie

PHN je typ NP, která vzniká při reaktivaci viru herpes zoster. Virus zůstává latentní v dorzálním kořenovém gangliu do doby, než se začne snižovat imunokompetence pacienta v důsledku zvyšujícího se věku, infekce HIV, nádorového onemocnění nebo imunosupresivní terapie, kdy se virus může reaktivovat
. Virus může ovlivnit nervy prostřednictvím senzibilizace (hyperexcitability) a deaferentace (odumření nebo poškození senzorického nervu)
. Bolest je obvykle distribuována jednostranně podél míšních dermatomů nebo oftalmické větve trojklanného nervu
. Roční incidence postherpetické neuralgie na 10 000 obyvatel byla ve Velké Británii 3,4
.

Trigeminální neuralgie

Trigeminální neuralgie je nejčastější kraniální neuralgií
. Ve Spojeném království se uvádí výskyt neuralgie trigeminu 28 případů na 100 000 osoboroků pozorování
. Pacienti s neuralgií trigeminu pociťují bolest v obličeji omezenou na oblasti spojené s jednou nebo více větvemi trojklanného nervu,
. Příznaky, které pacienti pociťují, jsou důsledkem útlaku tohoto nervu cévami nebo nádory. Tento typ bolesti může být také způsoben demyelinizací u pacientů s roztroušenou sklerózou. Záchvaty bolesti začínají náhle a trvají několik sekund až několik minut. Bolest je obvykle jednostranná a je popisována jako ostrá, vystřelující, šoková, pálivá a nesnesitelná
. Tyto záchvaty jsou obvykle doprovázeny mimovolními křečemi nebo stahy obličejových svalů
. Trigeminální neuralgie je obvykle vyvolána nebolestivou fyzickou stimulací určité oblasti, která se nachází v blízkosti bolesti
.

Současné možnosti léčby

Pacienti s NP obvykle nereagují na tradiční analgetika (paracetamol, NSAID) nebo slabé opioidy, protože ty nejsou zaměřeny na léčbu typů příznaků spojených s NP
. Mnoho pacientů nedosahuje uspokojivé úlevy od bolesti ani při léčbě založené na důkazech nebo netoleruje účinné dávky kvůli nežádoucím účinkům,
. V tomto článku je uveden stručný popis mechanismu účinku (MOA) jednotlivých skupin léčiv spolu s informacemi o dávkování ve Velké Británii. Podrobné popisy MOA byly uvedeny v jiných studiích,
. Kromě informací o dávkování jsou v tabulce 2 uvedeny nežádoucí účinky a bezpečnostní opatření/kontraindikace pro léky používané při léčbě NP,,,,,,,,,,,
.

.

Tabulka 2. Dávky a nežádoucí účinky vybraných léčivých přípravků používaných k léčbě neuropatické bolesti (NP) u dospělých
Léčivé přípravky	Dávkování		Časté nežádoucí účinky	. Hlavní nežádoucí účinky	Kontraindikace/opatření (mimo hlavní nežádoucí účinky)	Jiné
	Počáteční	Účinné
Kalciový kanál α2-delta ligandy
Pregabalin	150mg/den, podávaný ve dvou nebo třech rozdělených dávkách Dávku lze po intervalu tří až sedmi dnů zvýšit na 300 mg/den	300-600 mg/den	Somnolence, periferní otoky, zvýšení tělesné hmotnosti	Angioedém, hepatotoxicita, rhabdomyolýza, sebevražedné myšlenky a chování, záchvaty při rychlém vysazení, trombocytopenie	Upozornění u starších pacientů s kardiovaskulárním postižením. Postmarketingová hlášení o městnavém srdečním selhání. Deprese CNS (opatrnost při činnostech vyžadujících duševní bdělost a u starších osob s rizikem pádu)	Nežádoucí účinky mohou být u starších pacientů závažnější, doporučuje se nižší počáteční dávky a postupnější titrace. Úprava dávky při poruše funkce ledvin
Gabapentin	Den 1 – 300 mg jednou denně Den 2 – 300 mg dvakrát denně Den 3 – 300 mg třikrát denně	900-3,600mg/den	Sedace, periferní edém, zvýšení hmotnosti	Léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), sebevražedné myšlenky a chování, záchvaty při rychlém vysazení	Deprese CNS (opatrnost při činnostech vyžadujících duševní bdělost a u starších osob s rizikem pádu)
Antidepresiva – TCA
Amitriptylin	10-25mg/den Dávku lze zvýšit o 10-25mg každé tři až sedm dní podle snášenlivosti	25-75mg/den Dávky nad 100mg je třeba používat s opatrností	Somnolence, anticholinergní účinky (např.g. xerostomie, retence moči, zácpa, rozmazané vidění, mydriáza), únava, zvýšení tělesné hmotnosti	Srdeční abnormality, exacerbace srdečního selhání, prodloužení QT intervalu, cévní mozková příhoda, křeče, hepatotoxicita, útlum kostní dřeně, sebevražedné myšlenky a chování, mánie nebo hypománie u pacientů s bipolární poruchou, neuroleptický syndrom, serotoninový syndrom, závažná hyponatrémie, zlomeniny křehkých kostí	Kontraindikováno u pacientů s nedávným infarktem myokardu nebo poruchami srdečního rytmu nebo závažným jaterním onemocněním Upozornění u pacientů se stavy, které by se zhoršily. anticholinergními účinky Nepoužívejte současně nebo do 14 dnů po vysazení MAOI	Dávku zahajte před spaním Dávky lze užívat jednorázově nebo rozdělit do dvou dávek. Jednotlivá dávka vyšší než 75 mg se nedoporučuje Riziko syndromu z vysazení při náhlém vysazení
Nortriptylin * **	25 mg/den a poté postupně upravovat. hladiny do terapeutického prospěchu	75-100mg/den Výrobce nedoporučuje >150mg/den
Desipramin * **	25mg před spaním, poté zvyšujte v krocích po 25 mg denně každé tři až sedm dní do dosažení požadovaného účinku	Max. dávka 150 mg/denně
Antidepresivum – SNRI
Duloxetin,	20-30mg/den nebo 60mg/den titrovat až do 60mg dvakrát denně	60-120mg/den v rozdělených dávkách,	nevolnost, ospalost, závratě, zácpa, dyspepsie, průjem, xerostomie, anorexie	Stevens-Johnsonův syndrom, hepatotoxicita, hypertenzní krize, gastrointestinální krvácení, delirium, infarkt myokardu, srdeční arytmie, glaukom, sebevražedné myšlenky a chování, mánie nebo hypománie u pacientů s bipolární poruchou, křeče, závažná hyponatrémie, fraktury kostí, neuroleptický syndrom, serotoninový syndrom	Kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které vede k poškození jater, těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL <30ml/min) a nekontrolovanou hypertenzí Nepoužívat současně nebo do 14 dnů po ukončení užívání MAOI	Dávkování-.upravte při poruše funkce ledvin a jater Může snižovat práh záchvatů – doporučuje se postupné snižování dávky Dávku upravte při poruše funkce ledvin a jater Riziko pro syndromu z vysazení při náhlém ukončení léčby – snižujte postupně během dvou týdnů
Venlafaxin * **	37.5 mg nebo 75 mg každý den. Zvyšujte o 75 mg týdně až do požadovaného účinku (max. dávka 225 mg/den)	75-225 mg/den	Nemoci, ospalost, závratě, zácpa, dyspepsie, průjem, xerostomie, anorexie
Lokální/lokální léčba
Lidokain 5% náplast ***	Jedna až tři náplasti po dobu až 12 hodin aplikované na bolestivou oblast ve 24 hod.hodin	Jedna až tři náplasti po dobu až 12 hodin aplikované na bolestivé místo během 24 hodin	Lokální erytém, vyrážka, svědění v místě aplikace		Nanášejte na sliznice Používejte pouze na neporušenou kůži U pacientů s těžkou srdeční, ledvinovou a/nebo jaterní poruchou používejte s opatrností	Ne více než tři náplasti najednou. Musí být mezi aplikacemi 12 hodinový odstup
Kapsaicin 8%	Jedna až čtyři náplasti aplikované na bolestivé místo, opakujte každé tři měsíce	Jedna až čtyři náplasti aplikované na bolestivé místo, opakujte každé tři měsíce	Bolest, erytém, svědění, edém, puchýřky, suchost v místě aplikace	Během léčby a po ní může dojít k přechodnému zvýšení krevního tlaku	Používejte pouze na neporušenou kůži	Aplikaci provádí zdravotnický personál. 30 minut-aplikace na nohy; 60 minut na zbytek těla; vyhněte se obličeji
Botulotoxin typu A * **	Individualizujte dávkování podle reakce. Může se opakovat každé tři měsíce		Bolest v místě vpichu		Kontraindikováno při známém riziku přecitlivělosti nebo přítomnosti infekce v místě vpichu
Opioidy
Tramadol, * **	50mg/den; zvyšovat týdně o 50 mg/den	50-100 mg čtyřikrát denně nebo 100-400 mg denně (řízené uvolňování)	Ospalost, nevolnost, zvracení, zácpa, malátnost, závratě, bolesti hlavy	Konfúze, záchvaty, srdeční arytmie, hypertenze, Stevens-Johnsonův syndrom		Riziko odklonu, zneužití, závislosti, zneužití Neužívat u osob s anamnézou zneužívání návykových látek
Tapentadol *	Prodloužené uvolňování: 50 mg, dvakrát denně; každé tři dny lze zvýšit o 50 mg/den na rozmezí 100-250 mg dvakrát denně	Prodloužené uvolňování 50 mg, dvakrát denně Prodloužené uvolňování: 100-250 mg, dvakrát denně	Ospalost, nevolnost Zvracení, zácpa, závratě	Dýchací deprese, serotoninový syndrom Záchvaty, hypertenze, novorozenecký syndrom z vysazení opioidů	Neužívejte u pacientů s obstrukcí trávicího traktu Upozornění: Současné užívání s benzodiazepiny nebo jinými látkami tlumícími CNS Vyhněte se užívání s alkoholem
*Není indikováno k léčbě NP ve Velké Británii. **Užití není v současné době zahrnuto v označení schváleném Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v USA (FDA). ***Indikováno ve Velké Británii pouze pro postherpetickou neuralgii.

Ligandy α2 -δ podjednotky vápníkového kanálu

Pregabalin i gabapentin se vážou na α2 -δ podjednotku vápníkového kanálu, což vede ke snížení centrální senzitizace a nociceptivního přenosu,
. Nástup účinku je u pregabalinu rychlejší a vzhledem k užšímu dávkovacímu rozmezí vyžaduje menší titraci
. Pregabalin obvykle není účinný v počáteční dávce 150 mg/den, rozdělené buď dvakrát, nebo třikrát denně, proto může být po jednom až dvou týdnech titrován až na 300 mg/den
. Adekvátní doba trvání studie, aby bylo možné posoudit účinnost, jsou čtyři týdny
. Pregabalin lze zvýšit na 600 mg/den, pokud pacient toleruje 300 mg/den, ale pociťuje přetrvávající bolest, i když větší dávka nemusí být nutně účinnější
.

Gabapentin se zahajuje dávkou 300 mg první den a titruje se až do celkové denní dávky 1 800-3 600 mg. Dávku lze zvyšovat v přírůstcích po 300mg/den každé dva až tři dny. Rychlost titrace by neměla překročit celkovou denní dávku 1 800 mg/den na konci prvního týdne, 2 400 mg/den na konci druhého týdne a 3 600 mg/den na konci třetího týdne
. Optimální jsou ekvivalentní dávky podávané třikrát denně, ale vyšší dávka může být podána před spaním, aby se omezila denní sedace
. Adekvátní zkušební doba léčby gabapentinem je 5 až 10 týdnů s nejméně 2 týdny léčby maximální tolerovanou dávkou
. K léčbě NP se používá také forma gabapentinu s prodlouženým uvolňováním, gabapentin enacarbil, který však ve Spojeném království není možné předepisovat v rámci NHS.

Systematický přehled a metaanalýza Finnerupa a kol. zjistily, že počet potřebných léčebných dávek (NNT) pro 50% úlevu od bolesti u pacientů užívajících pregabalin a gabapentin je 7,7, resp. 7,2
. Pregabalin a gabapentin jsou obvykle dobře snášeny
, ale mezi časté nežádoucí účinky patřila somnolence, závratě, ataxie a únava
. Nežádoucí účinky, jako jsou periferní otoky a přírůstek hmotnosti, mohou omezit jejich použití. Oba jsou spojeny s rizikem zvýšeného výskytu sebevražedných myšlenek nebo chování a u obou by měla být upravena dávka u pacientů bude porucha funkce ledvin
. Starší pacienti mohou být náchylnější k nežádoucím účinkům obou léků, proto se doporučuje nižší počáteční dávka a pomalejší titrace
.

Antidepresiva

Tricyklická antidepresiva (TCA), jako jsou amitriptylin, nortriptylin a desipramin, dosahují svých účinků inhibicí zpětného vychytávání noradrenalinu v dorzálních synapsích míchy a mají sekundární aktivitu na sodíkových kanálech
. Vzhledem k menšímu počtu nežádoucích účinků se nortriptylin a desipramin upřednostňují u starších pacientů nebo u těch, u nichž je pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků
, nicméně ani jeden z nich není doporučen k použití ve Velké Británii. Nežádoucí účinky jsou hlavním omezením této skupiny léků a zahrnují somnolenci a anticholinergní účinky. Existují také obavy, že TCA způsobují možnou kardiotoxicitu, proto je třeba opatrnosti u pacientů se známým nebo předpokládaným srdečním onemocněním,
. Podávání TCA by mělo být zahájeno nízkými dávkami (10 mg až 25 mg/den), před spaním a může být titrováno až na 75 mg/den
. Analgetický účinek se u pacientů obvykle projeví po dvou až čtyřech týdnech léčby
.

Přehledová a metaanalytická studie Finnerupa a kol. zjistila, že kvalita důkazů o účinnosti amitriptylinu u NP je střední
. NNT pro amitriptylin byl uveden jako 3,6
. Přehled Cochrane z roku 2015 provedený Moorem et al. nemohl poskytnout kvalitní a nezkreslené důkazy podporující použití amitriptylinu v léčbě NP. Přehled nezjistil nedostatek účinnosti, ale obával se, že může dojít k nadhodnocení účinku léčby. Bylo zdůrazněno, že amitriptylin by měl být i nadále používán jako součást léčby NP, ale pouze u menšiny osob dojde k dobré úlevě od bolesti
.

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) působí tak, že blokují presynaptické proteiny serotoninového a noradrenalinového transportéru, což inhibuje zpětné vychytávání těchto neurotransmiterů. Duloxetin inhibuje oba neurotransmitery rovnoměrně, zatímco venlafaxin inhibuje pouze serotonin při dávkách nižších než 150 mg/den, ale při vyšších dávkách inhibuje jak serotonin, tak noradrenalin. Kombinovaný NNT pro oba SNRI byl uveden jako 6,4 (kvalita důkazů byla vysoká)
. Oba léky jsou spojeny se zvýšením krevního tlaku a poruchami srdečního vedení, takže by měly být používány opatrně u pacientů se srdečním onemocněním,
. Duloxetin se obvykle dávkuje v dávce 60-120 mg, ale výskyt nevolnosti, jeho nejčastějšího nežádoucího účinku, může být snížen, pokud pacienti začnou užívat 30 mg/den,,
.

Jeden z nežádoucích účinků duloxetinu, anorexie, může způsobit úbytek hmotnosti, který by mohl být u některých populací výhodný. U starších pacientů se mohou vyskytnout závažnější nežádoucí účinky, proto se doporučuje začít s nízkou dávkou a pomalu ji titrovat
. U bolestivé diabetické neuropatie měl duloxetin vyšší míru průkaznosti snížení bolesti ve srovnání s venlafaxinem
. Venlafaxin se dávkuje v rozmezí 150 až 225 mg/den a může snižovat práh záchvatů,
. Adekvátní zkušební doba venlafaxinu je čtyři až šest týdnů
. Při vysazování duloxetinu nebo venlafaxinu je třeba dávky snižovat postupně, aby se předešlo abstinenčním příznakům
.

Opioidy nebo opioidům podobné léky

Všeobecně se tyto léky nedoporučují jako léky první volby z důvodu obav z odklonu, zneužití, předávkování opioidy, morbidity a úmrtí,,
. Těmto lékům by se měly vyhnout osoby s anamnézou zneužívání návykových látek
. Tramadol a tapentadol jsou podrobněji diskutovány v nedávných pokynech
, nicméně mezi další hodnocené látky patří oxykodon a morfin. Tramadol, centrálně působící analgetikum, má slabou agonistickou aktivitu mu-opioidních receptorů a inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu a serotoninu,,
. bylo zjištěno, že tramadol je účinný (NNT: 4,7), ale kvalita důkazů je střední
. Tramadol je omezen svým potenciálem zneužití, jak je uvedeno výše, i když riziko je ve srovnání s jinými opioidy nižší
.

Tapentadol je další centrálně působící opioidní analgetikum, které je mu-opioidním agonistou, ale také inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu
. Finnerup a kol. určili, že účinnost tapentadolu není jednoznačná vzhledem k negativním i pozitivním nálezům s možným zkreslením
. Potenciál zneužívání tapentadolu může být podobný jako u jiných opioidů, ačkoli vzhledem k jeho nízkému užívání ve srovnání s jinými opioidy není riziko vzniku závislosti v současné době známo. V současné době není tapentadol ve Velké Británii doporučenou léčbou NP.

Přehledy společnosti Cochrane uvádějí nízkou nebo velmi nízkou kvalitu důkazů týkajících se použití silných opioidů při léčbě NP. Gaskell et al. v přehledu z roku 2016 uvádí, že tři z pěti studií prokázaly 30% snížení bolesti a žádná studie nezaznamenala 50% snížení bolesti při použití oxykodonu
. Další přehledy Cochrane uvádějí, že neexistují žádné důkazy pro použití hydromorfonu, fentanylu, morfinu nebo buprenorfinu v léčbě NP nebo proti nim

. Tyto přehledy neposkytují mnoho důkazů z důvodu omezeného počtu studií, které se zaměřují na tyto léky jako na léčbu NP, omezeného počtu účastníků studií, zkreslení a možného špatného zacházení s informacemi o vyřazení
.

Topická léčba

Pro periferní NP zdůraznila metaanalýza Finnerupa a kol. využití topické léčby jako léčby druhé nebo třetí linie
. Patří mezi ně kapsaicin, lidokain a botulotoxin typu A. Lokální terapie jsou doporučovány u pacientů s lokální NP (např. postherpetická neuralgie) a mohou být považovány za terapii první volby u populací, jako jsou starší pacienti
, u nichž mohou být rozdíly v distribuci, metabolismu a eliminaci léčiv
. Mezi výhody lokální nebo místní terapie patří nižší systémové hladiny léčiv, méně nežádoucích účinků a méně lékových interakcí,,
. Na rozdíl od systémové terapie není u cílené lokální terapie nutná titrace
.

Kapsaicinové náplasti 8% jsou náplasti s jednorázovou aplikací, které mohou snižovat bolest až po dobu 12 týdnů, ale musí být aplikovány zdravotnickým pracovníkem v ordinaci buď s lokální anestezií, nebo s krátkodobě působícími opioidy ke snížení bolesti spojené s aplikací,
. Kapsaicin pochází z pálivých chilli papriček a po dobu několika dnů desenzitizuje senzorické axony TRPV-1, čímž snižuje depolarizaci, iniciaci akčního potenciálu a přenos signálu bolesti
. Opakované aplikace mohou vést k „defunkcionalizaci“ neboli dlouhodobému účinku v důsledku reverzibilní degenerace nervových zakončení
. NNT pro náplast s obsahem kapsaicinu 8 % byl údajně 10,6, ale byl rovněž označen za náchylný k publikačnímu zkreslení
. Dlouhodobá bezpečnost opakovaných aplikací těchto náplastí nebyla stanovena
. Krémy mají omezené použití, protože se musí aplikovat několikrát denně a mohou způsobovat bolest po dobu několika prvních týdnů léčby
.

Lidokain, buď v 5% náplastech, nebo v gelu, působí lokálně na snížení spontánního ektopického nervového výboje antagonizací sodíkových kanálů,
. Lidokainové náplasti nebo náplasti jsou licencovány ve Velké Británii, Evropě a USA pouze pro léčbu postherpetické neuralgie
. Je rovněž uveden na PrescQIPP DROP-List, protože existují levnější a bezpečnější alternativy
. Náplasti lze v případě potřeby stříhat a měly by být aplikovány na bolestivá místa. Pokud je funkce jater normální, dochází k minimální absorpci, ale pokud pacienti užívají arytmické léky I. třídy, je třeba zvážit systémovou absorpci
. Titrace není nutná, ale pacienti by měli počítat se dvěma až čtyřmi týdny na adekvátní zkoušku
. V místě aplikace se mohou objevit kožní reakce. Důkazy o účinnosti při léčbě postherpetické neuralgie jsou omezené
.

Subkutánní injekce botulotoxinu typu A prokázaly účinnost při léčbě periferní NP,
. NNT zjištěný při jednorázovém podání této terapie ve srovnání s placebem byl 1,9; síla doporučení k použití této terapie je však slabá vzhledem k omezenému množství důkazů
. Botulotoxin typu A je neurotoxin, který léčí fokální svalovou hyperaktivitu při opakovaném lokálním podávání po dobu šesti měsíců
. Několik malých studií zkoumalo jeho použití u pacientů s postherpetickou neuralgií, neuralgií trigeminu a diabetickou neuropatií s pozitivními výsledky
,
,
,
,

.

Jiná léčba

Existují další léky (např.např. selektivní inhibitory serotoninových receptorů, jiná antiepileptika, mexiletin, klonidin a valproát sodný), které byly hodnoceny a vykazovaly nekonzistentní, slabé nebo negativní výsledky; měly omezení studie; nebo nepřijatelné nežádoucí účinky,
. Použití kanabinoidů u NP bylo v několika vybraných doporučeních doporučeno jako prostředek třetí volby, ale ve Spojeném království se použití tohoto přípravku pro léčbu bolesti při NP nedoporučuje. Je spojeno se závratěmi, sedací, suchem v ústech, nepříjemnými pocity v ústech a gastrointestinálními nežádoucími účinky
. Kromě toho by kanabinoidy neměly být používány u pacientů s anamnézou srdečního onemocnění nebo psychiatrických poruch
. Existují obavy a kontroverze ohledně jejich dlouhodobého užívání
.

U vybraných pacientů s refrakterní NP lze zvážit intervenční léčbu, pokud léky nepřinesou úlevu. Míšní stimulace je doporučena ve směrnicích National Institute for Health and Care Excellence (NICE) jako terapie pro pacienty, kteří mají navzdory standardní léčbě chronickou NP po dobu delší než šest měsíců a u nichž byla míšní stimulace úspěšně vyzkoušena specialistou
. Mezi další intervenční terapie patří transkutánní elektrická nervová stimulace, sympatické nervové blokády a steroidní injekce
.

Na pomoc pacientům trpícím NP byla navržena také nefarmakologická léčba. Obecně se nefarmakologická léčba považuje za bezpečnou a může snížit bolest, snížit užívání léků a pomoci zvýšit funkčnost
. Mohou také pomoci zlepšit celkovou kvalitu života pacienta
. Přehled Cochrane nenalezl dostatečné důkazy pro vyhodnocení účinnosti cvičení u NP. Uvádí však, že existuje několik malých studií, které prokázaly, že cvičení může pacientům pomoci při zvyšování svalové síly, funkčních schopností a únavy
. Doporučení pro cvičení u pacientů s NP zahrnují jak aerobní, tak posilovací cvičení
.

Psychoterapie je další nefarmakologickou léčbou, které byla věnována pozornost pro pomoc pacientům s NP. Kognitivně-behaviorální terapie je typ psychoterapie, který využívá metody k posouzení předsudků spojených s bolestí a vyhýbáním se nepříjemným myšlenkám
. Cochraneův přehled zaměřený na psychoterapii jako léčbu NP nenašel dostatečné důkazy o účinnosti nebo bezpečnosti psychoterapie
. K dalším nefarmakologickým léčebným postupům patří fyzikální terapie a ergoterapie.

Kombinační léčba

Kombinační léčba se často používá u pacientů s NP, u nichž se buď nepodařilo dosáhnout odpovědi na monoterapii, nebo byla odpověď pouze částečná
. Teoreticky může využití nižších dávek různých tříd léčiv pomoci zmírnit nebo zabránit nežádoucím účinkům léků, které se projevují při vyšších dávkách monoterapie. Studie se zaměřily na použití kombinované léčby a zjistily smíšené výsledky
. Metaanalýza dvou studií sice zjistila, že kombinace gabapentinu s opioidem byla lepší než monoterapie (nebo placebo), ale kombinace obou léků byla spojena s vyšší mírou vysazení z důvodu nežádoucích účinků
. Velká studie, která se zaměřila na porovnání duloxetinu a pregabalinu ve vysokých dávkách jako monoterapie s nižšími dávkami v kombinaci, neprokázala žádný rozdíl v účinnosti ani nežádoucích účincích
. Vzhledem k omezenému počtu studií není k dispozici mnoho důkazů, které by podporovaly konkrétní kombinace léků pro NP
.

Budoucí léčba

Výzkumníci nadále hledají nové způsoby léčby NP. Existují nové blokátory napěťově řízených sodíkových kanálů, které jsou specifické pro jednotlivé receptory a mohou mít menší riziko nežádoucích účinků na srdce, motoriku a centrální nervový systém,
. Nový selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin typu 2, EMA401, byl použit ve studiích včetně jedné, která se zaměřila na léčbu pacientů s postherpetickou neuralgií
. Mezi další hodnocené léky patří acetyl-L-karnitin a kyselina alfa-lipoová
. Přehled terapie kmenovými buňkami zaměřený na preklinické údaje naznačuje, že terapie dospělými kmenovými buňkami u pacientů s NP vykazuje pozitivní účinky, přičemž periferní se zdá být citlivější než centrální NP
.

Personalizovaná terapie bolesti je dalším přístupem, který může pacientům poskytnout nejúčinnější léčbu NP. Klasifikační systém založený na fenotypu se zaměřuje na kategorizaci pacientů podle mechanismů odpovědných za NP spíše než podle etiologie,
. Zaměřením se na profily příznaků a symptomů pacientů mohou vědci identifikovat osoby reagující na léčbu. Bylo identifikováno několik fenotypů, které jsou spojeny s pozitivní odpovědí na různé léčebné postupy
. Studie, které se zaměřují na genetiku a rozdělení pacientů do podskupin na základě jejich fenotypů, mohou hrát důležitou roli v budoucí personalizované léčbě bolesti u NP
.

Pokyny pro léčbu NP

Pokyny a doporučení předložené klíčovými organizacemi po celém světě se zaměřují na NP obecně nebo na konkrétní typy NP. Následující doporučení jednotlivých organizací mají zdravotníkům pomoci při výběru vhodné farmakologické léčby pacientů s NP. Kromě doporučení uvedených v tomto článku jsou k dispozici také místní pokyny, které pomáhají řídit léčbu NP.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

NICE poskytl v roce 2013 doporučení pro léčbu pacientů s NP v nespecializovaných zařízeních, která byla aktualizována v únoru 2017
. V září 2017 bylo rozhodnuto, že tato doporučení v současné době nevyžadují další aktualizaci.

Léčba NP v první linii zahrnuje volbu monoterapie amitriptylinem, duloxetinem, gabapentinem nebo pregabalinem (viz tabulka 3)
. Pokud pacient nezaznamená účinné výsledky nebo pokud tyto léky nemůže tolerovat, doporučuje se zvolit jednu ze tří zbývajících terapií první volby. Pokud pacient nereaguje, měly by být zahájeny zkoušky s ostatními přípravky první volby. Tramadol lze zvážit pro krátkodobou, akutní záchrannou léčbu, ale dlouhodobé užívání se nedoporučuje, pokud to nedoporučí odborník na bolest
. U pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií je volbou první volby duloxetin, pokud není kontraindikován (viz tabulka 4)
. Kapsaicinový krém lze použít pro lokální NP, pokud pacient netoleruje perorální přípravky první volby. NICE doporučuje pro léčbu neuralgie trigeminu v první linii také karbamazepin
. Tato doporučení vycházejí z RCT vysoké nebo střední kvality a nákladové efektivity.

Tabulka 3. Doporučená první a druhálinie farmakologické léčby celkové periferní neuropatické bolesti od vybraných organizací
Terapie	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	. Canadian Pain Society (CPS)	Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG)
	UK	Kanada	International
	Publikováno 2013, aktualizováno 2017	Vydáno 2014	Vydáno 2015
První-linie farmakoterapie	Amitriptylin Duloxetin Gabapentin Pregabalin	Gabapentin Pregabalin Tricyklická lék. antidepresiva (TCA) Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)	Gabapentin Gabapentin XR nebo enacarbil Pregabalin SNRI-duloxetin nebo venlafaxin* TCA**
Second-linie farmakoterapie	Kapsaicinový krém Krátkodobý tramadol pouze pro akutní záchranu***	Tramadol Kontrolovaný-uvolňování opioidů	Tramadol Kapsaicinová 8% náplast**** Lidokainová náplast
Krátkodobé-linie farmakoterapie		Kanabinoidy
Čtvrtá-linie farmakoterapie		Topický lidokain
*Duloxetin je nejvíce studovaným SNRI a, proto je doporučován. **Dávky ≥75 mg amitriptylinu, imipraminu nebo dopaminu se nedoporučují u pacientů ≥65 let. ***Dlouhodobé užívání tramadolu by nemělo být používáno v nespecializovaných zařízeních, pokud to není doporučeno specialistou. ****Dlouhodobá bezpečnost opakovaných aplikací náplastí s vysokou koncentrací kapsaicinu nebyla stanovena.

Tabulka 4. Doporučené farmakologické přípravky pro specifické stavy periferní neuropatické bolesti od vybraných organizací
Specifické stavy neuropatické bolesti	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Kanada. Pain Society (CPS)	American Academy of Neurology (AAN)	American Diabetes Association (ADA)	American Society of Clinical Oncology
	Spojené království	Kanada	Mezinárodní; Spojené státy	Spojené státy	Spojené státy
	Vydáno 2013, aktualizováno 2017	Vydáno 2014	Vydáno 2011, potvrzeno 2016	Publikováno 2017	Publikováno 2014
Trigeminální neuralgie	První linie: Karbamazepin	První linie: Karbamazepin Druhá linie: Topický lidokain
Diabetická neuropatická bolest			Úroveň A: Pregabalin Úroveň B: Venlafaxin Duloxetin Amitriptylin Gabapentin Valproát Opioidy Kapsaicin Izosorbidnitrát ve spreji	Úroveň A: Pregabalin Duloxetin Úroveň B: Gabapentin TCA
Chemoterapie-indukovaná neuropatická bolest						Duloxetin (mírné doporučení)

Jako u jiných terapií, skupina pro tvorbu pokynů také uvádí, že léčba extraktem z konopí setého, kapsaicinovou náplastí, lakosamidem, lamotriginem, levetiracetamem, oxkarbazepinem, topiramátem, venlafaxinem a opioidy (např.morfin) by neměly být zahájeny bez doporučení odborníka na bolest
. Skupina uvádí, že ačkoli je kombinovaná léčba běžně předepisována, chybí důkazy prokazující snášenlivost a nákladovou efektivitu různých kombinací léků
.

Speciální zájmová skupina pro neuropatickou bolest (NeuPSIG) Mezinárodní asociace pro studium bolesti

Tato zájmová skupina poskytuje pokyny, které se týkají hodnocení
, intervenční léčby
a farmakologické léčby NP
. V roce 2015 NeuPSIG revidovala svá doporučení pro farmakoterapii NP poté, co provedla systematický přehled a metaanalýzu RCT u pacientů s tímto onemocněním
.

U obecné NP NeuPSIG důrazně doporučuje jako možnosti léčby první volby duloxetin, gabapentin s prodlouženým uvolňováním, gabapentin, pregabalin, venlafaxin a TCA (tabulka 3)
. Duloxetin byl více studován a je preferovanou volbou mezi SNRI
. NeuPSIG také doporučuje, aby se TCA nepoužívaly v dávkách vyšších než 75 mg u pacientů ve věku 65 let a starších z důvodu profilu nežádoucích účinků a potenciálního rizika pádů u této populace pacientů
.

NeuPSIG má také slabá doporučení pro léčbu periferní NP pomocí kapsaicinových 8% náplastí a lidokainových náplastí, i když upozorňuje, že o bezpečnosti dlouhodobého používání kapsaicinu není mnoho známo. Silné opioidy jsou nyní doporučovány jako lék třetí volby z důvodu možného rizika zneužití, předávkování, úmrtí, odklonu a zneužití
.

NeuPSIG uvádí doporučení proti používání některých farmakologických terapií k léčbě NP. Poskytla slabé doporučení proti používání kanabinoidů u NP z důvodu negativních výsledků, možného zneužití, diverze a dlouhodobého rizika pro duševní zdraví u vnímavých jedinců
. NeuPSIG rovněž poskytla slabé doporučení proti používání valproátu a silné doporučení proti používání levetiracetamu a mexiletinu
. Mnohé terapie (např. kombinovaná léčba, SSRI, kapsaicinový krém atd.) byly shledány jako neprůkazné
.

Kanadská společnost pro bolest

V roce 2014 aktualizovala Kanadská společnost pro bolest (Canadian Pain Society, CPS) pokyny, které poskytovatelům zdravotní péče poskytly přístup založený na důkazech k léčbě pacientů trpících NP. Organizace představila léčbu NP v postupném přístupu. Gabapentinoidy, TCA a SNRI jednotlivě jsou považovány za léčbu první volby (tabulka 3)
. CPS také uvádí, že pokud přípravek první volby přináší pouze částečnou úlevu, je vhodné přidat další přípravek první volby pro kombinovanou léčbu
. Ačkoli CPS nemá žádná doporučení týkající se specifické farmakoterapie kombinací léků u NP, zdůrazňuje, že tento postup může být prospěšný
.

Léčiva druhé volby u NP zahrnují tramadol a opioidní analgetika
. Při předepisování těchto léků je třeba postupovat opatrně vzhledem k jejich rozsáhlému profilu nežádoucích účinků a riziku vzniku závislosti, zneužívání a nadužívání. Pacienti užívající tyto léky by měli být rovněž monitorováni (důrazné doporučení)
a poskytovatelé by se měli seznámit s kanadskými pokyny pro bezpečné a účinné používání opioidů při chronické nenádorové bolesti
. CPS také uvádí, že kanabinoidy jsou považovány za lék třetí volby pro NP, ale vyžadují uvážlivé postupy předepisování a pečlivé sledování
. Mezi látky čtvrté volby pro NP patří lokální lidokain, metadon, tapentadol, lakosamid, lamotrigin a topiramát
.

CPS rovněž uvádí doporučení specificky pro PHN. Karbamazepin je u tohoto onemocnění považován za lék první volby a topický lidokain za lék druhé volby
.

Americká neurologická akademie, Americká asociace neuromuskulární a elektrodiagnostické medicíny a Americká akademie fyzikální medicíny a rehabilitace

Americká neurologická akademie (AAN) vydala v roce 2011 pokyny založené na důkazech, které se zaměřují na účinnost léčby ke snížení bolesti a zlepšení kvality života u pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií
. V roce 2016 tvůrci pokynů potvrdili závěry z roku 2011. Pregabalin měl podle AAN nejsilnější důkazy podporující účinnost léčby bolestivé diabetické neuropatie (viz tabulka 4)
, protože zmírňoval bolest, způsoboval menší rušení spánku a zlepšoval kvalitu života. Další léky z různých tříd rovněž prokázaly pravděpodobnou účinnost a mohly by být zváženy pro léčbu NP související s diabetem (tabulka 4)
.

AAN nedoporučuje používat u NP valproát sodný a opioidy. Použití kapsaicinu může být omezené, protože u mnoha pacientů se objevují nežádoucí účinky, jako je pálení
.

Americká diabetologická asociace

Americká diabetologická asociace (ADA) uvádí, že ani kontrola glykémie, ani životospráva neposkytují účinnou úlevu od NP a že ke kontrole příznaků je nezbytná farmakoterapie
. V nejnovějším stanovisku z roku 2017 ADA podporuje používání pregabalinu a duloxetinu k léčbě NP u pacientů s diabetem (viz tabulka 4)
. Toto doporučení získalo nejvyšší úroveň důkazů, hodnocení úrovně A, které je založeno na velkých dobře navržených studiích a/nebo metaanalýzách. Gabapentin obdržel doporučení úrovně B jako počáteční přístup k léčbě NP s upozorněním týkajícím se komorbidit a možných lékových interakcí
.

Přestože americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) neschvaluje TCA pro léčbu NP, ADA uvádí, že tyto léky by mohly být účinné i při léčbě tohoto stavu (úroveň B). ADA nedoporučuje používat opioidy, včetně tramadolu nebo tapentadolu, jako léčbu první nebo druhé linie NP u pacientů s diabetem z důvodu vysokého rizika vzniku závislosti a komplikací (úroveň E)
.

Americká společnost klinické onkologie

Americká společnost klinické onkologie poskytla doporučení založená na důkazech, která mají zdravotnickým pracovníkům pomoci při prevenci a léčbě CIPN u dospělých pacientů. Jejich doporučení vycházejí ze systematické literární rešerše, která se zaměřila na výskyt a závažnost neuropatie, výsledky uváděné pacientem a kvalitu života pacienta. Po přezkoumání 48 RCT byla Americká společnost klinické onkologie schopna podpořit pouze mírné doporučení pro použití duloxetinu u pacientů s CIPN. Údaje se týkaly pacientů, u nichž se vyskytla neuropatie související s léčbou oxaliplatinou nebo paklitaxelem
.

Diskuse

Srovnání doporučení vedle sebe odhalilo, že existují malé rozdíly v léčbě NP v první a druhé linii. Většina doporučení pro léčbu první a druhé linie vychází z antidepresiv a antiepileptik,,,,,
. Užívání opioidů zůstává kontroverzní a obecně se nedoporučuje jako léčba první volby,,,,
. Důkazy podporující používání opioidů chybí a mnoho organizací uvádí obavy o dlouhodobou bezpečnost. Nežádoucí účinky spojené s mnoha z těchto léků mohou být u některých skupin pacientů také velmi omezující (např. TCA u starších pacientů).

I s těmito doporučeními založenými na důkazech zůstává kontrola bolesti u pacientů s NP nadále problémem. Cílem u většiny případů NP je, aby byla bolest snesitelná, nikoliv nutně odstraněna
. Za klinicky významné snížení bolesti se považuje 30% snížení (mírná úleva) a 50% snížení (podstatná úleva)
. U pacientů, kteří dostávají přípravek první volby pro NP, může být kontrola bolesti slabá nebo mírná,
. Odhaduje se, že tyto léky poskytují úlevu od bolesti v rozsahu 40-50 %
. Epidemiologické studie ukázaly, že pacienti mnohdy nedostávají léčbu, kterou potřebují ke kontrole NP,,
. Existuje mnoho faktorů, které mohou přispívat k nedostatečné léčbě tohoto typu bolesti, včetně nerozpoznání NP nebo nepoužívání léků první volby k léčbě bolesti
.

Koneckonců chybí dobře navržené klinické studie identifikující nové terapeutické přístupy s lepší účinností a snášenlivostí k léčbě NP. Jedním z problémů, který omezuje průběh studií, je riziko vysokého placebo efektu
. Placebo reakce ve studiích může přispět k podhodnocení účinků léčby
. Zatímco odpovědi na placebo se zvyšují a odpovědi na léky zůstávají stejné, terapeutická výhoda se snižuje
. Studie prokázaly souvislost mezi vyšší mírou placebové odpovědi a některými typy NP. NP související s HIV mají vysokou míru placebové odpovědi
. U pacientů s periferní NP byla zjištěna vyšší míra placebové odpovědi ve srovnání s pacienty s centrální NP,
. Pacienti s diabetickou neuropatií ve srovnání s postherpetickou neuralgií rovněž vykazovali vyšší odpověď na placebo,

. Mezi faktory, u kterých byla zjištěna nižší odpověď na placebo, patřili pacienti mužského pohlaví, vyšší věk, vyšší výchozí intenzita bolesti a delší trvání NP
.

Future paradigms

Protože účinnost léčby bolesti u pacientů s NP je omezená, je třeba v budoucnu provést studie, které by podpořily nové léčebné postupy. Kromě toho, protože léčba bolesti by měla být multimodální, jsou zapotřebí také studie zaměřené na kombinovanou farmakoterapeutickou léčbu, které by poskytly přesvědčivé důkazy o účinnosti a snášenlivosti. Bylo dosaženo pokroku, který pomáhá identifikovat pacienty trpící skutečnou NP, a to díky použití validovaných screeningových nástrojů a stagingu, které pomáhají snížit diagnostickou heterogenitu,
. Důraz by měl být také kladen na strategie léčby založené na mechanismu, a to identifikací respondérů pomocí fenotypizace,,,
. Tyto návrhy lze zvážit při navrhování a provádění budoucích studií u NP.

Závěr

NP je stav, který ovlivňuje kvalitu života mnoha pacientů. Vzhledem ke složitosti této poruchy je často obtížné NP účinně léčit. Porovnání pokynů pro léčbu NP z různých zdrojů ukazuje, že preferované třídy doporučených léků jsou konzistentní. V současné době jsou jako léčba první volby u obecné periferní NP doporučovány amitriptylin, duloxetin, pregabalin a gabapentin. Při používání těchto léků je důležité brát v úvahu funkci ledvin, věk pacienta a další komorbidity, které by mohly ovlivnit výběr léků. Pacienti, kteří dostávají farmakoterapii NP, mohou očekávat snížení bolesti, ale u většiny z nich nedojde k úplnému zmírnění bolesti.