Behandlungen für neuropathische Schmerzen

Einführung

Neuropathische Schmerzen (NP) wurden von der International Association for the Study of Pain (IASP) definiert als „Schmerzen, die durch eine Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Nervensystems verursacht werden
.“ NP ist eine häufige Erkrankung, die auf verschiedene Ursachen zurückzuführen ist und in periphere und zentrale NP-Syndrome unterteilt werden kann. Zentrale NP sind das Ergebnis einer zentralen Läsion oder Krankheit wie Schlaganfall, Multiple Sklerose oder Rückenmarksverletzung
, während periphere NP durch Funktionsstörungen oder Schäden an peripheren Nerven entstehen
.

Daten haben ergeben, dass 8 % der Allgemeinbevölkerung im Vereinigten Königreich unter Schmerzen neuropathischen Ursprungs leiden
. In Frankreich sind 7 % der Allgemeinbevölkerung von NP betroffen
. In einer kanadischen Studie gaben 17,9 % der Allgemeinbevölkerung an, unter chronischen Schmerzen mit neuropathischen Symptomen zu leiden
; in einer neueren kanadischen Studie wurde jedoch ein niedrigerer Prozentsatz angegeben

. Eine Studie in den Vereinigten Staaten (USA) ergab, dass die Prävalenzraten für NP, die entweder durch eine klinische Untersuchung oder durch Selbstauskunft ermittelt wurden, 9,8 % bzw. 12,4 % betrugen. Es ist schwierig, eine genaue Schätzung zu erhalten, da in epidemiologischen Studien unterschiedliche Bewertungsmethoden und unterschiedliche Definitionen von NP verwendet werden
. Eine kürzlich von van Hecke et al. durchgeführte systematische Überprüfung epidemiologischer NP-Studien in der ganzen Welt legt nahe, dass die Prävalenz wahrscheinlich zwischen 6,9 % und 10 % in der Allgemeinbevölkerung liegt
.

NP kann sich negativ auf die Lebensqualität der Patienten auswirken,,
. Patienten, die unter chronischer NP leiden, weisen im Vergleich zu Patienten mit nicht-neuropathischen chronischen Schmerzen und Patienten ohne chronische Schmerzen höhere Werte für Angst und Depression sowie Schlafstörungen auf
. In einer Studie von Smith et al. wurde beschrieben, dass das Vorhandensein von NP mit einer Verschlechterung des Gesundheitszustands und der Funktionsfähigkeit verbunden ist
.

Informationen über die häufigsten Arten von peripheren NP und ihre pharmakologische Behandlung werden vorgestellt. Darüber hinaus werden die Empfehlungen verschiedener Organisationen hervorgehoben und verglichen, um den Angehörigen der Gesundheitsberufe eine globale Sichtweise auf die Behandlung von NP zu vermitteln.

Quellen und Auswahlkriterien

Die Informationen für diesen narrativen Überblick wurden auf der Grundlage einer Literaturrecherche in den folgenden Bereichen gesammelt: evidenzbasierte Leitlinien für die Behandlung von NP, Cochrane-Reviews und Meta-Analysen über die Verwendung verschiedener Medikamentenklassen zur Behandlung von NP. Die folgenden Datenbanken wurden ebenfalls nach relevanten Informationen durchsucht: Embase (Januar 1990-Mai 2017), PubMed/Medline (Januar 1990-Mai 2017) und Cochrane Database of Systematic Reviews (Januar 2009-August 2017). Zu den Schlüsselbegriffen, die bei der Suche in diesen Datenbanken verwendet wurden, gehören „neuropathischer Schmerz“ und „Neuropathie“. Die Referenzen der gefundenen Artikel wurden nach weiteren relevanten Studien durchsucht.

Symptome, Bewertung und Diagnose

Periphere NP ist das Ergebnis einer Verletzung der Nervenfasern aufgrund verschiedener Ätiologien, einschließlich toxischer, traumatischer, ischämischer, metabolischer, infektiöser oder kompressiver Schäden
. Positivsymptome sind typischerweise veränderte oder schmerzhafte Empfindungen wie Kribbeln, Prickeln oder Schmerzen, die als stechend, brennend oder wie ein elektrischer Schlag beschrieben werden
. Negative Symptome werden als verminderte Empfindungen aufgrund des Verlusts der sensorischen Funktion beschrieben
. Die Patienten können auch Allodynie (Schmerzen durch einen Reiz, der normalerweise keine Schmerzen verursacht), Hyperalgesie (verstärkte Schmerzen durch einen Reiz, der normalerweise Schmerzen verursacht) und Anaesthesia dolorosa (Schmerzen in einem Bereich, der betäubt oder gefühllos ist) erfahren
.

Die Diagnose von NP basiert in erster Linie auf der Krankengeschichte und der körperlichen Untersuchung. Die Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) hat vor kurzem ein Klassifizierungssystem aktualisiert, mit dessen Hilfe der Grad der Gewissheit bestimmt werden kann, dass der Schmerz neuropathischer Natur ist und nicht auf andere Ursachen zurückzuführen ist
. Das Klassifizierungssystem ermöglicht eine Einteilung der Patienten in „mögliche“, „wahrscheinliche“ und „sichere“ NP.

Damit Patienten in die Stufe „möglich“ eingestuft werden können, muss die Schmerzverteilung mit der vermuteten Läsion oder Erkrankung übereinstimmen, und die Patientenanamnese muss mit Hilfe validierter Screening-Instrumente (Tabelle 1),,,,,,
bewertet und mit NP in Verbindung gebracht werden. Die nächste Stufe der wahrscheinlichen NP wird durch die klinische Untersuchung erreicht, wobei insbesondere auf negative sensorische Zeichen geachtet wird
. Eine „definitive“ NP erfordert einen objektiven diagnostischen Test, um eine Läsion oder Krankheit zu bestätigen, die das somatosensorische Nervensystem beeinträchtigt
. Wenn ein Patient mit wahrscheinlicher oder definitiver NP klassifiziert wird, sollte eine pharmakologische Behandlung gemäß den klinischen Leitlinien in Betracht gezogen werden
.

Tabelle 1: Screening- und Bewertungsinstrumente zur Unterscheidung zwischen neuropathischen Schmerzen (NP) und Nicht-NP
Instrument	Bestandteile	Zusätzliche Informationen
Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)	Selbsteinschätzung der PatientensymptomeBewertung der Symptome durch den Patienten Physische Untersuchung durch medizinisches Fachpersonal	Übersetzt und validiert in mehreren Sprachen Nicht quantitativ S-LANSS (self-report LANSS test) ist eine modifizierte Version, die es dem Patienten erlaubt, eine körperliche Untersuchung durchzuführen
Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ)	Selbst-Selbsteinschätzung	Übersetzt und validiert in mehreren Sprachen Einziges Instrument zur Erfassung von Symptomen im Zusammenhang mit Wetterveränderungen Nicht quantitativ NPQ-SF ist eine KurzKurzform
Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4)	Symptome und körperliche Untersuchungszeichen	Übersetzt und validiert in mehreren Sprachen Nicht quantitativ Einer der wenigen, der Juckreiz einbezieht
painDETECT	Selbsteinschätzung von Symptomen durch den PatientenBewertung	Übersetzt und validiert in mehreren Sprachen Bezieht Schmerzausstrahlung in die Bewertung ein Nicht quantitativ Nicht so prädiktiv für NP bei bestimmten Schmerzzuständen
ID Pain	Patient symptom self-Bewertung	Übersetzt und validiert in mehreren Sprachen Kostenlos verfügbar Kurz und einfach zu verwenden Nicht quantitativ
Standardisierte Bewertung of Pain (StEP)	Symptome und Zeichen der körperlichen Untersuchung	Höchste Genauigkeit bei der Diagnose von Kreuzschmerzen im Vergleich zu anderen in dieser Tabelle Nicht quantitativ Kann in 10-15 Minuten durchgeführt werden

Gebräuchliche neuropathische Schmerzzustände

NP hat mehrere Ätiologien. Zu den häufigeren Grunderkrankungen, die mit NP in Verbindung gebracht werden, gehören die periphere diabetische Neuropathie, die HIV-assoziierte Neuropathie, die durch Chemotherapie induzierte periphere Neuropathie (CIPN), die postherpetische Neuralgie (PHN) und die Trigeminusneuralgie
. Obwohl die Ursachen unterschiedlich sein können, sind die Anzeichen und Symptome der NP bei den Patienten oft ähnlich
.

Diabetische periphere Neuropathie

Diabetische periphere Neuropathie ist eine Erkrankung, die viele Patienten mit Diabetes betrifft. Im Vereinigten Königreich lag die jährliche Inzidenzrate für schmerzhafte diabetische Neuropathie bei 3,1 pro 10.000 Einwohner
. Die diabetische Neuropathie wird bei Patienten mit Diabetes durch das Auftreten von Symptomen einer peripheren Nervenfunktionsstörung erkannt, nachdem andere Ursachen ausgeschlossen wurden
. Zu den Symptomen dieser Art von Neuropathie gehören Taubheit, Kribbeln, Gleichgewichtsstörungen und Schmerzen, die als brennend, stromschlagartig und/oder stechend beschrieben werden
. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, geht man davon aus, dass diese Art von Neuropathie das Ergebnis von oxidativem und entzündlichem Stress ist, der durch eine Stoffwechselstörung verursacht wird und letztendlich die Nervenzellen schädigt
. Die diabetische Neuropathie spielt eine wichtige Rolle bei Fußgeschwüren, der Entwicklung der Charcot-Neuroarthropathie, Stürzen und Frakturen
.

HIV-assoziierte periphere sensorische Neuropathie

Die HIV-assoziierte periphere sensorische Neuropathie (HIV-SN) gilt als die häufigste neurologische Komplikation im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion
. Diese Art von Neuropathie äußert sich als distale Polyneuropathie in einem symmetrischen Muster und tritt sowohl bei Patienten mit behandelten als auch mit unbehandelten HIV-Infektionen auf. Die HIV-SN kann das Ergebnis einer Schädigung des Nervs durch das HIV-Virus selbst sein oder durch eine medikamentenbedingte mitochondriale Dysfunktion der Nervenzellen verursacht werden
. Zu den Risikofaktoren, die mit der Entwicklung von HIV-SN in Verbindung gebracht werden, gehören die Exposition gegenüber neurotoxischen antiretroviralen Medikamenten, zunehmendes Alter, Unterernährung, ethnische Zugehörigkeit, zunehmende Körpergröße, bestimmte genetische Faktoren und Begleiterkrankungen wie Diabetes
.

Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie

CIPN ist die häufigste neurologische Komplikation der Krebsbehandlung
. Es handelt sich um eine dosisabhängige unerwünschte Wirkung, die mit Chemotherapeutika wie Platin, Vincaalkaloiden, Bortezomib und Taxanen in Verbindung gebracht wird
. Diese Mittel verursachen sensorische Nervenschäden im Spinalganglion
. Patienten mit CIPN beschreiben das Spektrum der Schmerzen und Taubheitsgefühle als symmetrisch und distal, mit einer „Handschuh und Strumpf“-Verteilung. Die Symptome können sich bei fortgesetzter Chemotherapie zunehmend verschlimmern
. In vielen Fällen bessert sich die CIPN nach Absetzen der Therapie; bei Cisplatin und Oxaliplatin kann sie jedoch auch nach Absetzen der Medikamente fortbestehen
.

Postherpetische Neuralgie

PHN ist eine Form der NP, die sich entwickelt, wenn das Herpes-Zoster-Virus reaktiviert wird. Das Virus bleibt im Spinalganglion latent, bis die Immunkompetenz des Patienten aufgrund von zunehmendem Alter, HIV-Infektion, Krebs oder immunsuppressiver Therapie abnimmt. Das Virus kann die Nerven durch Sensibilisierung (Übererregbarkeit) und Deafferenzierung (Absterben oder Schädigung sensorischer Nerven)
beeinflussen. Der Schmerz ist typischerweise einseitig entlang spinaler Dermatome oder dem ophthalmischen Ast des Nervus trigeminus verteilt
. Die jährliche Inzidenzrate pro 10.000 Einwohner für postherpetische Neuralgie betrug im Vereinigten Königreich 3,4
.

Trigeminusneuralgie

Die Trigeminusneuralgie ist die häufigste kraniale Neuralgie
. Im Vereinigten Königreich wird die Inzidenz der Trigeminusneuralgie mit 28 pro 100.000 Personenjahren angegeben
. Patienten mit Trigeminusneuralgie leiden unter Gesichtsschmerzen, die auf Bereiche beschränkt sind, die mit einem oder mehreren Ästen des Trigeminusnervs verbunden sind
. Die Symptome, die die Patienten erleben, sind das Ergebnis einer Kompression dieses Nervs durch Blutgefäße oder Tumore. Diese Art von Schmerzen kann auch durch Demyelinisierung bei Patienten mit Multipler Sklerose verursacht werden. Die Schmerzattacken beginnen plötzlich und dauern einige Sekunden bis einige Minuten. Die Schmerzen sind in der Regel einseitig und werden als scharf, stechend, schockartig, brennend und quälend beschrieben
. Diese Anfälle werden in der Regel von unwillkürlichen Spasmen oder Kontraktionen der Gesichtsmuskeln begleitet
. Die Trigeminusneuralgie wird in der Regel durch eine nicht schmerzhafte physische Stimulation eines bestimmten Bereichs ausgelöst, der sich in der Nähe des Schmerzes befindet
.

Gegenwärtige Behandlungsmöglichkeiten

Patienten mit NP sprechen in der Regel nicht auf herkömmliche Analgetika (Paracetamol, NSAIDs) oder schwache Opioide an, da diese nicht auf die Behandlung der mit NP verbundenen Symptome ausgerichtet sind
. Viele Patienten erreichen auch mit einer evidenzbasierten Behandlung keine zufriedenstellende Schmerzlinderung oder vertragen die wirksamen Dosen aufgrund unerwünschter Wirkungen nicht
. In diesem Artikel wird eine kurze Beschreibung des Wirkmechanismus (MOA) für jede Medikamentenklasse gegeben, zusammen mit Informationen zur Dosierung im Vereinigten Königreich. Ausführliche Beschreibungen des MOA wurden in anderen Studien veröffentlicht,
. Zusätzlich zu den Informationen über die Dosierung werden in Tabelle 2 unerwünschte Wirkungen und Vorsichtsmaßnahmen/Kontraindikationen für die bei der Behandlung von NP verwendeten Medikamente aufgeführt,,,,,,,,,,,
.

Tabelle 2. Dosierungen und unerwünschte Wirkungen ausgewählter Medikamente zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen (NP) bei Erwachsenen
Medikament	Dosierung		Häufige unerwünschte Wirkung(en)	Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen	Gegenanzeigen/Vorsichtsmaßnahmen (außerhalb der schwerwiegenden unerwünschten Wirkung)	Sonstiges
	Initial	Wirksam
Calciumkanal α2-delta-Liganden
Pregabalin	150mg/Tag, entweder in zwei oder drei geteilten Dosen verabreicht Dosis kann nach einem Intervall von drei bis sieben Tagen auf 300mg/Tag erhöht werden	300-600mg/Tag	Somnolenz, periphere Ödeme, Gewichtszunahme	Angioödem, Hepatotoxizität, Rhabdomyolyse, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten, Krampfanfälle bei raschem Absetzen, Thrombozytopenie	Vorsicht bei älteren Patienten, die kardiovaskulär beeinträchtigt sind. Berichte über kongestives Herzversagen nach der Markteinführung. ZNS-Depression (Vorsicht bei Tätigkeiten, die geistige Wachheit erfordern, und bei älteren Menschen mit Sturzgefahr)	Nebenwirkungen können bei älteren Patienten schwerer sein, niedrigere Anfangsdosen und schrittweise Titration empfohlen. Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen
Gabapentin	Tag 1 – 300mg einmal täglich Tag 2 – 300mg zweimal täglich Tag 3 – 300mg dreimal täglich	900-3,600mg/Tag	Sedierung, periphere Ödeme, Gewichtszunahme	Ausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), suizidale Gedanken und Verhalten, Krampfanfälle bei raschem Absetzen	ZNS-Depression (Vorsicht bei Tätigkeiten, die geistige Wachheit erfordern, und bei älteren Menschen mit Sturzgefahr)
Antidepressiva – TCA
Amitriptylin	10-25mg/Tag Dosis kann nach Verträglichkeit alle drei bis sieben Tage um 10-25mg erhöht werden	25-75mg/Tag Dosen über 100mg sollten mit Vorsicht angewendet werden	Somnolenz, anticholinerge Wirkungen (z.g. Xerostomie, Harnverhalt, Verstopfung, verschwommenes Sehen, Mydriasis), Müdigkeit, Gewichtszunahme	Herzanomalien, Exazerbation der Herzinsuffizienz, QT-Verlängerung, Schlaganfall, Krampfanfälle, Hepatotoxizität, Knochenmarksuppression, Suizidgedanken und -verhalten, Manie oder Hypomanie bei Patienten mit bipolarer Störung, neuroleptisches Syndrom, Serotoninsyndrom, schwere Hyponatriämie, Fragilitätsfrakturen	Kontraindiziert bei Patienten mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt oder Herzrhythmusstörungen oder schwerer Lebererkrankung Vorsicht bei Patienten mit Erkrankungen, die durch anticholinerge Wirkungen verschlimmert werden könnten durch anticholinerge Wirkungen verschlimmert werden Nicht gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen eines MAOI einnehmen	Dosis zur Schlafenszeit einnehmen Dosen können einmal oder in zwei Dosen aufgeteilt eingenommen werden. Eine Einzeldosis von mehr als 75 mg wird nicht empfohlen Risiko eines Absetzsyndroms bei abruptem Absetzen
Nortriptylin * **	25 mg/Tag, dann schrittweise Anpassung bis zum therapeutischen Nutzen	75-100mg/Tag Hersteller empfiehlt nicht >150mg/Tag
Desipramin * **	25mg vor dem Schlafengehen, dann Erhöhung in Schritten von 25 mg täglich alle drei bis sieben Tage bis zur gewünschten Wirkung	Maximal-Dosis 150 mg täglich
Antidepressivum – SNRI
Duloxetin,	20-30mg/Tag oder 60mg/Tag titrieren bis zu 60mg zweimal täglich	60-120mg/Tag in geteilten Dosen,	Übelkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Verstopfung, Dyspepsie, Durchfall, Xerostomie, Anorexie	Stevens-Johnson-Syndrom, Hepatotoxizität, hypertensive Krise, gastrointestinale Blutungen, Delirium, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Glaukom, suizidale Gedanken und Verhalten, Manie oder Hypomanie bei Patienten mit bipolarer Störung, Krampfanfälle, schwere Hyponatriämie, Fragilitätsknochenbrüche, neuroleptisches Syndrom, Serotonin-Syndrom	Kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die zu Leberfunktionsstörungen führen, schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30mL/min) und unkontrolliertem Bluthochdruck Nicht gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen eines MAOI	Dosis-Dosisanpassung bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion Kann die Anfallsschwelle senken – schrittweises Absetzen wird empfohlen Dosisanpassung bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion Risiko für Absetzsyndrom bei abruptem Absetzen – schrittweises Absetzen über zwei Wochen
Venlafaxin * **	37.5mg oder 75mg pro Tag. Wöchentlich um 75mg erhöhen, bis die gewünschte Wirkung eintritt (maximale Dosis 225mg/Tag)	75-225mg/Tag	Übelkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Verstopfung, Dyspepsie, Durchfall, Xerostomie, Anorexie
Topische/lokale Behandlung
Lidocain 5%iges Pflaster ***	Ein bis drei Pflaster für bis zu 12 Stunden auf den schmerzhaften Bereich innerhalb von 24-Stunden	Ein bis drei Pflaster für bis zu 12 Stunden innerhalb von 24 Stunden auf die schmerzende Stelle geklebt	Lokale Erytheme, Ausschlag, Juckreiz an der Applikationsstelle		Nicht auf Schleimhäute auftragen Nur auf intakter Haut anwenden Bei Patienten mit schweren Herz-, Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht anwenden	Nicht mehr als drei Pflaster auf einmal. Zwischen den Anwendungen muss ein Abstand von 12 Stunden liegen
Capsaicin 8%	Ein bis vier Pflaster auf die schmerzhafte Stelle auftragen, alle drei Monate wiederholen	Ein bis vier Pflaster auf die schmerzhafte Stelle auftragen, alle drei Monate wiederholen	Schmerzen, Erythem, Juckreiz, Ödeme, Bläschen, Trockenheit an der Applikationsstelle	Vorübergehender Anstieg des Blutdrucks kann während und nach der Behandlung auftreten	Nur auf intakter Haut anwenden	Anwendung durch einen medizinischen Betreuer. 30-Minuten-Anwendung an den Füßen; 60 Minuten am übrigen Körper; Gesicht vermeiden
Botulinumtoxin Typ A * **	Dosierung je nach Ansprechen individuell anpassen. Kann alle drei Monate wiederholt werden		Schmerzen an der Injektionsstelle		Kontraindiziert bei bekanntem Risiko einer Überempfindlichkeit oder Vorliegen einer Infektion an der Injektionsstelle
Opioide
Tramadol, * **	50mg/Tag; wöchentlich um 50mg/Tag erhöhen	50-100mg viermal täglich oder 100-400mg täglich (kontrollierte Freisetzung)	Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Benommenheit, Schwindel, Kopfschmerzen	Verwirrung, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Stevens-Johnson-Syndrom		Risiko der Abzweigung, des Missbrauchs, der Abhängigkeit Nicht anwenden bei Personen mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte
Tapentadol *	Verlängerte Freigabe: 50mg, zweimal täglich; kann alle drei Tage um 50mg/Tag auf einen Bereich von 100-250mg zweimal täglich erhöht werden	Verlängerte Wirkstofffreisetzung 50mg, zweimal täglich Verlängerte Wirkstofffreisetzung: 100-250mg, zweimal täglich	Müdigkeit, Übelkeit Erbrechen, Verstopfung, Schwindel	Atemdepression, Serotonin-Syndrom Krampfanfälle, Bluthochdruck, neonatales Opioid-Entzugssyndrom	Nicht anwenden bei Patienten mit gastrointestinaler Obstruktion Vorsicht: Gleichzeitige Anwendung mit Benzodiazepinen oder anderen ZNS-Depressiva Einnahme mit Alkohol vermeiden
*In Großbritannien nicht zur Behandlung von NP indiziert. **Die Verwendung ist derzeit nicht in der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) genehmigten Kennzeichnung enthalten. ***In Großbritannien nur zur Behandlung der postherpetischen Neuralgie zugelassen.

Liganden der Kalziumkanal α2 -Α Untereinheit

Pregabalin und Gabapentin binden beide an die Kalziumkanal α2 -Α Untereinheit, was zu einer verringerten zentralen Sensibilisierung und nozizeptiven Übertragung führt,
. Die Wirkung von Pregabalin setzt schneller ein und erfordert aufgrund des engeren Dosierungsbereichs eine geringere Titration
. Pregabalin ist in der Regel in der Anfangsdosis von 150 mg/Tag, die entweder zwei- oder dreimal täglich verabreicht wird, nicht wirksam, so dass es nach ein bis zwei Wochen auf 300 mg/Tag titriert werden kann
. Eine angemessene Studiendauer, um die Wirksamkeit zu beurteilen, beträgt vier Wochen
. Pregabalin kann auf 600 mg/Tag erhöht werden, wenn der Patient 300 mg/Tag verträgt, aber unter anhaltenden Schmerzen leidet, obwohl die höhere Dosis nicht unbedingt wirksamer ist
.

Gabapentin wird mit einer Dosis von 300 mg am ersten Tag begonnen und bis zu einer Tagesgesamtdosis von 1.800-3.600 mg titriert. Die Dosis kann in Schritten von 300 mg/Tag alle zwei bis drei Tage erhöht werden. Die Titrationsrate sollte eine Gesamttagesdosis von 1.800 mg/Tag am Ende der ersten Woche, 2.400 mg/Tag am Ende der zweiten Woche und 3.600 mg/Tag am Ende der dritten Woche nicht überschreiten
. Optimal ist die dreimal tägliche Verabreichung gleicher Dosen, doch kann eine höhere Dosis vor dem Schlafengehen verabreicht werden, um die Sedierung während des Tages zu begrenzen
. Ein angemessener Versuch mit Gabapentin dauert zwischen 5 und 10 Wochen, wobei mindestens 2 Wochen mit der maximal verträglichen Dosis behandelt werden sollten
. Eine Form von Gabapentin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, Gabapentin enacarbil, wurde ebenfalls für die Behandlung von NP verwendet, ist jedoch im Vereinigten Königreich nicht verschreibungspflichtig.

Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von Finnerup et al. ergab, dass die für eine 50-prozentige Schmerzlinderung bei Patienten, die Pregabalin und Gabapentin verwendeten, erforderliche Anzahl an Behandlungen (NNT) 7,7 bzw. 7,2 betrug
. Pregabalin und Gabapentin werden in der Regel gut vertragen
, doch traten häufig unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, Schwindel, Ataxie und Müdigkeit auf
. Unerwünschte Wirkungen, wie periphere Ödeme und Gewichtszunahme, können ihre Anwendung einschränken. Bei beiden Medikamenten besteht das Risiko, dass sie zu Selbstmordgedanken oder -verhalten führen, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis angepasst werden
. Ältere Patienten können anfälliger für unerwünschte Wirkungen der beiden Medikamente sein, daher werden niedrigere Anfangsdosen und eine langsamere Titration empfohlen
.

Antidepressiva

Tricyclische Antidepressiva (TCAs) wie Amitriptylin, Nortriptylin und Desipramin erzielen ihre Wirkung durch Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme in den dorsalen Synapsen der Wirbelsäule und haben eine sekundäre Aktivität an Natriumkanälen
. Wegen der geringeren Nebenwirkungen werden Nortriptylin und Desipramin bei älteren Patienten oder bei Patienten, bei denen mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen ist, bevorzugt
, aber beide werden im Vereinigten Königreich nicht zur Anwendung empfohlen. Unerwünschte Wirkungen sind die wichtigsten Einschränkungen dieser Medikamentenklasse und umfassen Schläfrigkeit und anticholinerge Wirkungen. Es gibt auch Bedenken, dass TCAs eine mögliche Kardiotoxizität verursachen könnten, daher ist bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Herzerkrankung Vorsicht geboten,
. TCAs sollten in niedrigen Dosen (10mg bis 25mg/Tag) vor dem Schlafengehen begonnen werden und können bis zu 75mg/Tag titriert werden
. Die analgetische Wirkung tritt in der Regel nach zwei bis vier Wochen Therapie auf
.

Die Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Finnerup et al. ergab, dass die Qualität der Belege für die Wirksamkeit von Amitriptylin bei NP mäßig war
. Die NNT für Amitriptylin wurde mit 3,6 angegeben
. Ein Cochrane-Review von Moore et al. aus dem Jahr 2015 konnte keine qualitativ hochwertigen, unvoreingenommenen Belege für die Verwendung von Amitriptylin bei der Behandlung von NP liefern. In der Übersichtsarbeit wurde kein Mangel an Wirksamkeit festgestellt, aber es wurde befürchtet, dass der Behandlungseffekt überbewertet werden könnte. Es wurde betont, dass Amitriptylin weiterhin als Teil der Behandlung von NP eingesetzt werden sollte, aber nur eine Minderheit der Patienten wird eine gute Schmerzlinderung erfahren
.

Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) blockieren die präsynaptischen Serotonin- und Noradrenalin-Transporterproteine, wodurch die Wiederaufnahme dieser Neurotransmitter gehemmt wird. Duloxetin hemmt die Neurotransmitter gleichermaßen, während Venlafaxin bei Dosen von weniger als 150 mg/Tag nur Serotonin hemmt, bei höheren Dosen jedoch sowohl Serotonin als auch Noradrenalin. Die kombinierte NNT für beide SNRIs wurde mit 6,4 angegeben (die Qualität der Nachweise war hoch)
. Beide Medikamente werden mit einem Anstieg des Blutdrucks und mit Störungen der Erregungsleitung im Herzen in Verbindung gebracht und sollten daher bei Patienten mit Herzerkrankungen mit Vorsicht eingesetzt werden
. Duloxetin wird in der Regel mit 60-120 mg dosiert, aber das Auftreten von Übelkeit, der häufigsten unerwünschten Wirkung, kann verringert werden, wenn die Patienten mit 30 mg/Tag beginnen,
.

Eine der unerwünschten Wirkungen von Duloxetin, die Anorexie, kann zu einem Gewichtsverlust führen, der in bestimmten Bevölkerungsgruppen von Vorteil sein könnte. Bei älteren Patienten können schwerwiegendere unerwünschte Wirkungen auftreten, daher wird empfohlen, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und langsam zu titrieren
. Bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie zeigte Duloxetin im Vergleich zu Venlafaxin einen höheren Grad an Schmerzlinderung
. Venlafaxin wird zwischen 150 und 225 mg/Tag dosiert und kann die Anfallsschwelle senken
. Ein angemessener Versuch mit Venlafaxin dauert vier bis sechs Wochen
. Beim Absetzen von Duloxetin oder Venlafaxin sollte die Dosis allmählich reduziert werden, um Entzugserscheinungen zu vermeiden
.

Opioide oder opioidähnliche Medikamente

Insgesamt werden diese Medikamente nicht als Erstlinientherapie empfohlen, da die Gefahr der Abzweigung, des Missbrauchs, der opioidbedingten Überdosierung, der Morbidität und des Todes besteht,
. Diese Medikamente sollten bei Personen mit einer Vorgeschichte von Drogenmissbrauch vermieden werden
. Tramadol und Tapentadol werden in den neueren Leitlinien
eingehender erörtert, doch werden auch andere Wirkstoffe wie Oxycodon und Morphin bewertet. Tramadol, ein zentral wirkendes Analgetikum, hat eine schwache mu-Opioidrezeptor-Agonisten-Aktivität und hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin
. Tramadol wurde als wirksam befunden (NNT: 4,7), aber die Qualität der Nachweise ist mäßig
. Tramadol ist, wie oben erwähnt, durch sein Missbrauchspotenzial eingeschränkt, auch wenn das Risiko im Vergleich zu anderen Opioiden geringer ist
.

Tapentadol ist ein weiteres zentral wirkendes Opioid-Analgetikum, das ein mu-Opioid-Agonist ist, aber auch die Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmt
. Finnerup et al. stellten fest, dass die Wirksamkeit von Tapentadol aufgrund negativer und positiver Befunde mit möglichen Verzerrungen nicht schlüssig ist
. Das Missbrauchspotenzial von Tapentadol ist möglicherweise mit dem anderer Opioide vergleichbar, obwohl das Risiko einer Abhängigkeit aufgrund des im Vergleich zu anderen Opioiden geringen Verbrauchs derzeit nicht bekannt ist. Derzeit wird Tapentadol im Vereinigten Königreich nicht zur Behandlung von NP empfohlen.

Cochrane-Reviews haben über geringe oder sehr geringe Qualität der Evidenz in Bezug auf die Verwendung starker Opioide bei der Behandlung von NP berichtet. In einer Übersichtsarbeit von Gaskell et al. aus dem Jahr 2016 wurde berichtet, dass drei der fünf Studien eine 30-prozentige Schmerzreduktion zeigten und keine Studie eine 50-prozentige Schmerzreduktion mit Oxycodon berichtete
. Weitere Cochrane-Reviews berichten, dass es keine Belege für oder gegen die Verwendung von Hydromorphon, Fentanyl, Morphin oder Buprenorphin bei der Behandlung von NP gibt

. Diese Übersichten liefern nicht viele Beweise, da die Zahl der Studien, die sich auf diese Medikamente zur Behandlung von NP konzentrieren, begrenzt ist, die Teilnehmerzahl der Studien begrenzt ist, Verzerrungen auftreten und die Informationen über Ausfälle möglicherweise falsch gehandhabt werden
.

Topische Therapien

Für periphere NP betonte die Meta-Analyse von Finnerup et al. die Verwendung topischer Behandlungen als Zweit- oder Drittlinientherapien
. Dazu gehören Capsaicin, Lidocain und Botulinumtoxin Typ A. Topische Therapien werden bei Patienten mit lokaler NP (z. B. postherpetischer Neuralgie) empfohlen und können als Erstlinientherapien für Bevölkerungsgruppen wie ältere Patienten
angesehen werden, bei denen Unterschiede in der Verteilung, im Stoffwechsel und in der Ausscheidung von Arzneimitteln bestehen können
. Zu den Vorteilen topischer oder lokaler Therapien gehören niedrigere systemische Wirkstoffspiegel, weniger unerwünschte Wirkungen und weniger Arzneimittelwechselwirkungen
. Im Gegensatz zu systemischen Therapien ist bei gezielten topischen Therapien eine Titration nicht erforderlich
.

Capsaicin 8%-Pflaster sind Pflaster zur einmaligen Anwendung, die den Schmerz bis zu 12 Wochen lang lindern können, müssen jedoch von einem Arzt in einer Klinik unter örtlicher Betäubung oder mit kurz wirksamen Opioiden angewendet werden, um die mit der Anwendung verbundenen Schmerzen zu verringern,
. Capsaicin wird aus scharfen Chilischoten gewonnen und desensibilisiert die sensorischen TRPV-1-Achsen über mehrere Tage hinweg, um die Depolarisation, die Auslösung eines Aktionspotenzials und die Schmerzsignalübertragung zu verringern
. Wiederholte Anwendungen können zu einer „Defunktionalisierung“ oder einer lang anhaltenden Wirkung aufgrund einer reversiblen Degeneration der Nervenendigungen führen
. Die NNT für das 8-prozentige Capsaicin-Pflaster wurde mit 10,6 angegeben, aber auch als anfällig für Publikationsverzerrungen eingestuft
. Die langfristige Sicherheit einer wiederholten Anwendung dieser Pflaster ist nicht erwiesen
. Cremes sind von begrenztem Nutzen, da sie mehrmals täglich aufgetragen werden müssen und in den ersten Wochen der Therapie Schmerzen verursachen können
.

Lidocain, entweder in 5%igen Pflastern oder Gel, wirkt lokal, um spontane ektopische Nervenentladungen durch Antagonisierung von Natriumkanälen zu reduzieren
. Lidocain-Pflaster sind im Vereinigten Königreich, in Europa und in den USA nur für die Behandlung der postherpetischen Neuralgie zugelassen
. Es ist auch auf der PrescQIPP DROP-Liste aufgeführt, da es billigere und sicherere Alternativen gibt
. Die Pflaster können bei Bedarf zugeschnitten werden und sollten auf schmerzhafte Stellen aufgetragen werden. Bei normaler Leberfunktion ist die Absorption minimal, aber wenn Patienten ein Arrhythmikum der Klasse I einnehmen, sollte die systemische Absorption in Betracht gezogen werden
. Eine Titration ist nicht erforderlich, aber die Patienten sollten zwei bis vier Wochen für einen angemessenen Versuch einplanen
. Es können Hautreaktionen an der Applikationsstelle beobachtet werden. Die Beweise für die Wirksamkeit bei der Behandlung der postherpetischen Neuralgie sind begrenzt
.

Subkutane Injektionen von Botulinumtoxin Typ A haben sich bei der Behandlung von peripheren NP als wirksam erwiesen,
. Die NNT, die bei einer einmaligen Verabreichung dieser Therapie im Vergleich zu Placebo gefunden wurde, betrug 1,9; die Stärke der Empfehlung, diese Therapie anzuwenden, ist jedoch aufgrund der begrenzten Menge an Beweisen schwach
. Botulinumtoxin Typ A ist ein Neurotoxin, das fokale Muskelhyperaktivität durch wiederholte lokale Verabreichung über sechs Monate hinweg behandelt
. Mehrere kleine Studien haben seine Verwendung bei Patienten mit postherpetischer Neuralgie, Trigeminusneuralgie und diabetischer Neuropathie mit positiven Ergebnissen untersucht
,
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Andere Behandlungen

Es gibt andere Medikamente (z.z. B. selektive Serotoninrezeptor-Hemmer, andere Antiepileptika, Mexiletin, Clonidin und Natriumvalproat), die untersucht wurden und widersprüchliche, schwache oder negative Ergebnisse zeigten, Studienbeschränkungen aufwiesen oder unannehmbare unerwünschte Wirkungen hatten,
. Die Verwendung von Cannabinoiden bei NP wurde in einigen ausgewählten Leitlinien als Mittel der dritten Wahl empfohlen, doch wird die Verwendung dieses Produkts im Vereinigten Königreich nicht für die Behandlung von NP-Schmerzen empfohlen. Es wird mit Schwindelgefühl, Sedierung, Mundtrockenheit, oralen Beschwerden und gastrointestinalen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht
. Außerdem sollten Cannabinoide nicht bei Patienten mit einer Herzerkrankung oder psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte eingesetzt werden
. Es gibt Bedenken und Kontroversen über ihre langfristige Anwendung
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Interventionelle Therapien können bei ausgewählten Patienten mit refraktärer NP in Betracht gezogen werden, wenn Medikamente keine Linderung bringen. Die Rückenmarkstimulation wird in den Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) als Therapie für Patienten empfohlen, die trotz Standardbehandlungen länger als sechs Monate an chronischer NP leiden und bei denen ein Spezialist die Rückenmarkstimulation erfolgreich getestet hat
. Zu den weiteren interventionellen Therapien gehören die transkutane elektrische Nervenstimulation, Sympathikusblockaden und Steroidinjektionen
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Auch nichtpharmakologische Behandlungen wurden vorgeschlagen, um Patienten mit NP zu helfen. Im Allgemeinen gelten nicht-pharmakologische Behandlungen als sicher und können Schmerzen lindern, den Einsatz von Medikamenten verringern und die Funktion verbessern
. Sie können auch dazu beitragen, die allgemeine Lebensqualität der Patienten zu verbessern
. Eine Cochrane-Studie fand keine ausreichenden Beweise für die Wirksamkeit von Bewegung bei NP. Es wurde jedoch festgestellt, dass es mehrere kleine Studien gibt, die zeigen, dass Bewegung den Patienten bei Muskelkraft, funktioneller Fähigkeit und Müdigkeit helfen kann
. Die Empfehlungen für Bewegung bei Patienten mit NP umfassen sowohl aerobe als auch stärkende Übungen
.

Psychotherapie ist eine weitere nicht-pharmakologische Behandlung, die bei Patienten mit NP Beachtung gefunden hat. Die kognitive Verhaltenstherapie ist eine Form der Psychotherapie, die Methoden zur Bewertung von Vorurteilen im Zusammenhang mit Schmerzen und der Vermeidung unangenehmer Gedanken einsetzt
. Eine Cochrane-Review, die sich auf Psychotherapie als Behandlung für NP konzentrierte, fand unzureichende Beweise für die Wirksamkeit oder Sicherheit von Psychotherapie
. Zu den weiteren nichtpharmakologischen Behandlungen gehören Physio- und Ergotherapie.

Kombinationsbehandlungen

Kombinationstherapien werden häufig bei Patienten mit NP eingesetzt, die entweder nicht oder nur teilweise auf eine Monotherapie angesprochen haben
. Theoretisch kann die Verwendung niedrigerer Dosen verschiedener Medikamentenklassen dazu beitragen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei einer höher dosierten Monotherapie auftreten, zu lindern oder zu verhindern. Studien haben sich auf den Einsatz von Kombinationstherapien konzentriert und sind zu gemischten Ergebnissen gekommen
. Eine Metaanalyse von zwei Studien ergab zwar, dass eine Kombination von Gabapentin mit einem Opioid der Monotherapie (oder Placebo) überlegen war, aber die Kombination der beiden Medikamente war mit höheren Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen verbunden
. Eine große Studie, die sich auf den Vergleich von Duloxetin und Pregabalin in hohen Dosen als Monotherapie mit niedrigeren Dosen in Kombination konzentrierte, zeigte keinen Unterschied in Bezug auf Wirksamkeit oder Nebenwirkungen
. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Studien gibt es nicht viele Belege, die spezifische Kombinationen von Medikamenten für NP unterstützen
.

Zukünftige Behandlungen

Forscher suchen weiterhin nach neuen Behandlungen für NP. Es gibt neue spannungsabhängige Natriumkanalblocker, die rezeptorspezifisch sind und möglicherweise ein geringeres Risiko für unerwünschte Wirkungen auf das Herz, die Motorik und das zentrale Nervensystem haben
. Ein neuer selektiver Angiotensin-Typ-2-Rezeptor-Antagonist, EMA401, wurde in Studien eingesetzt, darunter in einer Studie zur Behandlung von Patienten mit postherpetischer Neuralgie
. Zu den weiteren Medikamenten, die derzeit untersucht werden, gehören Acetyl-L-Carnitin und Alpha-Liponsäure
. Eine Übersicht über die Stammzellentherapie, die sich auf präklinische Daten konzentrierte, legt nahe, dass die Therapie mit adulten Stammzellen bei Patienten mit NP positive Wirkungen zeigt, wobei die periphere NP offenbar besser anspricht als die zentrale
.

Die personalisierte Schmerztherapie ist ein weiterer Ansatz, der Patienten die wirksamste Behandlung für NP bieten kann. Das phänotypbasierte Klassifizierungssystem konzentriert sich auf die Einteilung der Patienten nach den für die NP verantwortlichen Mechanismen und nicht nach der Ätiologie
. Indem sie sich auf die Anzeichen- und Symptomprofile der Patienten konzentrieren, können die Forscher die Patienten identifizieren, die auf die Behandlung ansprechen. Es wurden mehrere Phänotypen identifiziert, die mit einer positiven Reaktion auf verschiedene Behandlungen verbunden sind
. Studien, die sich auf die Genetik und die Einteilung von Patienten in Untergruppen auf der Grundlage ihres Phänotyps konzentrieren, könnten in der Zukunft eine wichtige Rolle bei der personalisierten Schmerzbehandlung von NP spielen
.

Leitlinien für die Behandlung von NP

Leitlinien und Empfehlungen, die von wichtigen Organisationen auf der ganzen Welt vorgelegt wurden, konzentrieren sich auf NP im Allgemeinen oder auf bestimmte Arten von NP. Die folgenden Empfehlungen der einzelnen Organisationen sollen den Ärzten bei der Auswahl einer geeigneten pharmakologischen Behandlung für Patienten mit NP helfen. Zusätzlich zu den in diesem Artikel aufgeführten Empfehlungen gibt es auch lokale Leitlinien, die bei der Therapie von NP hilfreich sind.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

NICE hat 2013 Empfehlungen für die Behandlung von Patienten mit NP in nicht-spezialisierten Einrichtungen vorgelegt, die im Februar 2017 aktualisiert wurden
. Im September 2017 wurde beschlossen, dass diese Leitlinien zu diesem Zeitpunkt nicht weiter aktualisiert werden müssen.

Zur Erstlinienbehandlung von NP steht eine Monotherapie mit Amitriptylin, Duloxetin, Gabapentin oder Pregabalin zur Auswahl (siehe Tabelle 3)
. Wenn ein Patient keine wirksamen Ergebnisse erzielt oder wenn die Medikamente nicht vertragen werden, wird empfohlen, eine der drei verbleibenden Erstlinientherapien zu wählen. Spricht ein Patient nicht darauf an, sollten Versuche mit den anderen Mitteln der ersten Wahl eingeleitet werden. Tramadol kann als kurzfristige, akute Rettungstherapie in Betracht gezogen werden, eine Langzeitanwendung wird jedoch nur auf Anraten eines Schmerzspezialisten empfohlen
. Bei Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie ist Duloxetin das Mittel der ersten Wahl, es sei denn, es ist kontraindiziert (siehe Tabelle 4)
. Capsaicin-Creme kann für lokalisierte NP verwendet werden, wenn ein Patient die oralen Mittel der ersten Wahl nicht verträgt. NICE empfiehlt auch Carbamazepin für die Erstbehandlung der Trigeminusneuralgie
. Diese Empfehlungen basieren auf RCTs von hoher oder mäßiger Qualität und auf der Kosteneffektivität.

Tabelle 3. Empfohlene Erst- und Zweitlinienpharmakologische Wirkstoffe für allgemeine periphere neuropathische Schmerzen von ausgewählten Organisationen
Therapie	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Pain Society (CPS)	Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG)
	UK	Kanada	International
	Published 2013, updated 2017	Published 2014	Published 2015
First-line pharmacotherapy	Amitriptylin Duloxetin Gabapentin Pregabalin	Gabapentin Pregabalin Tricyclic Antidepressiva (TCAs) Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs)	Gabapentin Gabapentin XR oder enacarbil Pregabalin SNRIsDuloxetin oder Venlafaxin* TCA**
Second-Pharmakotherapie	Capsaicin-Creme Kurzzeit-Tramadol nur zur akuten Rettung***	Tramadol Controlled-Opioide mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung	Tramadol Capsaicin 8% Pflaster**** Lidocainpflaster
Dritte-Linie Pharmakotherapie		Cannabinoide
Vierte-line pharmacotherapy		Topical lidocaine
*Duloxetin ist der am besten untersuchte SNRI und, daher empfohlen. **Dosen ≥75mg von Amitriptylin, Imipramin oder Dopamin werden für Patienten ≥65 Jahre nicht empfohlen. ***Die langfristige Anwendung von Tramadol sollte nur auf Anraten eines Facharztes erfolgen. ****Die langfristige Sicherheit wiederholter Anwendungen von hochkonzentrierten Capsaicin-Pflastern wurde nicht nachgewiesen.

Tabelle 4. Empfohlene pharmakologische Wirkstoffe für spezifische periphere neuropathische Schmerzzustände von ausgewählten Organisationen
Spezifische neuropathische Schmerzzustände	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Pain Society (CPS)	American Academy of Neurology (AAN)	American Diabetes Association (ADA)	American Society of Clinical Oncology
	Vereinigtes Königreich	Kanada	International; Vereinigte Staaten	Vereinigte Staaten	Vereinigte Staaten
	Published 2013, updated 2017	Published 2014	Published 2011, erneut bestätigt 2016	Veröffentlicht 2017	Veröffentlicht 2014
Trigeminusneuralgie	Erstlinie: Carbamazepin	Erstlinie: Carbamazepin Zweitlinie: Topisches Lidocain
Diabetische neuropathische Schmerzen			Stufe A: Pregabalin Stufe B: Venlafaxin Duloxetin Amitriptylin Gabapentin Valproat Opioide Capsaicin Isosorbidnitrat-Spray	Stufe A: Pregabalin Duloxetin Stufe B: Gabapentin TCAs
Chemotherapie-.induzierte neuropathische Schmerzen					Duloxetin (moderate Empfehlung)

Wie bei anderen Therapien, stellt die Leitlinienentwicklungsgruppe außerdem fest, dass eine Behandlung mit Cannabis sativa-Extrakt, Capsaicin-Pflaster, Lacosamid, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Topiramat, Venlafaxin und Opioiden (z. B. Morphin) nicht empfohlen wird.z. B. Morphin) sollten nicht ohne Empfehlung eines Schmerzspezialisten begonnen werden
. Die Gruppe stellt fest, dass zwar häufig Kombinationstherapien verschrieben werden, es aber an Belegen für die Verträglichkeit und Kosteneffizienz verschiedener Arzneimittelkombinationen mangelt
.

Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) der International Association for the Study of Pain

Diese spezielle Interessengruppe stellt Leitlinien zur Verfügung, die die Bewertung
, das interventionelle Management
und die pharmakologische Behandlung von NP
abdecken. Im Jahr 2015 überarbeitete die NeuPSIG ihre Empfehlungen für die Pharmakotherapie von NP, nachdem sie eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von RCTs bei Patienten mit dieser Erkrankung durchgeführt hatte
.

Für allgemeine NP empfiehlt die NeuPSIG nachdrücklich die Verwendung von Duloxetin, Gabapentin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, Gabapentin, Pregabalin, Venlafaxin und TCAs als Optionen für die Erstlinientherapie (Tabelle 3)
. Duloxetin wurde am besten untersucht und ist die bevorzugte Wahl unter den SNRIs
. Die NeuPSIG empfiehlt außerdem, dass TCAs bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter nicht in einer Dosis von mehr als 75 mg eingesetzt werden sollten, da das Profil der unerwünschten Wirkungen und das potenzielle Risiko für Stürze in dieser Patientengruppe zu hoch sind
.

Die NeuPSIG hat auch schwache Empfehlungen für die Behandlung von peripheren NP mit Capsaicin-8%-Pflastern und Lidocain-Pflastern, obwohl sie darauf hinweist, dass nicht viel über die Sicherheit der langfristigen Anwendung von Capsaicin bekannt ist. Starke Opioide werden jetzt wegen des potenziellen Risikos von Missbrauch, Überdosierung, Sterblichkeit, Abzweigung und Fehlgebrauch als Mittel der dritten Wahl empfohlen
.

NeuPSIG führte Empfehlungen gegen die Verwendung einiger pharmakologischer Therapien zur Behandlung von NP auf. Sie sprach eine schwache Empfehlung gegen den Einsatz von Cannabinoiden bei NP aus, und zwar wegen negativer Ergebnisse, möglichem Missbrauch, Abzweigung und langfristigem Risiko für die psychische Gesundheit bei anfälligen Personen
. NeuPSIG sprach auch eine schwache Empfehlung gegen den Einsatz von Valproat und eine starke Empfehlung gegen den Einsatz von Levetiracetam und Mexiletin aus
. Viele Therapien (z. B. Kombinationstherapie, SSRIs, Capsaicin-Creme usw.) wurden als nicht schlüssig eingestuft
.

Canadian Pain Society

Im Jahr 2014 aktualisierte die Canadian Pain Society (CPS) Leitlinien, die Gesundheitsdienstleistern einen evidenzbasierten Ansatz für die Behandlung von Patienten mit NP bieten. Die Organisation stellte das NP-Management in einem schrittweisen Ansatz vor. Gabapentinoide, TCAs und SNRIs werden einzeln als Erstlinienbehandlung betrachtet (Tabelle 3)
. Der CPS besagt auch, dass es sinnvoll ist, ein weiteres Mittel der ersten Wahl für eine Kombinationstherapie einzusetzen, wenn ein Mittel der ersten Wahl nur teilweise Linderung verschafft
. Obwohl der CPS keine Empfehlungen für eine spezifische Arzneimittelkombinationstherapie bei NP gibt, betont er, dass diese Praxis von Vorteil sein kann
.

Zweitlinienmittel für NP sind Tramadol und Opioid-Analgetika
. Bei der Verschreibung dieser Medikamente ist wegen ihres umfangreichen Nebenwirkungsprofils und der Gefahr von Abhängigkeit, Missbrauch und Fehlgebrauch Vorsicht geboten. Patienten, die diese Medikamente einnehmen, sollten außerdem überwacht werden (nachdrückliche Empfehlung)
, und die Anbieter sollten die kanadischen Leitlinien für den sicheren und wirksamen Einsatz von Opioiden bei chronischen nicht krebsbedingten Schmerzen konsultieren
. Im CPS heißt es auch, dass Cannabinoide als Mittel der dritten Wahl für NP gelten, aber eine umsichtige Verschreibungspraxis und eine genaue Überwachung erfordern
. Zu den Mitteln der vierten Wahl bei NP gehören topisches Lidocain, Methadon, Tapentadol, Lacosamid, Lamotrigin und Topiramat
.

Das CPS enthält auch Empfehlungen speziell für PHN. Carbamazepin gilt als Erstlinientherapie für diese Erkrankung, und topisches Lidocain ist ein Mittel der zweiten Wahl
.

American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation

Die American Academy of Neurology (AAN) veröffentlichte 2011 eine evidenzbasierte Leitlinie, die sich auf die Wirksamkeit der Behandlung zur Schmerzreduktion und Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie konzentrierte
. Im Jahr 2016 bekräftigten die Entwickler der Leitlinie die Ergebnisse von 2011. Pregabalin wurde von der AAN als das Medikament mit der stärksten Evidenz für die Wirksamkeit bei der Behandlung schmerzhafter diabetischer Neuropathie eingestuft (siehe Tabelle 4)
, da es die Schmerzen linderte, weniger Schlafstörungen verursachte und die Lebensqualität verbesserte. Weitere Medikamente aus verschiedenen Klassen zeigten ebenfalls eine wahrscheinliche Wirksamkeit und könnten für die Behandlung der diabetischen Neuropathie in Betracht gezogen werden (Tabelle 4)
.

AAN empfiehlt, Natriumvalproat und Opioide bei der Neuropathie nicht zu verwenden. Die Verwendung von Capsaicin kann begrenzt sein, da viele Patienten Nebenwirkungen wie Brennen erfahren
.

American Diabetes Association

Die American Diabetes Association (ADA) berichtet, dass weder die glykämische Kontrolle noch das Lebensstilmanagement eine wirksame Linderung von NP bieten und dass eine Pharmakotherapie zur Kontrolle der Symptome erforderlich ist
. In der jüngsten Stellungnahme von 2017 unterstützt die ADA die Verwendung von Pregabalin und Duloxetin zur Behandlung von NP bei Patienten mit Diabetes (siehe Tabelle 4)
. Diese Empfehlung erhielt ihre höchste Evidenzstufe, eine Bewertung der Stufe A, die auf großen, gut konzipierten Studien und/oder Metaanalysen beruht. Gabapentin erhielt eine Stufe-B-Empfehlung als erster Ansatz für die Behandlung von NP, wobei Vorsicht geboten ist in Bezug auf Komorbiditäten und mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
.

Obwohl die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) TCAs nicht für die Behandlung von NP zulässt, stellt die ADA fest, dass diese Medikamente auch bei der Behandlung dieser Erkrankung wirksam sein könnten (Stufe B). Die ADA empfiehlt die Verwendung von Opioiden, einschließlich Tramadol oder Tapentadol, nicht als Erst- oder Zweitlinientherapie für NP bei Patienten mit Diabetes wegen des hohen Sucht- und Komplikationsrisikos (Stufe E)
.

American Society of Clinical Oncology

Die American Society of Clinical Oncology hat evidenzbasierte Empfehlungen zur Unterstützung von Angehörigen der Gesundheitsberufe bei der Prävention und Behandlung von CIPN bei erwachsenen Patienten vorgelegt. Die Empfehlungen beruhen auf einer systematischen Literaturrecherche, die sich auf die Häufigkeit und den Schweregrad der Neuropathie, die von den Patienten berichteten Ergebnisse und die Lebensqualität der Patienten konzentrierte. Nach der Auswertung von 48 RCTs konnte die American Society of Clinical Oncology nur eine moderate Empfehlung für den Einsatz von Duloxetin bei Patienten mit CIPN aussprechen. Die Daten standen im Zusammenhang mit Patienten, die unter Neuropathie im Zusammenhang mit einer Oxaliplatin- oder Paclitaxel-Therapie litten
.

Diskussion

Eine Gegenüberstellung der Empfehlungen zeigt, dass es bei den Erst- und Zweitlinientherapien zur Behandlung von NP kaum Unterschiede gibt. Die meisten Empfehlungen für Erst- und Zweitlinientherapien beziehen sich auf Antidepressiva und Antiepileptika,,,,,
. Der Einsatz von Opioiden ist nach wie vor umstritten und wird im Allgemeinen nicht als Erstbehandlung empfohlen,,,,
. Die Beweise für den Einsatz von Opioiden sind unzureichend, und viele Organisationen äußern Bedenken hinsichtlich der langfristigen Sicherheit. Auch die unerwünschten Wirkungen vieler dieser Medikamente können bei bestimmten Patientengruppen sehr einschränkend sein (z. B. TCAs bei älteren Patienten).

Auch mit diesen evidenzbasierten Empfehlungen stellt die Schmerzkontrolle bei Patienten mit NP weiterhin eine Herausforderung dar. In den meisten Fällen von NP besteht das Ziel darin, die Schmerzen erträglich zu machen, nicht unbedingt sie zu beseitigen
. Als klinisch bedeutsame Schmerzreduktion gilt eine 30-prozentige (mäßige Linderung) bzw. 50-prozentige Reduktion (erhebliche Linderung)
. Bei Patienten, die ein Mittel der ersten Wahl für NP erhalten, kann die Schmerzkontrolle schwach oder bescheiden sein
. Es wird geschätzt, dass diese Medikamente eine Schmerzlinderung von 40-50 % bewirken
. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten in vielen Fällen nicht die Behandlung erhalten, die sie zur Kontrolle von NP benötigen,
. Es gibt viele Faktoren, die zur Unterbehandlung dieser Art von Schmerzen beitragen können, darunter das Nichterkennen von NP oder die Nichtverwendung von Medikamenten der ersten Wahl zur Behandlung der Schmerzen
.

Schließlich mangelt es an gut konzipierten klinischen Studien zur Ermittlung neuer therapeutischer Ansätze mit verbesserter Wirksamkeit und Verträglichkeit zur Behandlung von NP. Ein Problem, das den Fortschritt von Studien einschränkt, ist das Risiko eines hohen Placebo-Effekts
. Das Ansprechen auf Placebos in Studien kann dazu beitragen, dass die Wirkung der Behandlung unterschätzt wird
. Wenn die Placebo-Reaktionen zunehmen und die Medikamentenreaktionen gleich bleiben, wird der therapeutische Vorteil geschmälert
. Studien haben eine Korrelation zwischen höheren Placebo-Ansprechraten und bestimmten Arten von NP gezeigt. HIV-bedingte NP haben eine hohe Placebo-Ansprechrate
. Bei Patienten mit peripherer NP wurde eine höhere Placebo-Ansprechrate im Vergleich zu Patienten mit zentraler NP festgestellt
. Patienten mit diabetischer Neuropathie zeigten im Vergleich zu Patienten mit postherpetischer Neuralgie ebenfalls ein höheres Ansprechen auf Placebo,

. Zu den Faktoren, die ein geringeres Ansprechen auf Placebo bewirkten, gehörten männliche Patienten, ein höheres Alter, eine höhere Ausgangsschmerzintensität und eine längere Dauer der NP
.

Zukunftsparadigmen

Da die Wirksamkeit der Schmerzbehandlung bei Patienten mit NP begrenzt ist, sind künftige Studien erforderlich, um neue Behandlungsansätze zu unterstützen. Da die Schmerzbehandlung multimodal sein sollte, sind außerdem Studien erforderlich, die sich auf kombinierte Pharmakotherapien konzentrieren, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit zu belegen. Es wurden Fortschritte bei der Identifizierung von Patienten mit echter NP erzielt, indem validierte Screening-Instrumente und eine Stadieneinteilung eingesetzt wurden, um die diagnostische Heterogenität zu verringern
. Der Schwerpunkt sollte auch auf mechanismusbasierte Behandlungsstrategien gelegt werden, indem Responder durch Phänotypisierung identifiziert werden,
. Diese Vorschläge können bei der Planung und Durchführung künftiger Studien bei NP berücksichtigt werden.

Schlussfolgerung

NP ist eine Erkrankung, die die Lebensqualität vieler Patienten beeinträchtigt. Aufgrund der Komplexität dieser Störung ist es oft schwierig, NP wirksam zu behandeln. Ein Vergleich von NP-Behandlungsleitlinien aus verschiedenen Quellen zeigt, dass die bevorzugten Medikamentenklassen, die empfohlen werden, übereinstimmen. Gegenwärtig werden für die allgemeine periphere NP Amitriptylin, Duloxetin, Pregabalin und Gabapentin als Erstlinienbehandlung empfohlen. Bei der Verwendung dieser Medikamente ist es wichtig, die Nierenfunktion, das Alter und andere Begleiterkrankungen des Patienten zu berücksichtigen, die die Auswahl der Medikamente beeinflussen könnten. Patienten, die eine Pharmakotherapie für NP erhalten, können mit einer Schmerzlinderung rechnen, aber die Mehrheit erfährt keine vollständige Schmerzlinderung.