Ein Katalysator (Mitte) auf der Basis von Iridium (blaue Kugel) kann ein Wasserstoffatom (weiße Kugeln) von einer endständigen Methylgruppe (oben und unten links) abschneiden, um eine Bor-Sauerstoff-Verbindung (rosa und rot) hinzuzufügen, die leicht gegen kompliziertere chemische Gruppen ausgetauscht werden kann. Die Reaktion funktioniert mit einfachen Kohlenwasserstoffketten (obere Reaktion) oder komplizierteren Kohlenstoffverbindungen (untere Reaktion). Die ausgezeichnete Selektivität dieser katalytischen Reaktion ist auf die Methylgruppe (gelb) zurückzuführen, die dem Iridiumkatalysator hinzugefügt wurde. Die schwarzen Kugeln sind Kohlenstoffatome, rot ist Sauerstoff, rosa ist Bor. (UC Berkeley image by John Hartwig)
Die häufigste chemische Bindung in der Welt der Lebewesen – die zwischen Kohlenstoff und Wasserstoff – hat lange Zeit den Versuchen der Chemiker widerstanden, sie zu knacken, und damit die Bemühungen vereitelt, alte Moleküle auf Kohlenstoffbasis mit neuem Schnickschnack zu versehen.
Nun, nach fast 25 Jahren Arbeit von Chemikern an der University of California, Berkeley, haben diese Kohlenwasserstoffbindungen – zwei Drittel aller chemischen Bindungen in Erdöl und Kunststoffen – vollständig nachgegeben und damit die Tür zur Synthese einer großen Anzahl neuartiger organischer Moleküle, einschließlich Medikamenten auf der Basis natürlicher Verbindungen, geöffnet.
„Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen sind normalerweise Teil des Gerüsts, des trägen Teils eines Moleküls“, sagte John Hartwig, der Henry Rapoport-Lehrstuhl für organische Chemie an der UC Berkeley. „Es war eine Herausforderung und ein heiliger Gral der Synthese, Reaktionen an diesen Positionen durchführen zu können, weil es bisher kein Reagenz oder Katalysator gab, mit dem man etwas an den stärksten dieser Bindungen hinzufügen konnte.“
Hartwig und andere Forscher hatten zuvor gezeigt, wie man neue chemische Gruppen an C-H-Bindungen hinzufügen kann, die leichter zu brechen sind, aber sie konnten sie nur an den stärksten Positionen einfacher Kohlenwasserstoffketten hinzufügen.
In der Ausgabe vom 15. Mai der Zeitschrift Science beschreiben Hartwig und seine Kollegen von der UC Berkeley, wie sie einen neu entwickelten Katalysator verwenden können, um funktionelle chemische Gruppen an die am schwersten zu knackenden Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen anzuhängen: die Bindungen, die sich normalerweise am Kopf oder am Ende eines Moleküls befinden, wo ein Kohlenstoff drei angehängte Wasserstoffatome hat, die so genannte Methylgruppe (CH3).
„Die primären C-H-Bindungen, die an einer Methylgruppe am Ende einer Kette, sind am wenigsten elektronenreich und am stärksten“, sagte er. „
Der Postdoktorand Raphael Oeschger von der UC Berkeley entdeckte eine neue Version eines Katalysators auf der Basis des Metalls Iridium, der eine der drei C-H-Bindungen an einer endständigen Methylgruppe öffnet und eine Borverbindung einfügt, die leicht durch komplexere chemische Gruppen ersetzt werden kann. Der neue Katalysator war mehr als 50-mal effizienter als frühere Katalysatoren und ebenso einfach zu handhaben.
„Wir sind jetzt in der Lage, diese Art von Reaktionen durchzuführen, was es den Menschen ermöglichen sollte, schnell Moleküle herzustellen, die sie vorher nicht hätten herstellen können“, sagte Hartwig. „Ich würde nicht sagen, dass es sich um Moleküle handelt, die man vorher nicht hätte herstellen können, aber man würde sie nicht herstellen, weil es zu lange dauern würde, zu viel Zeit und Forschungsaufwand, um sie herzustellen.“
Der Gewinn könnte enorm sein. Jedes Jahr werden fast eine Milliarde Pfund Kohlenwasserstoffe von der Industrie für die Herstellung von Lösungsmitteln, Kühlmitteln, Flammschutzmitteln und anderen Chemikalien verwendet und sind der typische Ausgangspunkt für die Synthese von Arzneimitteln.
‚Expert surgery‘ on hydrocarbons
Um die Nützlichkeit der katalytischen Reaktion zu beweisen, benutzten Bo Su, Postdoktorand an der UC Berkeley, und seine Mitarbeiter im Labor diese Methode, um eine Borverbindung oder ein Boran an ein terminales oder primäres Kohlenstoffatom in 63 verschiedenen Molekülstrukturen anzufügen. Das Boran kann dann gegen eine beliebige Anzahl von chemischen Gruppen ausgetauscht werden. Die Reaktion zielt speziell auf endständige C-H-Bindungen ab, funktioniert aber auch bei anderen C-H-Bindungen, wenn ein Molekül kein endständiges C-H hat.
John Hartwig in seinem Büro an der UC Berkeley. (UC Berkeley photo courtesy of College of Chemistry)
„Wir stellen eine Bor-Kohlenstoff-Bindung her, indem wir Borane als Reagenzien verwenden – sie sind nur ein paar Schritte vom Ameisengift Borsäure entfernt – und diese Kohlenstoff-Bor-Bindung kann in viele verschiedene Dinge umgewandelt werden“, sagte Hartwig. „Klassischerweise kann man daraus eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung machen, aber man kann auch eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, eine Kohlenstoff-Fluor-Bindung oder andere Kohlenstoff-Halogen-Bindungen herstellen. Wenn man also diese Kohlenstoff-Bor-Bindung herstellt, kann man viele verschiedene Verbindungen herstellen.“
Der organische Chemiker Varinder Aggarwal von der Universität Bristol bezeichnete die katalytische Reaktion als „fachmännische Operation“ und charakterisierte die neue Technik der UC Berkeley als „ausgeklügelt und clever“, so die Zeitschrift Chemical and Engineering News
Eine mögliche Anwendung, so Hartwig, ist die Veränderung natürlicher Verbindungen – Chemikalien aus Pflanzen oder Tieren, die nützliche Eigenschaften haben, wie z. B. antibiotische Aktivität – um sie zu verbessern. Viele Pharmaunternehmen konzentrieren sich heute auf Biologika – organische Moleküle wie Proteine, die als Arzneimittel verwendet werden -, die mit dieser Reaktion ebenfalls verändert werden könnten, um ihre Wirksamkeit zu verbessern.
„Normalerweise müsste man zurückgehen und all diese Moleküle von Grund auf neu herstellen, aber mit dieser Reaktion könnte man sie einfach direkt herstellen“, sagte Hartwig. „Dies ist eine Art von Chemie, die es ermöglicht, diese komplexen Strukturen, die die Natur herstellt und die eine inhärente biologische Aktivität haben, zu nehmen und diese biologische Aktivität durch kleine Änderungen an der Struktur zu verstärken oder zu verändern.“
Er sagte, dass Chemiker auch neue chemische Gruppen an die Enden organischer Moleküle anfügen könnten, um sie für die Polymerisation zu langen Ketten vorzubereiten, die nie zuvor synthetisiert wurden.
„Damit könnte man Moleküle nehmen, die in der Natur reichlich vorhanden sind, z. B. Fettsäuren, und sie am anderen Ende für Polymerzwecke derivatisieren“, sagte er.
UC Berkeley’s long history with C-H bonds
Chemiker versuchen seit langem, Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen gezielt zu ergänzen, eine Reaktion, die als C-H-Aktivierung bezeichnet wird. Ein noch immer unerfüllter Traum ist die Umwandlung von Methan – ein reichlich vorhandenes, aber oft verschwendetes Nebenprodukt der Ölförderung und ein starkes Treibhausgas – in einen Alkohol namens Methanol, der als Ausgangspunkt für viele chemische Synthesen in der Industrie verwendet werden kann.
Robert Bergman, der Gerald E. K. Branch Distinguished Professor, emeritus, im Fachbereich Chemie.
Im Jahr 1982 zeigte Robert Bergman, heute emeritierter Chemieprofessor der UC Berkeley, erstmals, dass ein Iridiumatom eine C-H-Bindung in einem organischen Molekül brechen und sich selbst sowie einen angehängten Liganden zwischen Kohlenstoff und Wasserstoff einfügen kann. Dies war zwar ein großer Fortschritt in der organischen und anorganischen Chemie, aber die Technik war nicht praktikabel, da sie ein Iridiumatom pro C-H-Bindung erforderte. Zehn Jahre später fanden andere Forscher einen Weg, Iridium und andere so genannte Übergangsmetalle wie Wolfram als Katalysator zu verwenden, bei dem ein einziges Atom Millionen von C-H-Bindungen aufbrechen und funktionalisieren kann.
Hartwig, der in den späten 1980er Jahren bei Bergman studierte, setzte seine Arbeit an nicht reaktiven C-H-Bindungen fort und veröffentlichte im Jahr 2000 eine Arbeit in Science, in der er beschrieb, wie man einen Katalysator auf Rhodiumbasis verwendet, um Bor an endständigen C-H-Bindungen einzufügen. Sobald das Bor eingebaut war, konnten die Chemiker es leicht gegen andere Verbindungen austauschen. Mit späteren Verbesserungen der Reaktion und dem Wechsel des Metalls von Rhodium zu Iridium haben einige Hersteller diese katalytische Reaktion zur Synthese von Arzneimitteln durch Modifizierung verschiedener Arten von C-H-Bindungen genutzt. Aber die Effizienz für Reaktionen an Methyl-C-H-Bindungen an den Enden von Kohlenstoffketten blieb gering, weil die Technik erforderte, dass die reaktiven Chemikalien auch das Lösungsmittel waren.
Mit der neuen katalytischen Reaktion können Chemiker nun Chemikalien an fast jede Art von Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung binden. Bei der Reaktion schneidet Iridium ein endständiges Wasserstoffatom ab, und das Bor ersetzt es; eine andere Borverbindung schwimmt mit dem freigesetzten Wasserstoffatom davon. Das Team fügte dem Iridium einen neuen Liganden hinzu – eine Methylgruppe namens 2-Methylphenanthrolin – der die Reaktion um das 50- bis 80-fache gegenüber früheren Ergebnissen beschleunigte.
Hartwig räumt ein, dass diese Experimente ein erster Schritt sind. Die Ausbeute des Endprodukts schwankt zwischen 29 % und 85 %. Aber er arbeitet an Verbesserungen.
„Für uns zeigt das, ja, man kann das machen, aber wir müssen noch bessere Katalysatoren herstellen. Wir wissen, dass das Endziel erreichbar ist, wenn wir unsere Raten noch um einen Faktor 10 erhöhen können, sagen wir. Dann sollten wir in der Lage sein, die Komplexität der Moleküle für diese Reaktion zu erhöhen und höhere Ausbeuten zu erzielen“, so Hartwig. „Es ist ein bisschen wie bei einer Vier-Minuten-Meile. Wenn man erst einmal weiß, dass etwas möglich ist, sind viele Leute in der Lage, es zu tun, und das nächste, was man weiß, ist, dass wir eine Meile in dreiunddreiviertel Minuten laufen.“
Weitere Koautoren der Arbeit sind Isaac Yu, ein Doktorand im ersten Jahr, der ehemalige Gaststudent Christian Ehinger, der jetzt an der ETH Zürich, einer öffentlichen Forschungsuniversität in der Schweiz, tätig ist, der Postdoktorand Erik Romero und der Student Sam He.