Humane Influenzaviren vermehren sich fast ausschließlich im Respirationstrakt, dennoch können infizierte Personen auch gastrointestinale Symptome wie Erbrechen und Durchfall aufweisen. Bei Mäusen tritt die Darmschädigung ohne Virusreplikation auf und ist eine Folge der viralen Verarmung der Darmmikrobiota.
Die intranasale Inokulation von Mäusen mit dem PR8-Stamm des Influenzavirus führt zu einer Schädigung sowohl der Lunge als auch des Verdauungstraktes, letzteres begleitet von leichtem Durchfall. Während sich das Influenzavirus in der Lunge der infizierten Mäuse eindeutig vermehrt, wurde im Darmtrakt keine Replikation beobachtet. Daher findet die Schädigung des Darms in Abwesenheit der Virusreplikation statt.
Die Replikation des Influenzavirus in der Lunge von Mäusen war mit einer Veränderung der Bakterienpopulationen im Darm verbunden. Die Zahl der segmentierten filamentösen Bakterien (SFB) und Lactobacillus/Lactococcus nahm ab, während die Zahl der Enterobacteriaceae, einschließlich E. coli, zunahm. Die Verarmung der Darmbakterien durch eine Antibiotikabehandlung hatte keine Auswirkungen auf die virusbedingte Lungenschädigung, schützte aber den Darm vor Schäden. Die Übertragung von Enterobacteriaceae von virusinfizierten Mäusen auf nicht infizierte Tiere führte zu Darmschäden, ebenso wie die beimpfung von Mäusen mit E. coli.
Um zu verstehen, warum eine Influenzavirusinfektion in der Lunge die Darmmikrobiota verändern kann, untersuchten die Autoren Immunzellen im Darm. Sie fanden heraus, dass Mäuse, denen das Zytokin IL-17A fehlte, das von Th17-Helfer-T-Zellen produziert wird, nach einer Influenza-Virusinfektion keine Darmschäden entwickelten. Diese Tiere entwickelten jedoch eine Lungenschädigung.
Th17-Zellen sind eine Art von T-Helferzellen (andere sind Th1- und Th2-Helferzellen), die für die mikrobielle Abwehr an den Epithelbarrieren wichtig sind. Sie erfüllen diese Funktion zum Teil durch die Produktion von Zytokinen, darunter IL-17A. Th17-Zellen scheinen eine Rolle bei Darmverletzungen zu spielen, die durch eine Influenzavirusinfektion der Lunge verursacht werden. Die Zahl der Th17-Zellen im Darm von Mäusen nahm nach einer Influenzavirusinfektion zu, nicht aber in der Leber oder Niere. Außerdem verringerte die Verabreichung von Antikörpern gegen IL-17A bei Mäusen die Darmschädigung.
Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Darmmikrobiom und den Th17-Zellen. Bei Mäusen, die mit Antibiotika behandelt wurden, stieg die Zahl der Th17-Zellen im Darm nach einer Influenzavirusinfektion nicht an. Wurden Darmbakterien von mit dem Influenzavirus infizierten Mäusen auf nicht infizierte Tiere übertragen, stieg der IL-17A-Spiegel an. Dieser Effekt wurde nicht beobachtet, wenn die Empfängertiere mit Antibiotika behandelt wurden.
Eine Schlüsselfrage ist, wie eine Influenzavirusinfektion in der Lunge die Darmmikrobiota beeinflusst. Das Chemokin CCL25, das von Darmepithelzellen produziert wird, lockt Lymphozyten aus der Lunge in den Darm. Die Produktion von CCL25 im Darm stieg bei mit dem Influenzavirus infizierten Mäusen an, und die Behandlung von Mäusen mit einem Antikörper gegen dieses Zytokin verringerte die Darmschädigung und blockierte die Veränderungen im Darmmikrobiom.
Die T-Helfer-Lymphozyten, die durch das Chemokin CCL25 in den Darm gelockt werden, produzieren den Chemokinrezeptor CCR9. Diese CCR9-positiven Th-Zellen nahmen in der Lunge und im Darm von mit dem Influenzavirus infizierten Mäusen zahlenmäßig zu. Wenn T-Helferzellen aus virusinfizierten Mäusen in nicht infizierte Tiere übertragen wurden, siedelten sie sich in der Lunge an; nach einer Virusinfektion waren sie auch im Darm zu finden.
Wie beeinflussen CCR9-positive Th-Zellen aus der Lunge die Darmmikrobiota? Der Übeltäter scheint Interferon gamma zu sein, das von den Th-Zellen aus der Lunge produziert wird. Bei Mäusen, denen Interferon gamma fehlt, führt eine Virusinfektion zu einer geringeren Schädigung des Darms und normalen IL-17A-Spiegeln. Die aus der Lunge stammenden CCR9-positiven Th-Zellen sind durch das Zytokin IL-15 für eine erhöhte Anzahl von Th17-Zellen im Darm verantwortlich.
Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Influenzavirusinfektion der Lunge zur Produktion von CCR9-positiven Th-Zellen führt, die in den Darm wandern. Diese Zellen produzieren Interferon gamma, das das Darmmikrobiom verändert. Die Zahl der Th17-Zellen im Darm nimmt zu, was zu einer Schädigung des Darms führt. Das veränderte Darmmikrobiom stimuliert auch die Produktion von IL-15, was wiederum die Zahl der Th17-Zellen erhöht.
Es wurde vorgeschlagen, dass alle Schleimhautoberflächen durch ein gemeinsames, miteinander verbundenes Schleimhautimmunsystem verbunden sind. Die in dieser Studie vorgestellten Ergebnisse stehen im Einklang mit der Kommunikation zwischen der Lungen- und der Darmschleimhaut. Andere Beispiele für ein gemeinsames Schleimhaut-Immunsystem sind die Verhinderung von Asthma bei Mäusen durch das Bakterium Helicobacter pylori im Magen und der vaginale Schutz gegen eine Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus Typ 2 durch intransale Immunisierung.
Erklären diese Ergebnisse die gastrointestinalen Symptome, die die Influenza beim Menschen begleiten können? Die Antwort ist nicht eindeutig, denn die Infektion von Mäusen mit dem Influenza-PR8-Virus ist ein sehr künstliches Infektionsmodell. Es sollte möglich sein, Proben des menschlichen Darminhalts zu nehmen und festzustellen, ob die bei Mäusen beobachteten Veränderungen des Darmmikrobioms, der Th17-Zellen und der Interferon-Gamma-Produktion auch bei einer Influenza-Infektion der Lunge zu beobachten sind.