Voltaren

Warnhinweise

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Klinische Studien mit mehreren COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR mit einer Dauer von bis zu drei Jahren haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre (CV) thrombotische Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall, gezeigt, die tödlich sein können. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten ist unklar, ob das Risiko für kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bei allen NSAIDs ähnlich ist. Die relative Zunahme schwerer thrombotischer Ereignisse im Vergleich zum Ausgangswert durch die Einnahme von NSAIDs scheint bei Patienten mit und ohne bekannte Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ähnlich zu sein. Bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Risikofaktoren war jedoch die absolute Inzidenz von schweren thrombotischen Ereignissen aufgrund der höheren Ausgangsrate höher. In einigen Beobachtungsstudien wurde festgestellt, dass dieses erhöhte Risiko für schwere kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse bereits in den ersten Wochen der Behandlung begann. Der Anstieg des kardiovaskulären Thromboserisikos wurde am konsequentesten bei höheren Dosen beobachtet.

Um das potenzielle Risiko für ein unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis bei NSAID-behandelten Patienten zu minimieren, sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer verwendet werden. Ärzte und Patienten sollten während des gesamten Behandlungsverlaufs auf die Entwicklung solcher Ereignisse achten, auch wenn zuvor keine kardiovaskulären Symptome aufgetreten sind. Die Patienten sollten über die Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die im Falle ihres Auftretens zu ergreifenden Maßnahmen informiert werden.

Es gibt keine konsistenten Belege dafür, dass die gleichzeitige Einnahme von Aspirin das erhöhte Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von NSAIDs mindert. Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin und einem NSAR, wie Diclofenac, erhöht das Risiko für schwerwiegende gastrointestinale (Magen-Darm-) Ereignisse (siehe WARNHINWEISE; Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen).

Zustand nach koronarer Bypass-Operation (CABG)

Zwei große, kontrollierte, klinische Studien mit einem COX-2-selektiven NSAID zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10-14 Tagen nach einer CABG-Operation ergaben eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten und Schlaganfällen. NSAIDs sind im Rahmen einer CABG kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Post-MI-Patienten

Beobachtungsstudien, die im Rahmen des dänischen Nationalen Registers durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Patienten, die in der Zeit nach einem Herzinfarkt mit NSAIDs behandelt wurden, ab der ersten Woche der Behandlung ein erhöhtes Risiko für einen Reinfarkt, einen kardiovaskulär bedingten Tod und eine Gesamtmortalität aufwiesen. In der gleichen Kohorte lag die Sterblichkeitsrate im ersten Jahr nach einem Herzinfarkt bei NSAID-behandelten Patienten bei 20 pro 100 Personenjahre im Vergleich zu 12 pro 100 Personenjahre bei Patienten, die keine NSAID erhielten. Obwohl die absolute Sterblichkeitsrate nach dem ersten Jahr nach dem Herzinfarkt etwas zurückging, blieb das erhöhte relative Sterberisiko bei NSAID-Anwendern mindestens über die nächsten vier Jahre der Nachbeobachtung bestehen.

Vermeiden Sie die Anwendung von VOLTAREN bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Herzinfarkt, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko von wiederkehrenden thrombotischen Ereignissen überwiegt. Wenn VOLTAREN bei Patienten mit einem kürzlich erlittenen Herzinfarkt angewendet wird, sollten die Patienten auf Anzeichen einer kardialen Ischämie überwacht werden.

Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

NSAIDs, einschließlich Diclofenac, verursachen schwerwiegende gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen, einschließlich Entzündungen, Blutungen, Ulzerationen und Perforationen der Speiseröhre, des Magens, des Dünn- oder Dickdarms, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse können bei Patienten, die mit NSAIDs behandelt werden, jederzeit auftreten, mit oder ohne Warnsymptome. Nur einer von fünf Patienten, die unter einer NSAR-Therapie eine schwerwiegende Nebenwirkung im oberen Teil des Verdauungstrakts entwickeln, zeigt Symptome. Durch NSAIDs verursachte Geschwüre des oberen Verdauungstrakts, schwere Blutungen oder Perforationen traten bei etwa 1 % der Patienten auf, die 3-6 Monate lang behandelt wurden, und bei etwa 2 %-4 % der Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden. Doch selbst eine Kurzzeittherapie ist nicht ohne Risiko.

Risikofaktoren für Magen-Darm-Blutungen, Ulzerationen und Perforationen

Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und/oder Magen-Darm-Blutungen, die NSAIDs einnehmen, haben ein mehr als 10-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Magen-Darm-Blutung im Vergleich zu Patienten ohne diese Risikofaktoren. Weitere Faktoren, die das Risiko von Magen-Darm-Blutungen bei Patienten, die mit NSAR behandelt werden, erhöhen, sind eine längere Dauer der NSAR-Therapie, die gleichzeitige Einnahme von oralen Kortikosteroiden, Aspirin, Antikoagulanzien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Rauchen, Alkoholkonsum, höheres Alter und ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. Die meisten Berichte über tödliche Magen-Darm-Ereignisse nach der Markteinführung traten bei älteren oder geschwächten Patienten auf. Darüber hinaus besteht bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung und/oder Koagulopathie ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen.

Strategien zur Minimierung der gastrointestinalen Risiken bei NSAID-behandelten Patienten:

• Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer.
• Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von mehr als einem NSAID
• Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit erhöhtem Risiko, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Blutungsrisiko. Bei solchen Patienten sowie bei Patienten mit aktiven gastrointestinalen Blutungen sollten andere Therapien als NSAR in Betracht gezogen werden.
• Bleiben Sie wachsam für Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Ulzerationen und Blutungen während der NSAR-Therapie.
• Wenn ein schwerwiegender gastrointestinaler Zwischenfall vermutet wird, leiten Sie umgehend eine Untersuchung und Behandlung ein und setzen Sie VOLTAREN ab, bis ein schwerwiegender gastrointestinaler Zwischenfall ausgeschlossen ist.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Herzprophylaxe sollten die Patienten genauer auf Anzeichen von GI-Blutungen überwacht werden (siehe ARZNEIMITTELWIRKUNGEN).

Hepatotoxizität

In klinischen Studien mit Diclofenac-haltigen Produkten wurden signifikante Erhöhungen (d. h., In klinischen Studien mit Diclofenac-haltigen Produkten wurden signifikante Erhöhungen (d.h. mehr als das Dreifache des ULN) der AST (SGOT) bei etwa 2 % von etwa 5.700 Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Diclofenac-Behandlung beobachtet (ALT wurde nicht in allen Studien gemessen).

In einer großen, offenen, kontrollierten Studie mit 3.700 Patienten, die 2-6 Monate lang mit oralem Diclofenac-Natrium behandelt wurden, wurden die Patienten zunächst nach 8 Wochen und 1.200 Patienten nach 24 Wochen erneut überwacht. Signifikante Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte traten bei etwa 4 % der Patienten auf, wobei bei etwa 1 % der 3 700 Patienten deutliche Erhöhungen (mehr als das 8-fache des ULN) festgestellt wurden. In dieser offenen Studie wurde bei Patienten, die Diclofenac erhielten, im Vergleich zu anderen NSAR eine höhere Inzidenz grenzwertiger (weniger als das Dreifache des ULN), mäßiger (das Drei- bis Achtfache des ULN) und deutlicher (mehr als das Achtfache des ULN) Erhöhungen von ALT oder AST beobachtet. Erhöhungen der Transaminasen wurden häufiger bei Patienten mit Osteoarthritis als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet.

Fast alle signifikanten Erhöhungen der Transaminasen wurden festgestellt, bevor die Patienten Symptome entwickelten. Abnormale Tests traten während der ersten 2 Monate der Therapie mit Diclofenac bei 42 der 51 Patienten in allen Studien auf, die deutliche Transaminasenerhöhungen entwickelten.

In Berichten nach der Markteinführung wurden Fälle von arzneimittelinduzierter Hepatotoxizität im ersten Monat und in einigen Fällen in den ersten 2 Monaten der Therapie berichtet, können aber zu jedem Zeitpunkt der Behandlung mit Diclofenac auftreten. Im Rahmen der Postmarketing-Überwachung wurden Fälle von schweren Leberreaktionen, einschließlich Lebernekrose, Gelbsucht, fulminanter Hepatitis mit und ohne Gelbsucht und Leberversagen, gemeldet. Einige dieser gemeldeten Fälle endeten tödlich oder führten zu einer Lebertransplantation.

In einer europäischen retrospektiven bevölkerungsbasierten, fallkontrollierten Studie waren 10 Fälle von Diclofenac-assoziierten arzneimittelinduzierten Leberschäden bei aktueller Anwendung im Vergleich zur Nichtanwendung von Diclofenac mit einer statistisch signifikanten 4-fachen bereinigten Odds Ratio für Leberschäden verbunden. In dieser speziellen Studie, die auf einer Gesamtzahl von 10 Fällen von Leberschäden im Zusammenhang mit Diclofenac basierte, stieg die bereinigte Odds Ratio bei weiblichem Geschlecht, Dosen von 150 mg oder mehr und einer Anwendungsdauer von mehr als 90 Tagen weiter an.

Ärzte sollten bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Diclofenac erhalten, die Transaminasen zu Beginn und in regelmäßigen Abständen messen, da sich eine schwere Hepatotoxizität ohne ein Prodromal mit erkennbaren Symptomen entwickeln kann. Die optimalen Zeitpunkte für die erste und die folgenden Transaminasenmessungen sind nicht bekannt. Auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung sollten die Transaminasen innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Diclofenac überwacht werden. Schwere Leberreaktionen können jedoch jederzeit während der Behandlung mit Diclofenac auftreten.

Wenn abnormale Lebertests fortbestehen oder sich verschlechtern, wenn klinische Anzeichen und/oder Symptome auftreten, die mit einer Lebererkrankung vereinbar sind, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z.B., Eosinophilie, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Durchfall, dunkler Urin usw.), sollte VOLTAREN sofort abgesetzt werden.

Informieren Sie die Patienten über die Warnzeichen und Symptome der Hepatotoxizität (z. B. Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Durchfall, Juckreiz, Gelbsucht, Druckempfindlichkeit des rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome). Wenn sich klinische Anzeichen und Symptome entwickeln, die mit einer Lebererkrankung vereinbar sind, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), ist VOLTAREN sofort abzusetzen und eine klinische Bewertung des Patienten vorzunehmen.

Um das potenzielle Risiko für ein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit der Leber bei Patienten, die mit VOLTAREN behandelt werden, zu minimieren, ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer zu verwenden. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie VOLTAREN zusammen mit Arzneimitteln verschreiben, die bekanntermaßen potenziell hepatotoxisch sind (z. B. Paracetamol, Antibiotika, Antiepileptika).

Bluthochdruck

NSAIDs, einschließlich VOLTAREN, können zu einem neu auftretenden Bluthochdruck oder einer Verschlechterung eines bereits bestehenden Bluthochdrucks führen, was beides zu einer erhöhten Inzidenz von Herz-Kreislauf-Ereignissen beitragen kann. Bei Patienten, die Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Thiazid-Diuretika oder Schleifendiuretika einnehmen, kann das Ansprechen auf diese Therapien bei der Einnahme von NSAR beeinträchtigt sein. (siehe ARZNEIMITTEL-INTERAKTIONEN).

Überwachen Sie den Blutdruck (BP) während der Einleitung der NSAR-Behandlung und während des gesamten Therapieverlaufs.

Herzinsuffizienz und Ödeme

Die Meta-Analyse der Coxib and traditional NSAID Trialists‘ Collaboration von randomisierten kontrollierten Studien zeigte einen etwa zweifachen Anstieg der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz bei mit COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAIDs behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. In einer Studie des dänischen Nationalen Registers über Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte die Einnahme von NSAR das Risiko eines Herzinfarkts, eines Krankenhausaufenthalts wegen Herzinsuffizienz und des Todes.

Außerdem wurden bei einigen mit NSAR behandelten Patienten Flüssigkeitsretention und Ödeme beobachtet. Die Anwendung von Diclofenac kann die kardiovaskulären Wirkungen verschiedener therapeutischer Wirkstoffe, die zur Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt werden (z. B. Diuretika, ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker), abschwächen (siehe „Wechselwirkungen mit Arzneimitteln“).

Vermeiden Sie die Anwendung von VOLTAREN bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, es sei denn, es wird erwartet, dass der Nutzen das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz überwiegt. Wenn VOLTAREN bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz angewendet wird, sind die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz zu überwachen.

Nierentoxizität und Hyperkaliämie

Nierentoxizität

Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu Nierenpapillennekrosen und anderen Nierenschäden geführt.

Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen renale Prostaglandine eine ausgleichende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines NSAID eine dosisabhängige Verringerung der Prostaglandinbildung und sekundär des renalen Blutflusses bewirken, was eine offene renale Dekompensation auslösen kann. Das größte Risiko für diese Reaktion besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Dehydratation, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, bei Patienten, die Diuretika und ACE-Hemmer oder ARBs einnehmen, sowie bei älteren Menschen. Nach Absetzen der NSAID-Therapie tritt in der Regel eine Erholung auf den Zustand vor der Behandlung ein.

Es liegen keine Informationen aus kontrollierten klinischen Studien über die Anwendung von VOLTAREN bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung vor. Die renalen Wirkungen von VOLTAREN können das Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung beschleunigen.

Korrigieren Sie den Volumenstatus bei dehydrierten oder hypovolämischen Patienten, bevor Sie VOLTAREN einnehmen. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Herzinsuffizienz, Dehydratation oder Hypovolämie während der Anwendung von VOLTAREN (siehe ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN). Vermeiden Sie die Anwendung von VOLTAREN bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Wenn VOLTAREN bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung angewendet wird, sind die Patienten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu überwachen.

Hyperkaliämie

Erhöhungen der Serumkaliumkonzentration, einschließlich Hyperkaliämie, wurden bei der Anwendung von NSAIDs berichtet, selbst bei einigen Patienten ohne Nierenfunktionsstörungen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden diese Wirkungen auf einen hyporeninämisch-hypoaldosteronischen Zustand zurückgeführt.

Anaphylaktische Reaktionen

Diclofenac wurde mit anaphylaktischen Reaktionen bei Patienten mit und ohne bekannte Überempfindlichkeit gegen Diclofenac und bei Patienten mit aspirinsensitivem Asthma in Verbindung gebracht (siehe KONTRAINDIKATIONEN, WARNUNGEN;Exazerbation von Asthma im Zusammenhang mit Aspirinempfindlichkeit).

Aspirinempfindlichkeitsbedingte Asthmaverschlechterung

Eine Teilpopulation von Asthmapatienten kann aspirinempfindliches Asthma haben, zu dem chronische Rhinosinusitis, die durch Nasenpolypen kompliziert wird, schwerer, möglicherweise tödlicher Bronchospasmus und/oder Intoleranz gegenüber Aspirin und anderen NSAR gehören können. Da eine Kreuzreaktivität zwischen Aspirin und anderen NSAIDs bei solchen Aspirin-empfindlichen Patienten berichtet wurde, ist VOLTAREN bei Patienten mit dieser Form der Aspirin-Empfindlichkeit kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Wenn VOLTAREN bei Patienten mit vorbestehendem Asthma (ohne bekannte Aspirinempfindlichkeit) angewendet wird, sind die Patienten auf Veränderungen der Anzeichen und Symptome von Asthma zu überwachen.

Schwere Hautreaktionen

NSAIDs, einschließlich Diclofenac, können schwere unerwünschte Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen und stellen Sie die Anwendung von VOLTAREN beim ersten Auftreten eines Hautausschlags oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit ein. VOLTAREN ist bei Patienten mit früheren schweren Hautreaktionen auf NSAR kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Vorzeitiger Verschluss des fetalen Ductus arteriosus

Diclofenac kann einen vorzeitigen Verschluss des fetalen Ductus arteriosus verursachen. Vermeiden Sie die Anwendung von NSAIDs, einschließlich VOLTAREN, bei schwangeren Frauen ab der 30. Schwangerschaftswoche (drittes Trimester) (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN; Schwangerschaft).

Hämatologische Toxizität

Anämie ist bei NSAID-behandelten Patienten aufgetreten. Dies kann auf okkulten oder groben Blutverlust, Flüssigkeitsretention oder eine unvollständig beschriebene Wirkung auf die Erythropoese zurückzuführen sein. Wenn ein mit VOLTAREN behandelter Patient Anzeichen oder Symptome einer Anämie aufweist, sollten Hämoglobin oder Hämatokrit überwacht werden.

NSAIDs, einschließlich VOLTAREN, können das Risiko von Blutungen erhöhen. Komorbide Zustände wie Gerinnungsstörungen, gleichzeitige Anwendung von Warfarin, anderen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin), Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) können dieses Risiko erhöhen. Überwachen Sie diese Patienten auf Anzeichen von Blutungen (siehe ARZNEIMITTELWIRKUNGEN).