Sistemul Bethesda 2017 pentru raportarea citopatologiei tiroidiene

Introducere

La înființarea sa, Sistemul Bethesda pentru raportarea citopatologiei tiroidiene (TBSRTC) a stabilit un sistem standardizat de raportare cu un număr limitat de categorii de diagnostic pentru probele de aspirație cu ac fin (FNA) pentru tiroidă. Utilizând TBSRTC, citopatologii pot comunica interpretările lor medicului curant în termeni succinți, lipsiți de ambiguitate și utili din punct de vedere clinic (1-3).

TBSRTC a fost adoptat pe scară largă în Statele Unite și în multe locuri din întreaga lume și a fost aprobat de Asociația Americană de Tiroidă (4). A îmbunătățit comunicarea și a oferit un model uniform pentru schimbul de date între investigatori. Cu toate acestea, de la acceptarea sa în practica clinică, au apărut întrebări cu privire la utilizarea corectă a categoriilor de diagnostic, la riscurile asociate de malignizare și la managementul adecvat. În 2016, a venit momentul să se ia în considerare revizuiri. Revizuirea din 2017, descrisă în prezentul document, a fost inspirată de noi date și de noi evoluții în domeniul patologiei tiroidiene: revizuirea ghidurilor pentru managementul pacienților cu noduli tiroidieni (4), introducerea testelor moleculare ca adjuvant la examinarea citopatologică și reclasificarea variantei foliculare neinvazive a carcinomului papilar tiroidian ca neoplasm tiroidian folicular neinvaziv cu caracteristici nucleare asemănătoare cu cele papilare (NIFTP) (5) (5). O mare parte din bazele acestei revizuiri au fost puse de un simpozion intitulat „The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC): Trecut, prezent și viitor” în cadrul Congresului internațional de citologie din 2016 din Yokohama, Japonia. Pregătirile pentru simpozion au început cu 12 luni mai devreme, prin desemnarea unui grup de conducere și numirea unui panel internațional format din 16 citopatologi și un endocrinolog, a căror sarcină a fost să analizeze și să rezume literatura de specialitate publicată în limba engleză de la introducerea TBSRTC.

Simpozionul, moderat de Dr. Syed Ali și Philippe Vielh, a avut loc la 30 mai 2016, iar discuțiile și recomandările din cadrul simpozionului au fost rezumate într-o publicație de Pusztaszeri et al. (6). Pe baza recomandării grupului de experți, cele șase categorii generale inițiale („nediagnostic/ nesatisfăcător” , „benign”, „atipie de semnificație nedeterminată/leziune foliculară de semnificație nedeterminată” , „neoplasm folicular/suspicios pentru un neoplasm folicular” , „suspect pentru malignitate” , și „malign”) au fost păstrate în revizuirea din 2017, iar un atlas revizuit este în curs de publicare, cu capitole actualizate și extinse dedicate acestor categorii și cu definiții rafinate, criterii morfologice și note explicative (7).

Forma raportului

Pentru claritatea comunicării, BSRTC 2017 continuă să recomande ca fiecare raport să înceapă cu o categorie generală de diagnostic. Deoarece sunt mai ambigue și mai puțin clar descriptive, denumirile numerice singure (de exemplu, „Bethesda III”) sunt descurajate în scopul raportării citologice, deși denumirile numerice pot fi utilizate împreună cu denumirea categoriei, de exemplu „atypia of undetermined signficance (Bethesda III).”

Cele șase categorii generale de diagnostic sunt neschimbate și sunt prezentate cu majuscule în tabelul 1. Unele categorii au două denumiri alternative. Un laborator trebuie să o aleagă pe cea pe care o preferă și să o folosească exclusiv pentru acea categorie. Termenii sinonimi (de exemplu, AUS și FLUS) nu ar trebui să fie utilizați pentru a desemna două interpretări distincte. Fiecare dintre categorii are un risc de cancer implicit (variind de la 0% până la 3% pentru categoria benignă până la practic 100% pentru categoria malignă) care o leagă de un ghid de management clinic bazat pe dovezi (tabelul 2).

Pentru unele dintre categoriile generale, un anumit grad de subcategorizare poate fi informativ și este adesea adecvat (a se vedea tabelul 1). Comentariile descriptive suplimentare (dincolo de o astfel de subcategorizare) sunt opționale și sunt lăsate la discreția citopatologului.

Notele și recomandările nu sunt obligatorii, dar pot fi utile în anumite circumstanțe, în special dacă caracteristicile citomorfologice ridică posibilitatea de NIFTP. Unele laboratoare, de exemplu, ar putea dori să precizeze riscul de malignitate (ROM) asociat cu categoria generală, pe baza datelor proprii sau a celor găsite în literatura de specialitate.

Tabelul 2 prezintă riscurile de malignitate (ROM) revizuite pe baza datelor începând cu 2010. NIFTP a adăugat o zvâcnire în această privință prin excluderea variantei foliculare neinvazive a carcinomului tiroidian papilar din lista de carcinoame tiroidiene. NIFTP este, cu toate acestea, o „boală chirurgicală” – intervenția chirurgicală este necesară pentru acești noduli – și Tabelul 2 prezintă „ROM” calculate în două moduri: atunci când NIFTP nu este considerată o malignitate și atunci când NIFTP este încă inclusă printre „carcinoame”. Se poate spune că estimările de risc mai mari au mai multă relevanță clinică, deoarece sunt definite pentru boala chirurgicală.

Non-diagnostic sau nesatisfăcător

Care FNA tiroidian ar trebui să fie evaluat pentru adecvarea specimenului. Probele inadecvate sunt raportate ca fiind „nediagnostice” (ND) sau „nesatisfăcătoare” (UNS). Exemplele includ eșantioane cu sânge obscurant, conservarea slabă a celulelor și un eșantion insuficient de celule foliculare. Pentru ca o probă de FNA tiroidiană să fie satisfăcătoare pentru evaluare (și benignă), sunt necesare cel puțin șase grupuri de celule foliculare benigne, fiecare grup fiind compus din cel puțin 10 celule. Cerința minimă pentru mărimea grupului permite să se determine (prin uniformitatea spațierii nucleare) dacă acesta reprezintă un fragment de macrofoliculă.

Dat fiind faptul că marea majoritate a nodulilor ND/UNS se dovedesc a fi benigni, se poate pune întrebarea dacă nu cumva criteriile de adecvare sunt prea stricte. Scăderea numărului necesar de celule foliculare ar scuti mulți pacienți de un FNA repetat. Datele preliminare sugerează că, procedând astfel, s-ar reduce substanțial interpretările ND/UNS fără a avea un impact semnificativ asupra ratei fals-negative (8,9). Cu toate acestea, nu există un consens cu privire la un număr mai mic și, prin urmare, criteriile au fost păstrate, cu înțelegerea faptului că acesta este un domeniu în evoluție care ar beneficia de mai multe dovezi.

BSRTC 2017 consolidează mai multe excepții de la cerința numerică de celule foliculare benigne. Orice specimen care conține coloid abundent este adecvat (și benign), chiar dacă nu sunt identificate șase grupuri de celule foliculare: un specimen slab celular cu coloid abundent este, implicit, un nodul predominant macrofolicular și, prin urmare, aproape sigur benign. Ori de câte ori se poate pune un diagnostic specific (de exemplu, tiroidită limfocitară) și ori de câte ori există o atipie semnificativă, specimenul este, prin definiție, adecvat pentru evaluare.

Specimenii care constau numai din conținutul chisturilor (macrofage) sunt ND/UNS. Semnificația (și valoarea clinică) unui rezultat ND/UNS, „numai conținut de chist” depinde în mare parte de corelația ecografică. În cazul în care nodulul este în întregime chistic, fără caracteristici ecografice îngrijorătoare, un endocrinolog ar putea proceda ca și cum ar fi un rezultat benign. Pe de altă parte, ar putea fi nesatisfăcător din punct de vedere clinic dacă trăsăturile ecografice sunt îngrijorătoare, iar endocrinologul nu este convins că proba este reprezentativă.

ROM pentru o interpretare ND/UNS este dificil de calculat deoarece majoritatea nodulilor ND/UNS nu sunt rezecați. În rândul nodulilor extirpați chirurgical raportați inițial ca ND/UNS, rata de malignitate este de 9-32%. Cu toate acestea, nodulii rezecați chirurgical reprezintă un subset selectat care fie au fost în mod repetat ND/UNS, fie au prezentat caracteristici clinice/sonografice îngrijorătoare sau ambele. Astfel, nodulii ND/UNS rezecați chirurgical suprareprezintă tumorile maligne în comparație cu întreaga cohortă de noduli ND. O extrapolare rezonabilă a ROM global este de 5-10% (tabelul 2) (4).

O aspirație repetată cu ghidare ecografică este recomandată pentru noduli ND/UNS din punct de vedere citologic și este diagnostică în majoritatea cazurilor, dar unii noduli rămân ND/UNS în mod persistent. Excizia este luată în considerare pentru nodulii ND/UNS persistenți.

În trecut, se recomanda adesea ca pacientul cu o citologie ND/UNS să aștepte trei luni înainte de o repetare a FNA, dar această întârziere provoacă adesea anxietate pacientului. S-a motivat că o atipie tranzitorie a celulelor foliculare indusă de inflamația rezultată în urma unui FNA recent ar putea confunda interpretarea, dar o pereche de studii nu susține această ipoteză (10,11). Ghidurile ATA afirmă acum că nu este necesar să se aștepte câteva luni înainte de repetarea FNA (4).

Dacă nu este specificat ca fiind ND/UNS, FNA este considerat adecvat pentru evaluare; o declarație explicită de adecvare rămâne opțională.

Benign

BSBCRTC 2017 nu a adus, în esență, nicio modificare în ceea ce privește utilizarea, definiția, criteriile sau asocierea obișnuită de management pentru această categorie. Datele continuă să susțină o rată fals-negativă foarte scăzută (<3%).

Atipie de semnificație nedeterminată sau Leziune foliculară de semnificație nedeterminată

Caastă categorie are două denumiri alternative. Un laborator trebuie să o aleagă pe cea pe care o preferă și să o folosească exclusiv atunci când sunt îndeplinite criteriile pentru această categorie. AUS și FLUS sunt, prin urmare, sinonime și nu ar trebui să fie utilizate pentru a indica două interpretări distincte. Merită subliniat faptul că, dintre cele două, AUS este mai versatilă; FLUS se aplică numai leziunilor foliculare cu semnificație nedeterminată și nu poate fi utilizată dacă celulele nu sunt în mod clar de origine foliculară (de exemplu, limfoidă, parafoliculară, paratiroidiană etc.).

AUS/FLUS a fost studiată pe scară largă de la apariția TBSRTC, dar calcularea ROM-ului asociat cu această interpretare a fost o provocare. Deoarece doar o minoritate de cazuri de AUS/FLUS sunt supuse exciziei, estimarea ROM bazată doar pe urmărirea histologică supraestimează ROM-ul din cauza prejudecăților de selecție: Nodulii AUS/FLUS (la fel ca nodulii benigni și ND/UNS) sunt, de obicei, rezecați doar dacă există caracteristici clinice sau ecografice îngrijorătoare, un rezultat anormal al aspirației repetate și/sau un rezultat anormal al testelor moleculare. Nodulii AUS/FLUS cu o aspirație repetată benignă și/sau un rezultat benign al testului molecular rămân (în mod corespunzător) nerezectați. Pe de altă parte, atunci când se calculează folosind ca numitor numărul total de probe AUS/FLUS (indiferent de urmărirea chirurgicală), presupunând că nodulii nerezectați sunt benigni, ROM este subestimat. ROM-ul real se situează între valorile obținute cu ajutorul acestor două calcule diferite și, prin urmare, necesită extrapolare. Este probabil ca ROM al AUS/FLUS să fi fost supraestimat și mai mult din cauza prejudecăților de publicare (este mai probabil ca rezultatele neașteptate/discrepitante să fie publicate decât cele așteptate) (12).

Deși natura generală de risc scăzut a aspiratelor AUS/FLUS a fost confirmată, noile date (înainte de NIFTP) sugerează că ROM este mai mare decât cel estimat inițial și mai aproape de 10-30% (Tabelul 2). Pe de altă parte, dacă riscul este recalculat prin eliminarea NIFTP din numărătoarea tumorilor maligne, riscul scade la 6-18%, deoarece datele timpurii sugerează că NIFTP constituie o proporție substanțială a „tumorilor maligne” ascunse în această categorie (13,14).

ROM diferă în funcție de natura atipiilor. BSRTC 2017 recomandă subclasificarea atipiei, chiar dacă acest lucru nu va afecta, în general, managementul pacientului. Se preferă un limbaj descriptiv, cum ar fi „atipie citologică” și „atipie arhitecturală” (mai degrabă decât „excludeți carcinomul papilar” etc.), datorită naturii sale mai puțin provocatoare, după cum urmează:

• (i) Atipia citologică. Aceasta poate lua una dintre mai multe forme diferite: modificări nucleare focale, modificări nucleare extinse dar ușoare, celule atipice de mucoasă a chisturilor sau celule „histiocitoide” (15-17).

• (ii) Atipia arhitecturală. Aceasta este adesea o probă slab celulară, dar care este alcătuită în cea mai mare parte din microfoliculi.

• (iii) Atipia citologică și arhitecturală. Atipia citologică și atipia arhitecturală nu se exclud reciproc.

• (iv) AUS/FLUS cu celule Hürthle. Aceasta este adesea o probă slab celulară, compusă exclusiv din celule Hürthle. Alternativ, AUS/FLUS poate fi utilizat pentru o probă moderat sau marcat celulară compusă exclusiv (sau aproape exclusiv) din celule Hürthle dacă contextul clinic sugerează un nodul benign cu celule Hürthle, cum ar fi în tiroidita limfocitară cronică (Hashimoto) sau un gușă multinodular.

• (v) Atipia, nespecificată altfel.

Este bine să ne gândim la AUS/FLUS ca la o categorie de ultimă instanță. TBSRTC inițial a recomandat să se facă un efort pentru a limita utilizarea sa la aproximativ ≤7% din toate FNA-urile tiroidiene. Acest lucru s-a dovedit a fi o provocare dificilă pentru multe laboratoare, iar o limită mai realistă ar putea fi de 10%.

Managementul obișnuit include acum luarea în considerare a testării moleculare.

Neoplasm folicular sau suspiciune pentru un neoplasm folicular

Această categorie are, de asemenea, două denumiri alternative. Un laborator ar trebui să o aleagă pe cea pe care o preferă și să o folosească exclusiv. FN și SFN sunt termeni sinonimi și nu ar trebui să fie utilizați pentru a desemna două interpretări distincte. SFN este preferată de unele laboratoare deoarece o proporție semnificativă de cazuri (până la 35 %) se dovedește a nu fi neoplasme, ci mai degrabă proliferări hiperplastice ale celulelor foliculare, cel mai frecvent cele ale gușei multinodulare (18-22).

BBSRTC 2017 include o modificare a definiției și a criteriilor de diagnostic pentru această categorie în lumina NIFTP. În BSRTC inițial, cazurile care prezentau caracteristicile nucleare ale carcinomului tiroidian papilar erau excluse din această categorie. Noua definiție sună după cum urmează: „Cazurile cu model folicular cu modificări nucleare ușoare (mărime nucleară crescută, neregularitate a conturului nuclear și/sau limpezire a cromatinei) pot fi clasificate ca FN/SFN atâta timp cât papilele adevărate și pseudoincluziunile intranucleare sunt absente; poate fi inclusă o notă că unele caracteristici nucleare ridică posibilitatea unei variante foliculare a carcinomului papilar tiroidian (FVPTC) sau a NIFTP” (7).

Dacă caracteristicile citologice ridică posibilitatea unui FVPTC sau NIFTP (o predominanță a microfoliculilor și doar modificări nucleare ușoare sau focale), următoarea notă opțională (sau ceva similar) poate fi utilă:

Această notă se va aplica doar unui subgrup de cazuri de FN/SFN: cele cu modificări nucleare ușoare.

Ca și în cazul AUS/FLUS, dacă ROM pentru FN/SFN este recalculat prin eliminarea NIFTP-urilor din numărătoarea de tumori maligne, riscul scade (a se vedea tabelul 2). Primele date sugerează că NIFTP constituie o proporție substanțială a „neoplasmelor maligne” ascunse și în această categorie (13,14).

Managementul recomandat al unui pacient cu diagnosticul de FN/SFN este excizia chirurgicală a leziunii, cel mai adesea o hemitiroidectomie sau lobectomie, dar testarea moleculară poate fi utilizată pentru a completa evaluarea riscului, mai degrabă decât să se procedeze direct la intervenție chirurgicală.

Suspicios pentru malignitate

Ca și în cazul AUS/FLUS și FN/SFN, dacă ROM pentru această categorie („SUS”) este recalculat prin eliminarea NIFTP-urilor din numărătoarea de malignități, riscul scade (a se vedea tabelul 2). Primele date sugerează că NIFTP constituie o proporție substanțială a „malignităților” ascunse și în această categorie (13,14).

Câteva, dar nu toate cazurile din această categorie ridică posibilitatea de FVPTC sau NIFTP. Pentru acest subset, următoarea notă opțională (sau ceva similar) poate fi utilă (23):

Acest lucru poate fi util pentru a ghida echipa clinică în direcția lobectomiei mai degrabă decât a tiroidectomiei pentru acest subset de cazuri de SUS.

Malign

Categoria generală „malign” este utilizată ori de câte ori caracteristicile citomorfologice sunt concludente pentru malignitate. Comentariile descriptive care urmează sunt folosite pentru a subclasifica malignitatea și a rezuma rezultatele studiilor speciale, dacă este cazul.

Pe baza studiilor timpurii, NIFTP constituie doar o fracțiune foarte mică din cazurile care sunt interpretate ca fiind „maligne”. Cu toate acestea, BSRTC 2017 a modificat definiția și criteriile pentru cazurile de carcinom papilar tiroidian papilar care fac parte din categoria malignă. Pentru a evita rezultatele fals-pozitive datorate NIFTP, aceasta sugerează limitarea utilizării categoriei maligne la cazurile cu caracteristici „clasice” ale carcinomului tiroidian papilar (papile adevărate, corpuri de psammom și pseudoincluziuni nucleare) (6,23). Cu toate acestea, este probabil ca un număr mic de interpretări citologice maligne să fie urmate de un diagnostic histologic de NIFTP și, prin urmare, următoarea notă opțională poate fi utilizată atunci când se pune diagnosticul „malign; carcinom tiroidian papilar”:

Highlights of the 2017 BSRTC

Cele șase categorii inițiale rămân neschimbate, dar o serie de îmbunătățiri au fost introduse odată cu BSRTC 2017:

• (i) Riscurile de malignitate au fost recalculate pe baza datelor de după 2010.

• (ii) Riscurile de malignitate sunt prezentate în două moduri (a se vedea tabelul 2): în primul rând, atunci când NIFTP nu este considerată o malignitate și, în al doilea rând, atunci când NIFTP este încă inclusă printre „carcinoame”. Estimările de risc mai mari pot avea mai multă relevanță clinică, deoarece sunt definite pentru boala chirurgicală.

• (iii) „Managementul obișnuit” al AUS/FLUS și FN/SFN încorporează acum opțiunea de testare moleculară.

• (iv) Definiția și criteriile de diagnostic pentru FN/SFN au fost revizuite în lumina NIFTP. Cazurile care prezintă modificări nucleare ușoare asociate cu carcinomul tiroidian papilar sunt acum incluse.

• (v) Definiția și criteriile de diagnostic pentru subansamblul de carcinom tiroidian papilar din categoria malignă au fost modificate pentru a sugera limitarea utilizării la cazurile cu caracteristici „clasice” de carcinom tiroidian papilar.

• (vi) Notele educaționale opționale pot fi utilizate pentru subseturile de FN/SFN și SUS cu caracteristici citomorfologice sugestive pentru FVPTC sau NIFTP.

• (vii) O notă educativă opțională poate fi utilizată pentru cazurile de „malign; carcinom papilar tiroidian” pentru a recunoaște că o mică proporție se poate dovedi a fi NIFTP.

Sperăm că BSRTC 2017 va continua să stimuleze interesul pentru îmbunătățirea diagnosticului citopatologic tiroidian și pentru îmbunătățirea pacienților cu boală nodulară tiroidiană. Experiența ulterioară, este de așteptat, va duce la perfecționări ulterioare ale acestui cadru terminologic.

Recunoștințe

Autorii îi mulțumesc Dr. Erik Alexander pentru revizuirea manuscrisului și pentru comentariile utile.

Autorii mulțumesc numeroaselor persoane care au pus bazele Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) în 2007 și au contribuit la publicarea celor două monografii (TBSRTC 2010 și TBSRTC II 2018). Printre aceștia se numără organizatorii și participanții la The National Cancer Institute (NCI) Thyroid Thyroid Fine Needle Aspiration (FNA) State of the Science Conference din Bethesda, Maryland, în 2007 și la simpozionul special sponsorizat de Academia Internațională de Citologie (IAC) „TBSRTC-Pasat, prezent și viitor” din cadrul congresului ICC din Yokohama, în 2016.

Participanții la Conferința NCI (2007) și la contribuțiile la Atlasul TBSRTC 2010:

Andrea Abati, MD (organizator, Conferința NCI); Susan J. Mandel, MD, MPH (co-moderator, Conferința NCI); Zubair W. Baloch, MD, PhD (Președinte al Comitetului, Terminologie și Criterii Morfologice, Conferința NCI).

Pedro Patricio de Agustin, MD, PhD, Erik K. Alexander, MD, Sylvia L. Asa, MD, PhD, Kristen A. Atkins, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Katherine Berezowski, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Douglas P. Clark, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, Barbara A. Crothers, DO, Richard M. DeMay, MD, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, William J. Frable, MD, Kim R. Geisinger, MD, Hossein Gharib, MD, Ulrike M. Hamper, MD, Michael R. Henry, MD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Britt-Marie E. Ljung, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Yolanda C. Oertel, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Stephen S. Raab, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Juan Rosai, MD, Miguel A. Sanchez, MD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Philippe Vielh, MD, PhD, Jerry Waisman, MD, Helen H. Wang, MD, Dr.PH, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.

Participanții la Simpozionul de tiroidă sponsorizat de IAC, Yokohama (2016) și TBSRTC II 2018 Contribuții la Atlasul TBSRTC:

William C. Faquin, MD, PhD (lider de grup, Simpozionul ICC 2016); Marc Pusztaszeri, MD (panelist principal, Simpozionul ICC 2016); Diana Rossi, MD, PhD (panelist principal, Simpozionul ICC 2016); Philippe Vielh, MD, PhD (co-moderator, Simpozionul ICC 2016).

Erik K. Alexander, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Justin A. Bishop, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Ashish Chandra, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, David S. Cooper, MD, Barbara A. Crothers, DO, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, Mary C. Frates, MD, Hossein Gharib, MD, Michael R. Henry, MD, SoonWon Hong, MD, PhD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Kennichi Kakudo, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Michiya Nishino, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Marc Pusztaszeri, MD, Gregory W. Randolph, MD, Andrew A. Randolph, MD. Renshaw, MD, Diana Rossi, MD, PhD, Miguel A. Sanchez, MD, Fernando Schmitt, MD, PhD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Paul A. VanderLaan, MD, PhD, Philippe Vielh, MD, PhD, William H. Westra, MD, PhD, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.