Rezumat și introducere
Abstract
Scop: Să evaluăm siguranța pe termen lung a rituximabului în cohorta noastră de 173 de pacienți cu poliartrită reumatoidă tratați cu rituximab și urmăriți mai mult de 1 an.
Materiale & Metode: Studiu retrospectiv al evenimentelor adverse, inclusiv reacții la perfuzie, neutropenie, hipogammaglobulinemie, infecții, tumori maligne și dezvoltarea de afecțiuni autoimune.
Rezultate: Analiza siguranței se bazează pe 768,4 pacienți-ani de observație. Patru pacienți au avut un episod de neutropenie cu debut precoce; nouă pacienți au avut neutropenie cu debut tardiv, deși numai doi au fost severi; 27% dintre pacienții din cohortă au prezentat infecții respiratorii; 25% au avut determinări scăzute de IgM; și 24% au avut determinări scăzute de IgG.
Concluzie: Urmărirea pe termen lung a pacienților cu poliartrită reumatoidă aflați în tratament cu rituximab a arătat profile de eficacitate și siguranță similare cu cele din studiile clinice. Incidența hipogamaglobulinemiei a crescut după mai multe cicluri și ar putea contribui la infecții repetate și ar putea fi un factor limitativ pentru viitoarele cicluri de tratament, deși majoritatea pacienților au rămas stabili în ciuda nivelurilor scăzute de imunoglobuline.
Introducere
Artrita reumatoidă (AR) este o boală autoimună sistemică cu afectare articulară și extraarticulară. Rolul celulelor B în patogeneza bolii, în special posibilele roluri ca celule prezentatoare de antigen și ca precursoare ale celulelor producătoare de autoanticorpi (plasmocite), a redobândit importanță în ultimii ani, ca urmare a succesului terapiei de depleție a celulelor B.
Rituximab (RTX) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20, care a fost autorizat pentru limfomul non-Hodgkin cu celule B CD20+ în 1997. A fost utilizat pentru prima dată pentru AR într-un studiu deschis efectuat pe cinci pacienți începând cu 1998. Primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat, care a confirmat eficacitatea și siguranța acestuia a fost publicat în 2004. Studiile clinice ulterioare (REFLEX și DANCER) au fost publicate în 2006, ambele confirmând profilurile de eficacitate și siguranță prezentate anterior.
Antigenul CD20 este exprimat de toate celulele din linajul celulelor B, cu excepția precursorilor timpurii (celule stem și celule pro-B) și a plasmocitelor diferențiate terminal. Se consideră că RTX epuizează celulele B în principal prin citotoxicitate mediată de celule dependente de anticorpi și de complement. Legarea directă determină, de asemenea, apoptoză in vitro, dar nu se știe cât de importantă este apoptoza in vivo, în special în ceea ce privește epuizarea celulelor B normale. O singură cură de RTX în doză standard duce la o depleție majoră a celulelor B. Cu toate acestea, gradul de epuizare în sângele periferic și în sinovială variază de la un individ la altul și este probabil ca acest lucru să fie valabil și pentru epuizarea în alte țesuturi. RTX are un timp de înjumătățire prelungit și, la mulți pacienți, RTX liber poate fi încă detectat în ser 3 luni după o cură de tratament. Repopularea sângelui periferic începe de obicei la 6-9 luni după tratament, dar viteza de recuperare a numărului de celule B variază de la un pacient la altul. La unii pacienți, se poate observa un număr normal în momentul în care repopularea este detectată pentru prima dată, în timp ce la alții numărul de celule B poate rămâne sub limitele normale timp de câteva luni sau chiar ani. Repopularea în urma depleției cu RTX recapitulează ontogeneza celulelor B într-o anumită măsură, similar cu ceea ce se observă după transplantul de măduvă osoasă. Repopularea se face inițial în principal cu celule B naive, multe dintre ele cu un fenotip imatur, iar recuperarea subseturilor de memorie întârzie să apară. Timpul de repopulare după tratament depinde probabil de eliminarea medicamentului și de capacitatea individuală de regenerare a măduvei osoase. Deși nivelurile de imunoglobuline rămân de obicei în intervalul normal după o singură cură de tratament cu RTX, cure repetate de tratament (după cum este necesar pentru un control susținut al bolii) pot duce la hipogammaglobulinemie. Aceasta implică cel mai adesea IgM și mai puțin frecvent IgG. IgA nu este de obicei afectată.
Rapoartele publicate din studiile clinice randomizate includ de obicei rezultatele privind siguranța doar pentru primele 6-12 luni de la începerea tratamentului. Deși un ciclu de tratament cu RTX poate duce la un control susținut al simptomelor AR timp de câteva luni sau chiar câțiva ani, simptomele reapar în cele din urmă și este necesară repetarea sau schimbarea tratamentului. Urmărirea unui control optim al activității bolii a dus la utilizarea unor cicluri repetate de RTX în diferite scheme care includ tratament la țintă, cu retratament la intervale de 6 luni dacă boala este încă activă sau la primele semne de recurență sau de agravare a activității bolii. RTX nu este un tratament anticitocinic, așa cum sunt majoritatea celorlalte produse biologice utilizate în tratamentul AR, și există dovezi că poate avea efecte prelungite la nivelul sistemului imunitar. Prin urmare, este necesară o urmărire prelungită a pacienților cu AR tratați cu cure repetate de RTX și, de asemenea, a pacienților cu AR care au renunțat la RTX și au fost trecuți la alte tratamente, pentru a continua să se evalueze profilul său de siguranță pe termen lung.
Rezultatele anterioare ale studiului observațional de cohortă de la University College London (Londra, Marea Britanie) al pacienților cu AR tratați cu RTX au fost publicate în 2007. Acesta a sugerat că evenimentele grave nu au crescut în timp. Cele mai recente informații din studiile clinice internaționale randomizate și din fazele de prelungire deschise ale acestora colectează date privind experiența pe termen lung, concluzionând că terapia rămâne bine tolerată, iar evenimentele adverse grave rămân stabile în timp și în cadrul unor cicluri repetate de tratament. Cu toate acestea, sunt necesare date suplimentare privind experiența în viața reală (pe baza registrelor și a studiilor observaționale de cohortă) pentru a furniza date suplimentare pe termen lung, în special cu privire la utilizarea sa la pacienții cu comorbidități sau caracteristici ale bolii care ar duce la excluderea acestora din studiile clinice randomizate, internaționale. În următorul articol, scopul este de a raporta experiența noastră pe termen lung cu RTX, inclusiv date de urmărire pe o perioadă de peste 10 ani și o analiză a literaturii disponibile privind siguranța pe termen lung a RTX în tratamentul AR.