Molecula lunii
| Pe categorii | Pe date | Pe categorii | Pe date | . Titlu |
Receptorul celular pentru insulină ajută la controlul utilizării glucozei de către celule
Download high quality TIFF image
Celulele din tot corpul sunt alimentate în mare parte de glucoza care este livrată prin fluxul sanguin. Un sistem complex de semnalizare este utilizat pentru a controla procesul, asigurându-se că glucoza este livrată atunci când este nevoie și stocată atunci când există un surplus. Doi hormoni, insulina și glucagonul, se află în centrul acestui sistem de semnalizare. Atunci când nivelul de glucoză din sânge scade, celulele alfa din pancreas eliberează glucagon, care stimulează apoi celulele hepatice să elibereze glucoza în circulație. Pe de altă parte, atunci când nivelul glucozei din sânge crește, celulele beta din pancreas eliberează insulină, care favorizează absorbția glucozei pentru metabolizare și stocare. Ambii hormoni sunt proteine mici care sunt recunoscute de receptorii de pe suprafața celulelor.
Transducția semnalului
Receptorul pentru insulină este o proteină mare care se leagă de insulină și transmite mesajul acesteia în celulă. Acesta are mai multe părți funcționale. Două copii ale lanțurilor proteice se unesc în exteriorul celulei pentru a forma locul receptorului care se leagă de insulină. Acesta este conectat prin membrană la două tirozin-kinaze, prezentate aici în partea de jos. Atunci când insulina nu este prezentă, acestea sunt ținute într-o poziție constrânsă, dar atunci când insulina se leagă, aceste constrângeri sunt eliberate. Mai întâi se fosforilează și se activează reciproc, iar apoi fosforilează alte proteine din rețeaua de semnalizare din interiorul celulei. Deoarece întregul receptor este atât de flexibil, cercetătorii au determinat structura sa în mai multe bucăți: porțiunea de legare a insulinei este prezentată aici din intrarea PDB 3loh , segmentul transmembranar din 2mfr , iar tirozin kinaza din 1irk .
Când lucrurile merg prost
Problemele de semnalizare a insulinei pot afecta gestionarea corectă a nivelului de glucoză din sânge, ducând la boala larg răspândită diabet zaharat. Există două moduri obișnuite în care se întâmplă acest lucru. Diabetul de tip I este cauzat de probleme cu insulina: în unele cazuri, celulele pancreatice care produc insulină sunt distruse de autoimunitate, iar în alte cazuri insulina este mutantă și inactivă. Acest lucru apare adesea la începutul vieții și necesită un tratament cu insulină pentru a înlocui insulina lipsă. Diabetul de tip II, pe de altă parte, apare cel mai adesea mai târziu în viață și este cauzat de o rezistență dobândită la acțiunea insulinei asupra receptorului său. Detaliile sunt complexe și implică fosforilarea receptorului și a substraturilor sale, modificând acțiunea acestora în semnalizarea insulinei. Afecțiunea este tratată cu o atenție deosebită asupra dietei, stilului de viață și medicației.
Legăturarea la insulină
Download high quality TIFF image
Când insulina se leagă de receptor, se crede că provoacă o schimbare de formă care se propagă în interiorul celulei, activând tirozin kinazele. Detaliile sunt încă un mister și un domeniu de cercetare activă. O structură recentă a insulinei legate de o porțiune a receptorului (insulină reprezentată aici cu roșu din intrarea PDB 3w14 ) plasează o altă piesă în puzzle. În mod surprinzător, insulina se leagă de marginea exterioară a receptorului și, de obicei, se leagă doar de o singură parte a receptorului simetric.
Explorarea structurii
- Imagine
- JSmol 1
Porțiunea de tirozin kinază a receptorului este ea însăși o proteină dinamică, cu multe părți în mișcare. Situl activ se leagă de ATP și îl folosește pentru a-și fosforila țintele. În stare inactivă (prezentată în stânga, intrarea PDB 1irk ), o buclă mobilă (în turcoaz strălucitor) se leagă în situsul activ, blocându-i acțiunea. Atunci când receptorul este activat, mai multe tirozine (verde) de pe această buclă sunt fosforilate, ceea ce face ca aceasta să se balanseze în afara situsului activ, permițând intrarea ATP (magenta) (ilustrat în dreapta, intrarea PDB 1ir3 ). Alte proteine de semnalizare (o mică peptidă de la una dintre ele este prezentată în roz) se leagă apoi și sunt fosforilate pe aminoacizii lor tirozină. Pentru a explora aceste două structuri mai în detaliu, faceți clic pe imagine pentru un JSmol interactiv.
Topii pentru discuții suplimentare
- Puteți utiliza Protein Feature View pentru receptorul de insulină din RCSB PDB pentru a determina ce porțiune a receptorului este inclusă în fiecare intrare PDB.
- Câteva dintre structurile porțiunii moleculei care se leagă de insulină, inclusiv intrarea 3loh, au fost determinate prin atașarea de anticorpi la receptor și cristalizarea complexului. Când vizualizați aceste structuri, asigurați-vă că ignorați anticorpii, deoarece aceștia nu sunt implicați în funcția biologică a moleculei.
- Există multe resurse online excelente pentru a învăța despre diabet, cum ar fi pagina de la Organizația Mondială a Sănătății și Diapedia.
Resurse conexe PDB-101
- Mai multe despre Receptorul de Insulină
- Folosiți semnalarea celulară
- Folosiți diabetul
- 2mfr: Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Structura de soluție a domeniului transmembranar al receptorului de insulină în miceliile de detergent. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
- S. R. Hubbard (2013) Receptorul de insulină: atât un receptor tirozin-kinază prototipică, cât și atipică. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5:a008946, 1-12.
- 3w14: J. G. Menting, J. Whittaker, M. B. Margetts, L. J. Whittaker, G. K. W. Kong, B. J. Smith, C. J. Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, S. J. Chan, D. F. Steiner, G. G. Dodson, A. M. Brzozowski, M. A. Weiss, C. W. Ward & M. C. Lawrence (2013) How insulin engage its primary binding site on the insulin receptor. Nature 493, 241-245.
- C. W. Ward, J. G. Menting & M. C. Lawrence (2013) Receptorul de insulină își schimbă conformația în moduri neprevăzute la legarea ligandului: îmbunătățirea imaginii activării receptorului de insulină. Bioessays 35, 945-954.
- K. D. Copps & M. F. White (2012) Reglarea sensibilității la insulină prin fosforilarea serinei/treoninei a proteinelor substrat ale receptorului de insulină IRS1 și IRS2. Diabetologia 55, 2565-2582.
- C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Landmarks in insulin research. Frontiers in Endocrinology 2:76, 1-11.
- 3loh: B. J. Smith, K. Huang, G. Kong, S. J. Chan, S. Nakagawa, J. G. Menting, S. Q. Hu, J. Whittaker, D. F. Steiner, P. G. Katsoyannis, C. W. Ward, M. A. Weiss & M. C. Lawrence (2010) Rezoluția structurală a unui element de legare a hormonilor în tandem în receptorul de insulină și implicațiile sale pentru proiectarea de agoniști peptidici. Proceedings of the National Academy of Science USA 107, 6771-6776.
- 1ir3: S. R. Hubbard (1997) Structura cristalină a receptorului activat al tirozin kinazei de insulină în complex cu substratul peptidic și analogul ATP. EMBO Journal 16, 5572-5581.
- 1irk: S. R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis & W. A. Hendrickson (1994) Structura cristalină a domeniului tirozin kinazei tirozinei a receptorului de insulină uman. Nature 372, 746-754.
Februarie 2015, David Goodsell
doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2015_2
.