Gene receptorilor țintă ai medicamentelor în cardiologie
Receptorii Beta 1 sunt localizați în inimă și rinichi, unde sunt implicați în reglarea frecvenței cardiace, a contractilității cardiace și a eliberării de renină plasmatică. Efectele mediate de receptorii B1 contribuie în mod important la fiziopatologia a numeroase boli cardiovasculare, inclusiv hipertensiunea arterială, boala coronariană și insuficiența cardiacă. În special, eliberarea de renină plasmatică și activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duc la creșterea volumului sanguin și la vasoconstricție în hipertensiune. Creșterile ritmului cardiac și ale contractilității cardiace cresc cererea de oxigen a miocardului, contribuind astfel la ischemia miocardică la pacienții cu boală coronariană. Mai mult, activitatea crescută a sistemului nervos simpatic este unul dintre mecanismele primare care contribuie la remodelarea cardiacă și la progresia insuficienței cardiace. În consecință, β-blocantele exercită efecte benefice în toate bolile cardiovasculare, ducând la reducerea tensiunii arteriale în hipertensiunea arterială, la scăderea cererii de oxigen miocardic în boala cardiacă ischemică și la atenuarea remodelării cardiace în insuficiența cardiacă. Există dovezi că variația genetică pentru receptorul β-1 adrenergic (ADRB1) poate influența eficacitatea terapiei cu β-blocante.
ADRB1 este codificat de o genă fără introni situată pe cromozomul 10q24-26. Există două SNP nesinonime comune în ADRB1, p.S49G și p.R389G. SNP-ul S49G este localizat în regiunea extracelulară a receptorului, aproape de terminalul amino, iar varianta R389G este localizată în coada citoplasmatică în domeniul de cuplare a proteinei G al ADRB1. Studiile in vitro arată o mai mică downregulation a receptorului în cazul formei S49 a receptorului și atât o mai mare cuplare a receptorului la proteina G, cât și o mai mare activitate a adenililciclazei în cazul formei R389 . Există diferențe etnice în ceea ce privește frecvența alelelor S49G și R389G, cu o frecvență G49 de 12 până la 16% la caucazieni și de 23 până la 28% la afro-americani și o frecvență G389 de 24 până la 34% la caucazieni și de 39 până la 46% la afro-americani. SNP-urile S49G și R389G sunt în LD puternic, astfel încât alela G49 este rareori moștenită împreună cu G389.
Gena ADRB1 a fost obiectivul principal al cercetărilor privind determinanții genetici ai răspunsurilor la β-blocante în hipertensiune, boli coronariene și insuficiență cardiacă. În fiecare caz, alela R389 sau haplotipul S49-R389 a fost asociat cu un răspuns mai mare la β-blocadă, probabil din cauza unei activități adrenergice mai mari cu această alelă și haplotip. De exemplu, tratamentul hipertensiunii arteriale cu metoprolol a produs o reducere mai mare a tensiunii arteriale la pacienții homozigoți pentru haplotipul S49-R389 decât la cei purtători ai alelei G49 sau G389. În rândul pacienților cu boli coronariene, haplotipul S49-R389 a fost asociat cu un risc crescut de deces în comparație cu alte haplotipuri, efect anulat de tratamentul cu atenolol. La pacienții cu insuficiență cardiacă, genotipul homozigot R389 a fost asociat cu îmbunătățiri mai mari ale fracției de ejecție a ventriculului stâng cu carvedilol sau metoprolol și cu beneficii mai mari de supraviețuire cu bucindololol . Aceste date clinice sunt în concordanță cu datele in vitro care implică efecte mai mari mediate de agonist (de exemplu, efecte hemodinamice mai mari determinate de sistemul nervos simpatic) cu alelele S49 și R389 și sugerează că genotipul ADRB1 este un determinant important al tensiunii arteriale și al răspunsurilor cardiace la β-blocante.
Genotipul ADRB1 este, de asemenea, asociat cu tolerabilitatea β-blocantelor în insuficiența cardiacă. β-blocantele sunt indicate pentru pacienții cu insuficiență cardiacă deoarece atenuează efectele dăunătoare ale sistemului nervos simpatic asupra progresiei insuficienței cardiace. Cu toate acestea, deoarece β-blocantele au efecte inotropice negative (adică reduc contractilitatea cardiacă), acestea pot agrava insuficiența cardiacă atunci când sunt începute pentru prima dată. Din acest motiv, acestea trebuie începute în doze foarte mici, cu o dozare ascendentă atentă. Deși majoritatea pacienților cu insuficiență cardiacă tolerează inițierea β-blocantelor în doze mici și o creștere lentă, unii prezintă o exacerbare semnificativă a insuficienței cardiace. A fost examinată influența genotipului ADRB1 asupra toleranței la inițierea și creșterea tratamentului cu β-blocante și s-a constatat că purtătorii alelei G389 sau homozigoții S49 necesită mai frecvent creșteri ale tratamentului concomitent al insuficienței cardiace (predominant diuretice) pentru simptome de agravare a insuficienței cardiace în timpul titrării cu β-blocante decât pacienții cu alte genotipuri.
Gena pentru receptorul alfa 2C-adrenergic (ADRA2C), care ajută la reglarea activității adrenergice, a fost, de asemenea, corelată cu răspunsul la β-blocante. Stimularea ADRA2C reglează răspunsul simpatic prin inhibarea eliberării norepinefrinei. Polimorfismul ADRA2C Del322-325 provoacă o deleție in-frame de 12 acizi nucleici, ceea ce duce la pierderea a 4 aminoacizi în proteina ADRA2C și la pierderea funcției proteice. Pierderea funcției ADRA2C ar trebui să ducă la o mai mică inhibiție a eliberării de norepinefrină și, în consecință, la creșterea nivelului de norepinefrină și a tonusului simpatic. Frecvența variantei Del322-325 prezintă o variabilitate marcată în funcție de ascendență, cu o frecvență de aproximativ 40% la afro-americani și <5% la cei de origine europeană. Într-un studiu amplu, multicentric, randomizat, controlat cu placebo privind insuficiența cardiacă, anchetatorii au constatat că persoanele cu alela Del322-325 au avut reduceri mai mari ale activității simpatice cu bucindolol, un β-blocant neselectiv cu proprietăți de blocant al receptorilor α1. Cu toate acestea, persoanele cu genotipul ADRA2C de tip sălbatic (Ins322-325) au obținut beneficii semnificative în materie de supraviețuire de la bucindolol, în timp ce purtătorii alelei Del322-325 nu au obținut beneficii. Mecanismul care stă la baza acestei asocieri nu a fost determinat. Cu toate acestea, s-a emis ipoteza că activitatea simpatolitică semnificativă cu bucindololol la purtătorii alelei Del322-325 a cauzat efecte clinice dăunătoare. Aceste constatări ar putea explica asocierea negativă dintre utilizarea bucindololului și supraviețuirea insuficienței cardiace în ansamblul populației studiate. Mai exact, în timp ce carvedilolul, metoprololul și bisoprololul s-au dovedit a îmbunătăți supraviețuirea în insuficiența cardiacă, bucindololul nu a fost . Cu toate acestea, în comparație cu alte studii cu β-blocante, studiul cu bucindolol a înrolat un număr mare de afro-americani, la care alela Del322-325, asociată cu lipsa de beneficii cu bucindolol, este de 10 ori mai frecventă.
.