Generalități (inclusiv dovezile de eficacitate)
Tratamentul eficient al bolii coronariene necesită o varietate de obiective distincte: controlul anginei simptomatice, diminuarea evenimentelor adverse asociate cu ischemia și asigurarea protecției vasculare împotriva procesului aterosclerotic. Deși există o serie de opțiuni de tratament pentru controlul anginei simptomatice, inclusiv terapia medicală care utilizează betablocante, blocante ale canalelor de calciu și nitrați și revascularizarea coronariană, există un număr semnificativ de pacienți care pot beneficia de un mecanism de acțiune terapeutică diferit de cele asociate cu terapia antianginoasă tradițională.
Ranolazina și ivabradina sunt medicamente antianginoase mai noi, netradiționale, utilizate pentru tratamentul anginei simptomatice în cadrul cardiopatiei ischemice cronice, stabile. Ranolazina este aprobată în S.U.A. și în Europa pentru tratament atât ca terapie de primă linie, cât și ca terapie complementară în plus față de terapia medicală standard. Ivabradina este aprobată pentru utilizare în Europa, dar nu și în S.U.A. în acest moment.
Ranolazină
Ranolazina este un inhibitor selectiv al curentului de sodiu tardiv. Prin blocarea curentului tardiv de sodiu în timpul ischemiei, medicamentul inhibă suprasolicitarea ulterioară a calciului în interiorul miocelului, care este în mod normal un semn distinctiv al unei celule ischemice. În cazul celulelor ischemice netratate, supraîncărcarea cu calciu duce la activarea diastolică a proteinelor contractile și la contracția tonică ulterioară, precum și la creșterea consumului de energie într-un miocit deja epuizat energetic. Astfel, ranolazina scade tensiunea diastolică.
Ranolazina a fost studiată în mai multe contexte la pacienții cu angină pectorală cronică, stabilă. Monoterapia cu ranolazină a fost comparată cu un placebo în studiul MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina) și a crescut durata totală a exercițiilor fizice, a crescut timpul până la debutul anginei în timpul exercițiilor fizice și a crescut timpul de exerciții fizice până la debutul 1.0 mm de depresie a segmentului ST comparativ cu un placebo.
În studiul Combination Assessment of Ranolazine in Stable (CARISA), ranolazina a fost utilizată ca parte a unui regim multidrog pentru a controla angina pectorală și a îmbunătăți capacitatea de efort la pacienții cu boală stabilă. Pacienții au fost tratați cu ranolazină sau cu un placebo în plus față de atenololol sau un blocant al canalelor de calciu, iar ranolazina a fost asociată cu creșterea timpului de exerciții fizice și cu perioade mai lungi de exerciții fizice până la declanșarea simptomelor.
Aceste modificări au fost independente de produsul rată-presiune, în concordanță cu faptul că medicamentul are un mecanism de acțiune diferit față de agenții anteriori. În studiul Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina (ERICA), pacienții au fost tratați cu ranolazină sau cu un placebo pe un fond de tratament cu amlodipină (cu sau fără nitrați cu durată lungă de acțiune). Cei tratați cu ranolazină au avut semnificativ mai puține episoade anginale în fiecare săptămână decât cei tratați cu placebo.
Ranolazina a fost, de asemenea, studiată în cadrul sindromului coronarian acut de infarct miocardic fără segment ST în cadrul studiului MERLIN-TIMI 36, în care pacienții au fost randomizați la ranolazină sau la un placebo pentru prevenirea secundară a evenimentelor ischemice. Analiza primară a studiului nu a arătat niciun beneficiu semnificativ al ranolazinei în prevenirea unui compozit de deces cardiovascular, infarct miocardic sau ischemie recurentă, dar ranolazina a exercitat un efect benefic semnificativ în reducerea evenimentelor ischemice recurente.
Ivabradina
Ivabradina este un nou medicament antianginos, de asemenea, pentru tratamentul pacienților cu boală coronariană stabilă. Este un inhibitor I
f („funny current”) și acționează prin reducerea frecvenței cardiace într-un mecanism care este distinct fie de beta-blocante, fie de blocantele canalelor de calciu.
La pacienții cu angină pectorală stabilă, ivabradina a fost comparată cu atenololul ca monoterapie antianginoasă în cadrul studiului International Trial on the Treatment of Angina with Ivabradine Versus Atenolol (INITIATIVE). În acest studiu, ivabradina s-a dovedit a fi noninferioară atenololului în ceea ce privește durata exercițiilor fizice, timpul până la limitarea anginei și timpul până la debutul anginei.
În studiul Efficacy and Safety of Ivabradine on Top of Atenolol in Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE), terapia combinată cu ivabradină sau un placebo adăugat la atenolol în doză fixă de 50 mg pe zi a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a duratei de efort, a timpului până la apariția anginei și a pragului ischemic, comparativ cu atenololul singur. Nu este clar dacă o creștere a dozei de atenolol ar fi îmbunătățit în mod similar performanța la efort, așa cum s-a observat prin adăugarea ivabradinei la regim.
Studiul de evaluare a morbidității-mortalității inhibitorului If ivabradină la pacienții cu boală coronariană și disfuncție ventriculară stângă (BEAUTIFUL) a demonstrat că ivabradina la pacienții cu boală coronariană stabilă, disfuncție ventriculară stângă (FE <40%) și o frecvență cardiacă mai mare de 70 bpm, nu a fost asociată cu o scădere a punctului final primar al studiului, un compozit de deces cardiovascular, spitalizare pentru infarct miocardic acut sau insuficiență cardiacă nou-înființată sau înrăutățită, comparativ cu un placebo, dar a fost asociată cu scăderea evenimentelor de infarct miocardic și revascularizare coronariană.
Diferențe între medicamentele din cadrul clasei
Agenții antianginoși tradiționali sunt eficienți prin optimizarea echilibrului dintre oferta și cererea de oxigen miocardic. Deoarece extracția miocardică de oxigen este maximă în repaus, singurul mecanism de îmbunătățire a echilibrului dintre oferta și cererea de oxigen a fost reducerea factorilor determinanți ai cererii miocardice de oxigen.
Acest lucru poate fi realizat prin mai multe mecanisme, inclusiv prin scăderea frecvenței cardiace, scăderea postîncărcării sau a tensiunii arteriale, scăderea contractilității miocardice sau scăderea preîncărcării. Beta-blocantele scad frecvența cardiacă, scad contractilitatea și au o anumită eficacitate în reducerea tensiunii arteriale.
Nitrații scad preîncărcarea și îmbunătățesc vasodilatația coronariană arterială, dar nu au niciun efect asupra frecvenței cardiace sau contractilității miocardice. Blocanții canalelor de calciu dihidropiridinici scad tensiunea arterială și potențează vasodilatația coronariană arterială, dar pot crește contractilitatea și frecvența cardiacă datorită activării reflexelor simpatice. Blocanții canalelor de calciu nondihidropiridinici scad frecvența cardiacă și tensiunea arterială și măresc vasodilatația arterială coronariană și, într-o măsură mai mică, scad contractilitatea miocardică.
Ranolazina pare să acționeze prin îmbunătățirea fluxului sanguin regional în zonele de ischemie miocardică, un mecanism de acțiune diferit față de antianginoasele tradiționale, și exercită un efect redus asupra frecvenței cardiace și tensiunii arteriale.
Ivabradina acționează prin scăderea frecvenței cardiace prin acțiunea sa asupra If și nu are niciun efect asupra tensiunii arteriale sau contractilității.
Administrare
Ranolazina este disponibilă sub formă de comprimate orale cu eliberare prelungită. Timpul de înjumătățire al comprimatului este de aproximativ 7 ore. Medicamentul se începe de obicei cu o doză de 500 mg de două ori pe zi și poate fi titrat până la 1.000 mg de două ori pe zi.
Ivabradina se administrează pe cale orală în doze de 5 sau 7,5 mg de două ori pe zi, în funcție de reducerea frecvenței cardiace.
Acțiune farmacologică
Ranolazina acționează printr-un mecanism diferit față de antianginoasele tradiționale. În loc să acționeze asupra echilibrului dintre cererea și oferta de oxigen, mecanismul de acțiune al beta-blocantelor, al blocantelor canalelor de calciu și al nitraților, ranolazina este un inhibitor selectiv al curentului tardiv de sodiu.
Prin blocarea curentului tardiv de sodiu în timpul ischemiei, medicamentul inhibă supraîncărcarea cu calciu din interiorul miocitului, care este în mod normal o caracteristică a unei celule ischemice. În celulele ischemice netratate, supraîncărcarea cu calciu duce la activarea diastolică a proteinelor contractile și contracția tonică ulterioară și la creșterea consumului de energie într-un miocel deja epuizat energetic. Astfel, ranolazina scade tensiunea diastolică în timpul ischemiei.
Ivabradina acționează asupra curentului If (sau așa-numitul „funny current”), care este foarte exprimat în țesutul din nodulul sinoatrial. If este un curent mixt de intrare Na+-K+ activat de hiperpolarizare și modulat de sistemul nervos autonom. Acesta reglează activitatea de pacemaker în nodulul sinoatrial. Ivabradina inhibă If într-o manieră dependentă de doză, determinând astfel reduceri mai mari ale frecvenței cardiace la doze mai mari.
Indicații și contraindicații
Ranolazina a fost aprobată de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente în 2006 pentru tratamentul anginei cronice, stabile. Este aprobată pentru utilizare fie ca terapie primară, fie ca terapie combinată în plus față de agenții tradiționali, cum ar fi beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu și/sau nitrații.
Datorită lipsei unui beneficiu clar asupra mortalității în studiul MERLIN-TIMI 36, ranolazina nu trebuie utilizată ca tratament de rutină al pacienților după infarctul miocardic de segment non-ST. Deoarece ranolazina nu are un efect major asupra frecvenței cardiace sau a tensiunii arteriale, poate fi utilizată în condiții de siguranță în scenariile clinice în care frecvența cardiacă sau tensiunea arterială scăzută limitează utilizarea altor agenți antianginoși.
Ranolazina este contraindicată la pacienții cu ciroză și la pacienții care iau inhibitori puternici (ketoconazol, claritromicină, etc.) sau inductori (rifampicină, fenitoină etc.) ai CYP3A.
Ivabradina este indicată pentru tratamentul anginei cronice stabile la pacienții cu ritm sinusal care nu pot lua beta-blocante sau la pacienții cu angină cronică stabilă care au un control inadecvat al frecvenței cardiace (>60 bătăi/min) în timpul tratamentului cu beta-blocante. Ivabradina a fost aprobată pentru utilizare în Europa în 2005, dar nu a fost aprobată în Statele Unite. Ivabradina a fost, de asemenea, utilizată eficient pentru tratamentul off-label al tahicardiei sinusale inadecvate.
Ivabradina este contraindicată la pacienții cu sindromul sinusal bolnav și la pacienții care iau inhibitori ai CYP3A4.
Efecte nedorite
Ranolazina este în general bine tolerată. Cele mai frecvente efecte adverse includ amețeli, cefalee, constipație și greață. Ranolazina determină o prelungire foarte minoră legată de doză a intervalului QTc. În cel mai mare studiu clinic cu ranolazină, MERLIN-TIMI 36, nu a existat un risc crescut de proaritmie sau moarte subită în ciuda prelungirii minore a QTc.
Ivabradina este asociată cu bradicardie semnificativă sau bloc cardiac puțin mai frecvent decât în cazul beta-blocantelor. Aproximativ 15% dintre pacienți prezintă, de asemenea, „fenomene luminoase” sau „fosfene” descrise de pacienți cel mai adesea ca senzații de luminozitate sporită în câmpuri vizuale complet menținute. Aceste senzații sunt mediate de blocarea curentului Ih în retină, care este similar cu If în inimă. Aceste senzații sunt adesea ușoare și sunt complet reversibile. Doar o mică proporție de pacienți necesită întreruperea tratamentului medicamentos.
Abordări alternative
Există și alte medicamente antianginoase care au fost utilizate pentru tratamentul simptomelor refractare la pacienții care nu sunt candidați adecvați pentru revascularizare sau pentru o titrare suplimentară a terapiei medicale.
Trimetazidina, un inhibitor al oxidării acizilor grași, crește eficiența metabolică cardiacă prin deplasarea metabolismului cardiac către o utilizare crescută a glucozei, care este mai eficientă din punct de vedere al oxigenului. Trimetazidina a fost studiată în cadrul studiului TRIMPOL II, care a evaluat trimetazidina comparativ cu placebo la 426 de pacienți cu angină pectorală stabilă aflați în tratament de fond cu metoprolol.
La 12 săptămâni, tratamentul cu trimetazidină a determinat îmbunătățiri ale volumului total de muncă, ale numărului de episoade anginale pe săptămână și ale timpului până la depresia segmentului ST în timpul efortului. Trimetazidina nu a fost studiată în studii clinice mari de fază III. Medicamentul este disponibil în Europa pentru angina refractară care persistă după terapiile de primă linie. Nu este disponibil în Statele Unite.
Nicorandil este un activator al canalelor de potasiu disponibil în Europa, care este un dilatator arterial și venos care s-a demonstrat că îmbunătățește fluxul sanguin coronarian. De asemenea, se crede că imită precondiționarea ischemică. Nicorandil a fost evaluat în cadrul studiului IONA efectuat pe 5.126 de pacienți cu angină cronică.
În plus față de terapia de fond cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu și inhibitori ECA, s-a demonstrat că adăugarea de nicorandil reduce semnificativ cu 17%, comparativ cu placebo, criteriul final compus de deces coronarian, infarct miocardic nonfatal sau spitalizare neplanificată. Se cunosc puține lucruri în ceea ce privește utilitatea nicorandilului în tratarea simptomelor anginei cronice stabile. Nicorandilul nu este disponibil în Statele Unite.
Fasudilul este un inhibitor al rho-kinazei și un vasodilatator care a fost utilizat clinic în alte contexte decât pentru tratamentul anginei pectorale (vasospasm cerebral, declin cognitiv și hipertensiune pulmonară). A fost studiat într-un studiu mic, controlat cu placebo, cu mai puțin de 100 de pacienți și s-a demonstrat că îmbunătățește timpul până la depresia segmentului ST comparativ cu placebo. Cu toate acestea, a avut un efect redus asupra timpului până la apariția anginei sau asupra frecvenței anginei. Fasudil nu este disponibil pentru utilizare clinică pe scară largă.
Ce sunt dovezile/Referințe
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. „Efecte anti-ischemice și supraviețuire pe termen lung în timpul monoterapiei cu ranolazină la pacienții cu angină cronică severă”. J Am Coll Cardiol. vol. 43. 2004. pp. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. „Efectele ranolazinei cu atenololol, amlodipină sau diltiazem asupra toleranței la efort și frecvenței anginei la pacienții cu angină cronică severă: un studiu controlat randomizat”. JAMA. vol. 291. 2004. pp. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. „Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial”. J Am Coll Cardiol. vol. 48. 2006. pp. 566-575. (Studiile MARISA, CARISA și ERICA oferă baza clinică pentru utilizarea ranolazinei ca terapie antianginoasă la pacienții cu angină pectorală cronică, stabilă.)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. „Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial”. JAMA. vol. 297. 2007. pp. 1775-1783. (MERLIN-TIMI 36 este cel mai mare studiu randomizat care a evaluat ranolazina. Acesta a studiat pacienți după un infarct miocardic fără segment ST și nu a constatat niciun beneficiu global în ceea ce privește criteriul său principal de evaluare.)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. „Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina”. Eur Heart J. vol. 26. 2005. pp. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. „Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 4 luni”. Eur Heart J. vol. 30. 2009. pp. 540-548. (Studiile INITIATIVE și ASSOCIATE sunt cele două studii randomizate care formează baza clinică pentru utilizarea ivabradinei în angina cronică, stabilă.)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. „Ivabradina pentru pacienții cu boală coronariană stabilă și disfuncție sistolică ventriculară stângă (BEAUTIFUL): un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo”. Lancet. vol. 372. 2008. pp. 807-816. (Studiul BEAUTIFUL a evaluat ivabradina pentru potențialele sale proprietăți antiischemice și nu a reușit să demonstreze un beneficiu în ceea ce privește prevenirea unui compozit de deces cardiovascular, spitalizare pentru infarct miocardic acut sau insuficiență cardiacă nou-înființată sau înrăutățită.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. „Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II)”. Eur Heart J. vol. 22. 2001. pp. 2267-2274. (Studiul Trimpol II reprezintă cele mai bune date clinice care susțin utilizarea trimetazidinei în angina pectorală stabilă.)
„Efectul nicorandilului asupra evenimentelor coronariene la pacienții cu angină pectorală stabilă: studiul randomizat Impact of Nicorandil in Angina (IONA)”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1269-1275. (IONA a fost un studiu randomizat de mari dimensiuni și oferă cele mai bune dovezi în sprijinul nicorandilului pentru tratamentul anginei stabile.)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. „Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. pp. 1803-1811. (Acest studiu clinic de fază 2 oferă cele mai bune dovezi clinice care susțin utilizarea fasudilului în tratamentul anginei pectorale stabile.)
.