Progresul terapeutic actual al inhibitorilor CDK4/6 în cancerul de sân

Introducere

Cancerul de sân (BC) este o problemă de sănătate la nivel mondial pentru femei, cu aproape 2,1 milioane de cazuri noi diagnosticate și un număr estimat de 0,6 milioane de decese în fiecare an.1 Deși supraviețuirea generală la 5 ani a ajuns la 90%, rata de supraviețuire la 5 ani a fost de numai 25% în cazul BC metastatic sau avansat (mBC/ABC).2 Dintre toate cazurile de BC, ~ 70% dintre femei au fost diagnosticate ca fiind BC cu receptori hormonali pozitivi (HR+), cu receptori ai factorului de creștere epidermică umană doi negativi (HER2-).3 Regimurile terapeutice inovatoare recente au arătat că terapia endocrină (ET) plus terapia țintită, cum ar fi everolimus, a îmbunătățit prognosticul de ER+/HER2- mBC/ABC.4 Mai mult decât atât, combinația de ET și inhibitori ai kinazei dependente de ciclină (CDK) 4/6 a demonstrat, de asemenea, beneficii clinice semnificative.5

În această recenzie, am rezumat progresele terapeutice recente ale celor 3 inhibitori CDK4/6, palbociclib, ribociclib și abemaciclib, care au fost aprobați de Food and Drug Administration (FDA) din SUA și de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) pentru tratarea pacienților cu HR+/HER2- mBC/ABC, inclusiv mecanismul lor de acțiune, indicațiile aprobate, datele publicate privind supraviețuirea globală, studiile clinice în curs și potențiala utilizare clinică în viitor.

Mecanismul de acțiune al inhibitorilor CDK4/6

Diviziunea celulară este un proces celular obișnuit sub control strict în celulele normale în cazul unei proliferări neașteptate, care este, de obicei, cauza cancerului. Există multe căi implicate în reglarea ciclului celular, iar familia CDK este una dintre cele mai importante familii de proteine în reglarea diviziunii celulare (figura 1).6 În faza G1 a ciclului celular, CDK4/6 interacționează cu ciclina D pentru a forma complexul ciclină D-CDK4/6, care fosforilează retinoblastoma (Rb).7,8 Rb inactivat se leagă strâns de E2F, factorul de transcripție, iar fosforilarea lui Rb eliberează E2F din complexul Rb-E2F, urmată de inducerea unei suprareglementări a genelor țintă E2F și de inițierea sintezei ADN, ceea ce duce la intrarea ciclului celular în faza S.8-10 Există mai mulți regulatori negativi instinctivi ai căii de semnalizare a ciclinei D-CDK4/6-Rb, care împiedică proliferarea necontrolată a celulelor, cum ar fi familia de proteine INK4 (p16, p15, p18 și p19), proteinele inhibitoare ale ciclinei (CIP) și proteinele inhibitoare ale kinazei (KIP, p21 și p27).11-13

Figura 1 Mecanismul inhibitorilor CDK4/6 și posibila terapie combinată cu inhibitori CDK4/6. Activarea căilor de semnalizare din amonte, cum ar fi MAPK, PI3K și ER, promovează formarea complexului ciclină D-CDK4/6, care fosforilează proteina Rb. Odată cu fosforilarea lui Rb, E2F este disociat din complexul Rb-E2F.84 În calitate de factor de transcripție, E2F eliberat inițiază sinteza ADN-ului, ceea ce duce la progresia ciclului celular în faza S din faza G1. Inhibitorii CDK4/6 (palbociclib, ribociclib și abemaciclib) împiedică activarea CDK4/6 pentru a determina oprirea ciclului celular în faza G1. Strategiile terapeutice combinate se concentrează în principal pe blocarea în amonte a semnalizării ciclinei D-CDK4/6, inclusiv blocarea ER prin AI, fulvestrant și tamoxifen, blocarea MAPK prin inhibitori BRAF89 (vemurafenib și dabrafenib) și inhibitori MEK (cobimetinib și trametinib),90 și blocarea căii PI3K prin alpelisib91 și everolimus.92Abbreviații: CDK, kinază dependentă de ciclină; MAPK, proteina kinază activată de mitogen; PI3K, fosfoinositid-3-kinază; ER, receptor de estrogen; AI, inhibitor de aromatază.

În cancerul de sân și în alte afecțiuni maligne, s-a observat o dereglare a cascadei de semnalizare ciclină D1-CDK4/6-Rb, care a promovat proliferarea celulară necontrolată.14,15 În aproape 15% din cancerele mamare a fost detectată amplificarea genei ciclinei D2, CCND1, iar expresia ciclinei D1 la nivelul ARNm și al proteinelor a fost determinată ca fiind suprareglementată în până la 50% din cancerele mamare primare ER+, precum și în tumorile bine diferențiate.16,17 În liniile celulare de cancer mamar, inducerea ciclinei D inițiază procesul ciclului celular și crește numărul de celule care trec de la faza G1 la faza S18 , iar un studiu in vivo a arătat că supraexpresia ciclinei D a favorizat proliferarea anormală a celulelor mamare și dezvoltarea de carcinoame mamare la șoarecii transgenici19. Supraexpresia ciclinei D1 este asociată cu un prognostic nefavorabil în multe tipuri de cancer și este adesea asociată cu metastaze crescute.16,20,21 În mod similar, supraexpresia CDK4 este corelată pozitiv cu o capacitate proliferativă ridicată a celulelor tumorale în carcinoamele mamare sporadice.22 Activitatea ridicată a CDK6 a fost detectată în cinci linii de carcinom cu celule scuamoase23 și inhibarea ciclinei D3-CDK6 a condus la apoptoza celulelor tumorale.24 Toate aceste dovezi indică faptul că CDK4/6 și ciclina D ar putea fi potențiale ținte terapeutice în cancer.

Indicații și doze actuale ale inhibitorilor CDK4/6

Informațiile de prescriere între palbociclib și ribociclib sunt similare: în asociere cu un inhibitor de aromatază (IA) pentru tratamentul pacientelor cu HR+/HER2-localizat ABC/mBC ca terapie inițială la femeile aflate în postmenopauză sau în asociere cu fulvestrant la femeile care au fost tratate anterior cu ET25,26. La femeile care nu au ajuns încă la menopauză, trebuie administrați, de asemenea, agoniști ai hormonului de eliberare a hormonului luteinizant, în conformitate cu aprobarea EMA.27,28 În plus, indicația palbociclibului a fost extinsă la pacientele de sex masculin cu HR+/HER2-mBC pe baza datelor din lumea reală din dosarele electronice de sănătate și a cererilor de asigurare la data de 4 aprilie 2019, de către FDA.29

Indicația abemaciclib de la FDA este diferită de cea a palbociclibului și ribociclibului: în asociere cu fulvestrant pentru tratamentul femeilor cu HR+/HER2- mBC/ABC care au fost tratate anterior cu ET; Ca monoterapie pentru tratamentul pacientelor adulte cu HR+/HER2- mBC/ABC care au fost tratate anterior cu ET și chimioterapie anterioară în context metastatic.30 Abemaciclib este singurul inhibitor CDK4/6 care poate fi utilizat ca medicament monoterapeutic.

Palbociclib se începe cu 125 mg/zi, după o schemă 3/1 (21 zile on, 7 zile off); Dacă pacientele nu au fost rezistente, doza trebuie redusă la 100 mg/zi și redusă în continuare până la doza finală de 75 mg. 25 Ribociclib se administrează, de asemenea, după o schemă 3/1 (21 de zile de început, 7 zile de sfârșit) cu o doză de 600 mg/zi; Reducerea dozei este permisă dacă pacientele nu au fost rezistente, cu prima reducere a dozei la 400 mg/zi, iar reducerea finală la 200 mg/zi.26 Abemaciclib este prescris în principal cu 200 mg de două ori pe zi în mod continuu ca monoterapie. Dacă este combinat cu un tratament endocrin, doza inițială este de 150 mg de două ori pe zi în mod continuu. Prima reducere a dozei este de 100 mg de două ori pe zi, iar doza finală este de 50 mg de două ori pe zi.30 Palbociclib trebuie administrat pe cale orală cu alimente, deoarece expunerea la medicament este diminuată cu stomacul gol, ceea ce poate reduce eficacitatea.31 Dimpotrivă, absorbția și expunerea la ribociclib sau abemaciclib nu sunt afectate de consumul de alimente.26,30

Tratamentul HR+/HER2- ABC/mBC cu inhibitori CDK4/6 plus ET

Inhibitori CDK4/6 și IA în HR+/HER2- ABC/mBC fără tratament

Există 3 studii clinice randomizate (RCT) de fază III pentru a dovedi eficacitatea și siguranța inhibitorilor CDK4/6 combinați cu IA ca tratament de primă intenție al HR+/HER2- ABC/mBC în postmenopauză (Tabelul 1).32 Rezultatele sunt consecvente între cei 3 inhibitori CDK4/6.

În mod similar, eficacitatea ribociclibului și abemaciclibului plus IA a fost confirmată de MONALEESA-2 și, respectiv, MONARCH 3. MONALEESA-2 este un RCT de fază III la care au fost înrolate 668 de femei aflate în postmenopauză cu HR+/HER2-ABC ca tratament de primă linie38,39 , cu o urmărire mediană de 26,4 luni. SFP finală a fost de 25,3 luni cu combinația de ribociclib cu letrozol și de 16,0 luni cu letrozol singur (HR, 0,568; p = 9,63 × 10-8). ORR (ribociclib plus letrozol vs. letrozol singur) a fost de 40,7 % vs. 27,5 % (p = 9,18 × 10-5), iar CBR este de 79,6 % vs. 72,8 %. Scopul MONARCH 3 este de a valida eficacitatea clinică și siguranța abemaciclibului plus un AI nesteroidian la 493 de femei aflate în postmenopauză cu HR+/HER2-ABC netratate anterior40,41. Atât ORR (48,2% vs. 34,5%. p = 0,02), cât și PFS (28,2 vs. 14,8 luni; HR 0,54; p = 0,000002) au fost semnificativ îmbunătățite în brațul de asociere comparativ cu controlul placebo.

În rezumat, ca tratament inițial al pacientelor cu BC la postmenopauză, eficacitatea a fost similară între cei 3 inhibitori CDK4/6, iar prelungirea PFS a fost mai mare de un an în cazul palbociclib/abemaciclib + AI, în timp ce a existat o prelungire de numai 9 luni a PFS cu ribociclib + letrozol. Datele privind SG erau foarte așteptate să obțină beneficiul semnificativ în grupul de tratament combinat.

CDK4/6 Inhibitors Plus Fulvestrant in Previously ET Treated mBC/ABC

PALOMA-3 a fost un studiu RCT de fază III pentru a investiga palbociclib plus fulvestrant la pacientele aflate în pre sau postmenopauză cu progresie a bolii în timpul tratamentului endocrinologic anterior. Combinația de palbociclib și fulvestrant a prelungit semnificativ SFP la 9,5 luni, comparativ cu 4,6 luni în cazul fulvestrantului singur (HR: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). ORR a crescut de la 9 % la 19 % la pacientele cu intenție de tratament (ITT).42 SG nu a prezentat nicio diferență statistică, deși s-a obținut o îmbunătățire absolută de 6,9 luni în grupul cu asociere comparativ cu grupul cu fulvestrant (34,9 față de 28,0 luni, HR: 0,81; p = 0,09).43 O analiză suplimentară a subgrupurilor a demonstrat că, SG a fost prelungită de la 29,7 la 39,7 (HR: 0,72; IC 95%: 0,55-0,94; îmbunătățire absolută, 10,0 luni) la pacientele care au fost sensibile la ET anterioară.43

MONALEESA-3 este un studiu RCT de fază III pentru a testa eficacitatea clinică a ribociclibului + fulvestrant ca tratament de primă sau a doua linie la pacientele postmenopauză cu CMB HR+/HER2-. Spre deosebire de PALOMA-3, MONALEESA-3 a inclus pacienți care nu au primit tratament ET (aproximativ 50% din populație) sau care au recidivat >12 luni de la finalizarea ET adjuvant. PFS a fost îmbunătățită prin adăugarea de ribocilib de la 12,8 la 20,5 luni (HR: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). De asemenea, ORR a fost îmbunătățită de la 21,5 % la 32,4 % (p < 0,001). 44 Datele privind OS nu au fost atinse în brațul cu ribociclib plus fulvestrant, în timp ce OS a fost de 40 de luni în brațul cu fulvestrant singur (HR: 0,724, p = 0.00455), iar riscul relativ de deces a fost redus cu 28%.45

MONARCH 2 a avut ca scop studierea abemaciclib plus fulvestrant la pacientele HR+/HER2-mBC care au progresat în urma unui tratament endocrin anterior. Rezultatele au manifestat că PFS a fost prelungită semnificativ la 16,4 luni în brațul abemaciclib + fulvestrant, comparativ cu 9,3 luni în brațul cu fulvestrant (HR: 0,553, p < 0,001). ORR a crescut din nou de la 16,1% la 35,2% (p < 0,001) în populația ITT. O analiză suplimentară a subgrupurilor a demonstrat că beneficiul a fost consecvent în toate subgrupurile. 46 Datele semnificative privind SG au fost obținute cu 46,7 luni în brațul cu abemaciclib combinat cu fulvestrant și 37,3 luni în brațul cu fulvestrant (HR: 0,757; IC 95%: 0,606-0,945; p = 0,01). Prelungirea absolută a SG este de 9,4 luni, iar îmbunătățirea SG a fost consecventă pentru toți factorii de stratificare. Mai mult, timpul median până la a doua progresie a bolii (23,1 vs. 20,6 luni), până la chimioterapie (50,2 vs. 22,1luni) și până la supraviețuirea fără chimioterapie (25,5 vs. 18,2 luni) a fost, de asemenea, prelungit semnificativ în brațul abemaciclib + fulvestrant.47

Consumat, toate aceste 3 RCT au demonstrat că inhibitorii CDK4/6 plus fulvestrant au prelungit durata de supraviețuire în cazul pacientelor cu ABC/mBC HR+/HER2- care au progresat în urma tratamentului endocrin (Tabelul 1). Prelungirea semnificativă a SG a fost observată în MONALEESA-3 și MONARCH 2, dar nu și în PALOMA-3. Ribociclib și abemaciclib în MONALEESA-3 și MONARCH 2 au fost utilizate numai ca tratament de prima și a doua linie pentru ABC/mBC.44,46 Palbociclib în PALOMA-3 a fost utilizat pentru tratamentul ABC/mBC în orice linie, inclusiv prima linie (25 %), a doua linie (39 %) și liniile ulterioare.42 În plus, studiul de fază III MONALEESA-7, care a investigat ribociclib + ET + goserelin la femeile aflate în premenopauză, a demonstrat că ribociclib + ET + goserelin a prelungit semnificativ atât SFP, cât și SG la pacientele cu ABC HR+/HER2-ABC.48,49 Pacienților incluși li s-a permis să primească până la o singură linie anterioară de chimioterapie și niciun ET anterior pentru ABC în MONALEESA-7. Cu o comparație a criteriilor de includere și a datelor privind OS, rezultatele au indicat că o intervenție mai timpurie cu inhibitor CDK4/6 ar putea fi asociată pozitiv cu mai multe beneficii obținute, în special în ceea ce privește beneficiile OS.

Tabelul 1 Combinația de inhibitori CDK4/6 și ET la pacienți cu ABC/mBC HR+/HER2-

Inhibitori CDK4/6 în terapia neoadjuvantă a pacienților cu ABC/mBC HR+/HER2-.BC

Obiectivul major al terapiei neoadjuvante este de a micșora istoric leziunile inoperabile pentru a le face operabile și a facilita conservarea sânului fără o creștere semnificativă a recidivei locale. Eficacitatea clinică a inhibitorilor CDK4/6 plus ET a fost, de asemenea, explorată în terapia neoadjuvantă a pacientelor cu HR+/HER2-BC (tabelul 2).

Tabel 2 Terapia (neo)adjuvantă cu inhibitor CDK4/6 la pacienți HR+/HER2-.BC

Studiul de fază II NeoPalAna50 este un studiu cu un singur braț pentru a testa activitatea antiproliferativă a anastrozolului plus palbociclib în stadiul clinic II/III ER+ BC. Criteriul principal de evaluare este rata de oprire completă a ciclului celular (CCCA, definită ca Ki-67 < 2,7% după 15 zile de tratament combinat). Rezultatele acestui studiu au demonstrat că rata de CCCA a fost semnificativ mai mare decât cea din ziua 1 (87% vs 26%; p < 0,001), sugerând că palbociclib este un medicament antiproliferativ eficient pentru BC în stadiu incipient. Cu toate acestea, răspunsul patologic complet (pCR) nu a fost evaluat în acest studiu. Un alt studiu randomizat de fază II PALLET51 a demonstrat că adăugarea palbociclibului la letrozol a suprimat în mod semnificativ proliferarea celulelor maligne HR+ BC (Ki-67), dar nu a crescut rata de răspuns clinic și rata pCR.

CORALLEEN este un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază 2, pentru a evalua proporția de paciente cu PAM50 risc scăzut de recidivă (ROR) la intervenția chirurgicală după tratamentul neoadjuvant cu ribociclib plus letrozol față de chimioterapie.52 Acest studiu a înrolat 106 femei cu subtip luminal B de BC în stadiul I-IIIA. Rata ROR scăzută a fost de 46,9% (IC 95% 32,5-61,7) în grupul ribociclib plus letrozol și de 46,1% (IC 95% 32,9-61,5) în grupul chimioterapie, iar rata pCR (2,0% vs. 5,8%) și ORR (57,2% vs. 78,8%) nu au prezentat nicio diferență semnificativă. NeoMONARCH53 este un studiu de fază II pentru a evalua eficacitatea clinică a abemaciclib plus anastrozol în contextul neoadjuvant. În acest studiu au fost înrolate 223 de femei aflate în postmenopauză cu tumoră mamară primară HR+/HER2- (≥1 cm), iar criteriul principal de evaluare este modificarea Ki67 de la momentul inițial până la 2 săptămâni după tratament (CCCA). Mai multe paciente din brațul cu combinație față de cele care au primit anastrozol singur au obținut CCCA (68% față de 14%, p < 0,001), iar pCR a fost de 4% la pacientele ITT. Luate împreună, toți cei 3 inhibitori CDK4/6 și-au manifestat avantajul în CCCA, dar aceste studii clinice nu au observat niciun avantaj asupra pCR în comparație cu ET singur sau cu chimioterapia. Sunt încă necesare studii clinice de fază III de tip head-to-head pentru a confirma activitatea biologică și clinică a inhibitorilor CDK4/6 în contextul neoadjuvant. În cadrul adjuvant, există mai multe studii de fază III în curs de desfășurare (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) și monarchE (NCT03155997), etc. (Tabelul 2). Se așteaptă ca de rezultatele promițătoare să beneficieze mai mulți pacienți cu BC precoce.

Inhibitori CDK4/6 în BC HER2-pozitiv

Tumorile HER2-pozitiv (HER2+) reprezintă 15-20% din toate BC. BC HER2+ este asociată cu agresivitate biologică și rezultate slabe.54 Ciclul celular este, de asemenea, alterat în BC HER2+.55 Studiile au demonstrat că atât ciclina D1, cât și CDK4 sunt esențiale pentru dezvoltarea tumorilor mamare murine HER2+.56-58 Combinația dintre palbociclib și trastuzumab demonstrează efecte sinergice asupra a 3 linii celulare de BC HER2-amplificate.59 Pe baza acestor date preclinice, se efectuează studii clinice pentru a explora activitatea clinică a inhibitorilor CDK4/6 în BC HER2+.

Un studiu de fază II, multicohort, deschis, cu un singur braț, NA-PHER2 a avut ca scop investigarea combinației de palbociclib, fulvestrant și trastuzumab la pacientele cu BC HR+/HER2+ în context neoadjuvant.60 Expresia Ki67 a fost redusă de la 31,9 % la 4,3 % în Săptămâna 2 (n = 25, p < 0,001) și la 12,1 % în grupul cu asociere triplă în momentul intervenției chirurgicale (n = 22, p = 0,013). Răspunsul clinic obiectiv a fost la 29 din 30 de paciente (97%; 95% CI 83-100) imediat înainte de intervenție chirurgicală și 8 (27%; 95% CI 12-46) paciente au avut un răspuns patologic complet în brațul de palbociclib + fulvestrant + trastuzumab.

Studiul PATRICIA II (NCT02448420) este un studiu prospectiv, multicentric, deschis, de fază II. Obiectivul acestui studiu este de a testa rolul palbociclibului și al trastuzumabului plus sau minus letrozol în mBC HER2+. Criteriul principal de evaluare al acestui studiu este PFS la 6 luni, iar criteriul secundar de evaluare este profilul de siguranță, inclusiv siguranța cardiacă, ORR globală a tumorii și OS. PATINA (NCT0294747685) este un studiu de fază III deschis, randomizat, care a avut ca scop evaluarea prelungirii PFS prin adăugarea palbociclibului la terapia HER2-direcționată și ET în comparație cu terapia HER2-direcționată și ET în ABC/mBC HR+/HER2+. Pacienții incluși sunt cei care au finalizat tratamentul standard de primă linie cu terapie dublă HER2-direcționată și un taxan. Rezultatele acestui studiu sunt așteptate în 2021.

monarcHER este un studiu multicentric, randomizat, cu trei brațe, deschis, de fază II, care evaluează eficacitatea clinică a abemaciclib plus trastuzumab ± fulvestrant comparativ cu chimioterapia standard plus trastuzumab la femeile cu ABC/mBC HR+/HER2+ (NCT02675231). Criteriul principal de evaluare este PFS, iar criteriile secundare de evaluare includ OS, ORR, CBR, calitatea vieții, controlul durerii și farmacocinetica. Rezultatele inițiale sunt așteptate în 2021.

Un studiu de fază II în curs de desfășurare își propune să evalueze efectele palbociclibului și ale trastuzumabului la pacientele HER2+ cu metastaze cerebrale (NCT02774681). Obiectivul principal al acestui studiu cu un singur braț este de a măsura rata de răspuns radiografic la nivelul sistemului nervos central (SNC). Criteriile secundare de evaluare sunt PFS, OS, ORR, timpul până la progresia SNC și toxicitatea.

Există un alt studiu de fază I/II în curs de desfășurare care investighează ribociclib plus trastuzumab sau T-DM1 pentru HER2+ ABC/mBC (NCT02657343). Acest studiu include trei cohorte: ribociclib + trastuzumab + fulvestrant pentru BC HR+/HER2+, ribociclib plus T-DM1 și ribociclib plus trastuzumab. Rezultatele primare sunt doza maximă tolerată sau doza recomandată în faza II. Rezultatele secundare sunt concentrația plasmatică a ribociclibului, ORR, PFS, OS, frecvența biomarkerilor și frecvența evenimentelor adverse.

Rolul inhibitorilor CDK4/6 la pacientele cu BC HER2+ este încă în curs de explorare. Până în prezent, majoritatea studiilor în curs sunt studii de fază II, iar NA-PHER2 este singurul care și-a raportat rezultatele. Prin urmare, sunt justificate mai multe studii RCT de fază III pentru a ne da seama de eficacitatea inhibitorilor CDK4/6 la pacienții cu BC HER2+ în viitor.

Biomarkeri și rezistența inhibitorilor CDK4/6

După cum s-a menționat mai sus, descoperirea inhibitorilor CDK4/6 a îmbunătățit prognosticul BC HR+ și poate fi, de asemenea, benefică pentru BC HER2+ și alte tumori solide. Cu toate acestea, nu toți pacienții răspund la inhibitorii CDK4/6 și chiar și pacienții sensibili la inhibitorii CDK4/6 ar putea dezvolta rezistență dobândită.61 Mecanismul de rezistență la inhibitorii CDK4/6 este încă neclar și nu au fost identificați biomarkeri predictivi. Această trecere în revistă a rezumat mecanismele și biomarkerii potențiali din datele preclinice și clinice.

Pierderea Rb

Rb, ca țintă a CDK4/6, este considerat unul dintre cei mai importanți biomarkeri ai sensibilității la terapia cu țintă CDK4/6.62 Studiile preclinice au dovedit că pierderea funcției Rb a fost detectată în liniile celulare de rezistență la palbociclib.63 La pacientele cu CBM care au primit tratament cu palbociclib sau ribociclib, au fost detectate mutații somatice Rb1 atunci când boala a progresat,64 ceea ce sugerează că mutația Rb ar putea fi asociată cu rezistența dobândită la inhibitorii CDK4/6. Cu toate acestea, doar trei pacienți raportați în această publicație. Un studiu de mare amploare este necesar pentru a confirma această concluzie.

Supraexpresia ciclinei E1

În plus față de complexul ciclinei D-CDK4/6, complexul ciclinei E-CDK2 ar putea, de asemenea, să elibereze E2E prin fosforilarea lui Rb.65 Expresia ciclinei E1 a fost crescută în liniile celulare de rezistență la inhibitorii CDK4/666 și supraexpresia ciclinei E1a atenuat efectele inhibitoare ale CDK4/6 asupra progresiei ciclului celular.67 Analiza biomarkerilor din PALOMA-3 a manifestat faptul că o expresie ridicată a ARNm a CCNE1 a demonstrat o SFP mai scurtă la pacientele cărora li s-a administrat tratament cu palbociclib plus fulvestrant68 , în timp ce acest lucru nu a fost constatat în studiul PALOMA-2,69 ceea ce indică faptul că nivelul ARNm al ciclineiE1 a fost un biomarker eficient în HR+/HER2-mBC tratate anterior.

p16 Amplificare

p16INK4A este un supresor tumoral intrinsec care se poate lega de CDK4/6 pentru a întrerupe formarea complexului ciclină D-CDK4/6. 70-72 Supraexpresia lui p16 se observă în timpul stresului oncogen. Atunci când supraexpresia p16 este concomitentă cu pierderea lui Rb, rezistența la inhibitorul CDK4/6 a fost obținută ca urmare a disfuncției Rb.73 În prezența lui Rb, supraexpresia p16 a arătat rezistență la inhibitorul CDK4/6 datorită diminuării CDK4.61,74 Cu toate acestea, rezultatele studiului PALOMA-1 nu au arătat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește PFS în cohorta de pierdere a amplificării p16/CCND1 în comparație cu cohorta neselectată.75 Rezultate similare au fost, de asemenea, obținute din analiza biomarkerilor din PALOMA-2 și PALOMA-3.68,69 Prin urmare, este controversată utilizarea amplificării p16 ca biomarker.

TK1

Thymidine kinaza-1 (TK1) este un regulator cheie al ciclului celular și se exprimă foarte mult în faza S/G2 pentru a cataliza sinteza precursorilor ADN.76 Nivelul și activitatea TK1 serică au fost crescute în tumorile solide, inclusiv în cazul cancerului pulmonar, colorectal și mamar.77 La pacienții cu BC primar, nivelurile ridicate de TK1 și activitatea TK1 sunt asociate cu dimensiunea mare a tumorii și cu un prognostic slab.78,79 La pacienții cu HR+/HER2-mBC, o activitate TK1 inițială mai scăzută a fost corelată cu o durată mai lungă de supraviețuire a vieții, iar scăderea activității TK1 după o lună de tratament a fost, de asemenea, legată de o durată semnificativ mai bună de supraviețuire a vieții,80 ceea ce indică faptul că TK1 este un biomarker semnificativ și o potențială țintă terapeutică în HR+/HER2-mBC. ECLIPS este un studiu prospectiv, farmacogenetic, pentru identificarea biomarkerilor predictivi care răspund/rezistă la palbociclib plus ET (letrozol sau fulvestrant).81 Rezultatele au arătat că numărul de copii/mL ale TK1 a fost semnificativ mai mare înainte de tratament, comparativ cu cel după 3 luni de tratament (1200 vs 3350 copii/mL, p = 0.01) la pacienții cu progresie a bolii, sugerând că numărul de copii ARNm/mL al TK1 este corelat cu rezistența dobândită la inhibitorii CDK4/6.

Pierderea FAT1

FAT1 este un supresor de tumori care aparține superfamiliei cadherinelor și interacționează cu căile de semnalizare β-catenină și Hippo.75 S-a raportat că pierderea FAT1 promovează progresia cancerului.82 Cu secvențierea genetică a 1501 pacienți HR+/HER2-BC, mutația FAT1 a reprezentat ~ 2% în tumorile primare și ~ 6% în tumorile metastatice.83 Datele preclinice au demonstrat că pierderea FAT1 a indus creșterea expresiei CDK6 prin intermediul căii Hippo, ceea ce a dus la rezistența la inhibitorii CDK4/6.66 Rezultatele analizei genice de la 348 de pacienți cu ER+/HER2-BC, care au fost tratați anterior cu inhibitori CDK4/6, au arătat că pierderea FAT1 a fost legată de un prognostic nefavorabil al terapiei cu inhibitori CDK4/6 și de o PFS mai scurtă (2,4 luni) în comparație cu brațul FAT1 de tip sălbatic (PFS: 10,1 luni; p = 2,2 × 10-11.66 Prin urmare, pierderea FAT1 ar putea fi un predictor eficient al rezistenței la inhibitori CDK4/6.

În afară de potențialii biomarkeri menționați mai sus, rezultatele ECLIPS au demonstrat că numărul de copii/mL ale CDK9 a fost semnificativ mai mare înainte de tratament comparativ cu cel după 3 luni de tratament (3800 vs 7500 copii/mL, p = 0,03) la pacientele HR+/HER2-mBC cu progresie a bolii. 81 În mod interesant, analiza biomarkerilor din PALOMA-2 a constatat că un nivel ridicat de PD-1 a arătat un beneficiu mai mic de pe urma combinației de palbociclib și letrozol, comparativ cu o expresie scăzută a PD-1.69 Rezultatele studiilor PALOMA au demonstrat că CCND1, CDK4 și CDK6 nu au indicat niciun efect predictiv asupra rezistenței la inhibitorii CDK4/6.1,34,68 Prin urmare, studiile viitoare ar trebui să se concentreze asupra identificării biomarkerilor eficienți ai sensibilității/rezistenței la inhibitorii CDK4/6.

Concluzie și perspective viitoare

Cu introducerea inhibitorului CDK4/6, s-a obținut o PFS mai lungă și o CBR și ORR mai bune la pacienții cu HR+/HER2- ABC/mBC, iar beneficiul OS a fost, de asemenea, observat la pacientul tratat anterior cu ET. Studiile clinice în curs se concentrează pe tratamentul cu inhibitori CDK4/6 în stadiul incipient al BC HR+/HER2- și HER2+. Având în vedere că reglarea ciclului celular de către CDK4/6 nu a fost observată doar în cancerul de sân, ci și în alte tipuri de cancer84 , în mai multe studii de fază I/II a fost raportată eficacitatea clinică preliminară a inhibitorilor CDK4/6 în alte tipuri de cancer decât BC, cum ar fi carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât85 , limfomul cu celule de manta86 , glioblastomul87 , tumora cu celule germinale88 . Prin urmare, se speră ca inhibitorul CDK4/6 să se extindă pentru a trata pacienți cu alte tumori pe lângă cancerul de sân și tot mai mulți pacienți cu cancer vor obține beneficii de pe urma terapiei cu inhibitori CDK4/6 în viitor.

.