PMC

Dezvoltarea Concerta OROS-MPH

O formulă eficientă de stimulent cu administrare unică zilnică trebuie să administreze medicația într-un tipar care produce efecte clinice optime care încep la scurt timp după administrare și sunt menținute pe durata dorită. Pentru a găsi acest tipar, a fost efectuat un „studiu de sorbire „1 în rândul a 36 de copii cu ADHD care erau deja tratați eficient cu regimuri MPH cu eliberare imediată. Acești copii au frecventat o școală laborator (clasa analogică) în mai multe sâmbete, unde li s-a administrat fie medicație activă, fie placebo, în diferite modele, la fiecare 30 de minute pe parcursul zilei. Aceștia au fost, de asemenea, evaluați de mai multe ori pe parcursul zilei cu ajutorul scalei de evaluare Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn și Pelham (SKAMP),2 care fusese dezvoltată pentru a măsura nu simptomele ADHD (neatenție, hiperactivitate, impulsivitate etc.), ci manifestările comportamentale clasice ale ADHD în sala de clasă (de exemplu, a începe, a rămâne în sarcină, a interacționa cu colegii, a lucra ordonat, a rămâne așezat sau a păstra liniștea). Productivitatea academică a fost măsurată în mod obiectiv prin intermediul unui test scris de matematică de 10 minute care conținea probleme de dificultate adecvată pentru copil – au fost urmărite atât numărul de probleme încercate, cât și numărul de probleme rezolvate corect.

Profilele farmacocinetice cunoscute au arătat că administrarea de două ori pe zi de MPH cu eliberare imediată (IR) a produs un model foarte variabil al concentrației plasmatice de MPH (Figura 1A: partea stângă, Ritalin bid), care a fost asociat cu o variabilitate corespunzătoare a scorurilor SKAMP (Figura 1B: partea dreaptă, Ritalin bid). Dozarea IR-MPH sub formă de bolus inițial la ora 7:30 dimineața, urmată de o doză mică, dar constantă, la fiecare 30 de minute de la 8:30 dimineața până la ora 15:00 (cu doze în funcție de doza obișnuită de IR-MPH a copilului) a produs un profil plasmatic plat (livrare de medicamente de ordin zero; Figura 1A: partea stângă, Flat) și scoruri SKAMP care au arătat o eficacitate deplină dimineața, în comparație cu regimul de medicamente standard al copilului. Cu toate acestea, în mod surprinzător, aproximativ 40 % din efect a fost pierdut mai târziu în cursul zilei (Figura 1B: partea dreaptă, plat). În cele din urmă, o condiție experimentală definită prin dozarea IR-MPH fără un bolus inițial mare, dar cu doze ascendente pe parcursul zilei (selectate pentru a produce niveluri plasmatice ridicate după-amiaza care se potriveau cu vârful de după-amiază al regimului tid) nu a arătat nicio eficacitate sau o eficacitate scăzută în timpul dimineții, dar o eficacitate deplină după-amiaza (figurile 1A șiB:B: ascendentă).

Acest studiu de laborator școlar a avut două constatări importante. În primul rând, declinul eficacității cu profilul plasmatic plat a sugerat că se dezvolta o toleranță acută la medicament (tahifilaxie) ca răspuns la expunerea la niveluri relativ ridicate de medicament timp de 3 până la 4 ore. Ipoteza toleranței acute ar explica de ce formulări precum Ritalin SR, care au folosit ca țintă o eliberare a medicamentului de ordinul zero, nu au avut eficacitatea anticipată cu durată lungă de acțiune. În fața acestei toleranțe acute, protocolul tradițional de dozare (cum ar fi procedura „sculptată” utilizată în studiul MTA) ar trebui să fie inversat: odată ce un bolus de dimineață își atinge efectul inițial rapid, dozele de după-amiază nu ar trebui să fie mai mici decât doza de dimineață (pe baza ipotezei că ar avea loc un oarecare report, iar o doză mai mică ar menține astfel concentrația plasmatică inițial eficientă la un nivel constant pe parcursul zilei), ci ar trebui să fie egale sau mai mari decât bolusul inițial pentru a produce concentrații mai mari după-amiaza decât dimineața pentru a menține eficacitatea deplină. În al doilea rând, condiția experimentală ascendentă a demonstrat că nu este necesară o doză de bolus pentru a obține o eficacitate deplină și că o administrare continuă de MPH, concepută în mod corespunzător, ar putea atinge același nivel de eficacitate ca și eficacitatea după-amiezii în urma mai multor doze de bolus de mărime egală (care, împreună cu reportul, produce o serie ascendentă de vârfuri de-a lungul zilei). Desigur, pentru a obține un debut rapid, ar fi necesar un bolus inițial, dar dacă scăderea de la vârful bolusului inițial ar putea fi evitată, atunci poate că acesta ar putea fi puțin mai mic decât bolusul inițial tipic al unui regim clinic, pe baza raționamentului că primul bolus trebuie să fie suficient pentru a menține o eficacitate adecvată a medicamentului în ciuda timpului de înjumătățire scurt, de 2 ore (pentru care concentrațiile plasmatice scad cu 50% în 2 ore).

Aceste constatări au fost confirmate într-un al doilea studiu de validare a conceptului3 cu un design randomizat, dublu-orb încrucișat. În acest studiu, 32 de respondenți confirmați la MPH au primit fie placebo, fie IR-MPH de trei ori pe zi, fie o administrare ascendentă de doze mici concepute pentru a menține o eficacitate deplină după un bolus mare inițial selectat pentru a obține o apariție rapidă a efectului; ambele tratamente active au produs reduceri semnificative similare ale scorurilor SKAMP în comparație cu placebo (figura 2).

Următoarea fază de dezvoltare a implicat ingineria unei modalități de administrare a MPH în profil ascendent. Planul inițial fusese de a utiliza sistemul OROS original, o pastilă rotundă concepută pentru administrarea medicamentului de ordinul zero; în schimb, din cauza rezultatelor descrise mai sus, a fost concepută o pastilă alungită care realiza administrarea medicamentului de ordinul întâi dorit. Această pastilă este acoperită cu IR-MPH pentru a produce un bolus cu debut rapid al efectului. Restul dozei zilnice totale este conținut într-un rezervor, împreună cu un polimer care se dilată atunci când absoarbe apa care difuzează în compartiment. Acest polimer în expansiune împinge medicamentul în afara unui orificiu perforat cu laser în tractul gastrointestinal, de unde este absorbit. Prototipurile cu un rezervor OROS cu un singur compartiment nu au obținut în mod fiabil profilul ascendent vizat, astfel încât a fost dezvoltat un rezervor cu două compartimente de medicament, cel de-al doilea conținând o concentrație de MPH mai mare decât primul. S-a demonstrat că această formulare produce creșterea inițială rapidă dorită a nivelului plasmatic de MPH și profilul farmacocinetic ascendent lin produs de un gradient de concentrații de MPH care ies din orificiul forat cu laser pe măsură ce conținutul celor două compartimente ale rezervorului se amestecă în apa care traversează membrana3 (figura 3).

Un studiu suplimentar de verificare a produsului folosind această nouă formulă3 a arătat că scorurile SKAMP atât pentru atenție, cât și pentru comportament au scăzut dramatic dimineața după bolusul inițial, iar aceste scăderi s-au menținut timp de 12 ore după administrarea dozei (figura 4). Acest studiu3 cu OROS-MPH în comparație cu placebo și IR-MPH de trei ori pe zi (precum și un studiu paralel realizat de o altă echipă de cercetători4) s-a desfășurat atât în școala de laborator, cât și în mediul natural; în acest studiu, evaluările pe subscala de neatenție/upraactivitate a scalei de evaluare Inattention/Overactivity with Aggression Conners (IOWA-C) au fost bine corelate între ele și în concordanță cu rezultatele studiului anterior (Figura 5).

Un studiu deschis de amploare pe termen mai lung5 a implicat 407 copii cu vârste cuprinse între 6 și 13 ani cu răspuns documentat la MPH care au participat la studii anterioare de eficacitate sau farmacocinetice ale OROS-MPH. S-a demonstrat că eficacitatea (măsurată prin scala de evaluare IOWA-C, Scala de evaluare globală și evaluările profesorilor privind interacțiunile cu colegii) și tolerabilitatea OROS-MPH s-au menținut pe parcursul celor 12 luni de analiză. Este important de remarcat faptul că, la începutul studiului, copiii au fost repartizați la una dintre cele trei doze de OROS-MPH pentru a corespunde dozelor eficace din punct de vedere clinic stabilite în studiile clinice inițiale (28,5% la 18 mg pe zi, 47,4% la 36 mg pe zi și 24,1% la 54 mg pe zi). Dozele puteau fi ajustate în sus sau în jos (sau întrerupte pentru weekend-uri sau zile nelucrătoare) la discreția medicului care a examinat copilul în cadrul vizitelor clinice lunare. După 12 luni de tratament, doar 15,0% luau în continuare 18 mg pe zi, în timp ce 40,0% luau 36 mg pe zi și 45,0% luau 54 mg pe zi. Doza medie a crescut de la 35 mg la 41 mg zilnic, iar doza medie totală pe kg de greutate corporală a crescut de la 1,09 mg/kg la momentul inițial la 1,26 mg/kg în luna 12. Astfel, într-un studiu în care dozele au fost atent monitorizate, aproape jumătate dintre participanți au avut nevoie de doze de OROS-MPH de cel puțin 54 mg zilnic pentru a obține efecte optime. Autorii au remarcat faptul că doza crescută în timp a fost în concordanță cu alte studii, cum ar fi studiul MTA,6,7 și ar putea reflecta o reglare fină a dozei după manifestarea răspunsului inițial, o creștere a dozei pe măsură ce copilul se maturizează și crește dimensiunea corporală sau diferențe în evaluarea de către părinți și profesori a răspunsului optim sau maxim.

.