Eficacitatea acidului zoledronic în tratamentul osteoporozei postmenopauzale
Multe studii clinice efectuate până în prezent au demonstrat eficacitatea perfuziei intravenoase anuale de acid zoledronic în ceea ce privește tratamentul osteoporozei postmenopauzale.
Indicarea pentru osteoporoza postmenopauzală s-a bazat pe studiul HORIZON Pivotal Fracture Trial (Black et al. 2007). Acest studiu a inclus 7765 de pacienți (vârsta medie, 73 de ani) care au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie o singură perfuzie de 15 minute de acid zoledronic (5 mg), fie un placebo la momentul inițial, la 12 luni și la 24 de luni. Pacienții au fost urmăriți până la 36 de luni. Criteriile de includere au fost scorul T DMO al coloanei vertebrale lombare mai mic sau egal cu -1,5 și cel puțin 2 fracturi vertebrale existente ușoare sau moderate sau un scor T DMO al gâtului femural mai mic sau egal cu -2,5 cu sau fără dovezi de fractură(e) vertebrală(e) existentă(e). Tratamentul cu acid zoledronic a redus riscul de fractură vertebrală morfometrică cu 70% pe o perioadă de 3 ani, comparativ cu placebo (3,3% incidență a fracturii vertebrale morfometrice în grupul cu acid zoledronic comparativ cu 10,9% în grupul placebo, risc relativ = 0,30, interval de încredere de 95% = 0,24-0,38). În plus, s-a înregistrat o reducere a riscului de fractură de șold cu 41% (1,4% incidență de fractură de șold în grupul cu acid zoledronic și 2,5% în grupul placebo, raport de risc = 0,59, IC 95% = 0,42-0,83). Fracturile nonvertebrale, fracturile clinice și fracturile vertebrale clinice au fost reduse cu 25%, 33% și, respectiv, 77% (p < 0,001 pentru toate comparațiile). Pacienții care au primit acid zoledronic au avut, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă a BMD și a markerilor metabolismului osos. Rezultatele acestui studiu indică faptul că o perfuzie o dată pe an de acid zoledronic pe o perioadă de 3 ani reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale, de șold și alte fracturi la pacienții cu osteoporoză postmenopauză. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că studiul HORIZON a recrutat pacienți care suferiseră deja o fractură vertebrală și, prin urmare, reprezentau o populație selectată cu risc ridicat, care ar fi putut prezenta rate mai mari de reducere a fracturilor în comparație cu pacienții fără fracturi prevalente.
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, dublu-domiciliu, a fost efectuat pentru a evalua siguranța și eficacitatea unei doze unice de acid zoledronic intravenos de 5 mg în comparație cu alendronatul oral de 70 mg pe săptămână la femeile aflate la postmenopauză cu DMO scăzută care au fost tratate anterior cu alendronat (McClung et al 2007). În acest studiu, o singură perfuzie de acid zoledronic 5 mg a menținut BMD la 12 luni de la trecerea de la alendronat oral la femeile cu osteoporoză. În grupul cu acid zoledronic, nivelurile medii ale biomarkerilor au fost reduse față de valorile inițiale după 3 luni, au revenit la valorile inițiale după 6 luni și au crescut ulterior, dar au rămas în intervalul premenopauzal. Dimpotrivă, nivelurile medii ale biomarkerilor în grupul alendronat au rămas la nivelurile inițiale sau aproape de acestea pe toată durata studiului. Ratele generale ale evenimentelor adverse au fost comparabile în ambele grupuri. În plus, biopsiile osoase au indicat că ambele tratamente diminuează remodelarea excesivă observată în osteoporoză. Mai exact, 23 de specimene cu caracteristici inițiale comparabile au avut țesut adecvat pentru examinare. Toate probele au avut un aspect normal și conțineau o dublă etichetă adecvată de tetraciclină, indicând că remodelarea a continuat cu ambele opțiuni de tratament. Nu a existat nicio dovadă de fibroză a măduvei și țesutul osos a părut normal, fără o acumulare excesivă de osteoid nemineralizat. Cele două tratamente au dus la efecte aproape identice asupra măsurilor histomorfometrice statice și dinamice. Estimările punctuale mediane ale frecvenței de activare pentru grupurile tratate cu acid zoledronic și alendronat au fost de 0,08 și, respectiv, 0,09. Acest lucru confirmă faptul că cifra de afaceri osoasă nu este redusă excesiv cu tratamentul cu acid zoledronic. În ceea ce privește preferințele exprimate de participanți, 78,7% dintre pacienți au preferat perfuzia o dată pe an în locul tratamentului oral săptămânal. Conform celor de mai sus, pacienții pot fi trecuți în siguranță de la alendronat oral la acid zoledronic 5 mg în perfuzie, cu menținerea efectului terapeutic timp de cel puțin 12 luni.
Într-un substudiu al studiului pivotal HORIZON privind fracturile (Recker et al. 2008), 152 de pacienți care au primit acid zoledronic intravenos 5 mg o dată pe an au fost supuși unei biopsii osoase pentru a determina efectele asupra remodelării și arhitecturii osoase. Conform acestui studiu, grupul cu acid zoledronic a prezentat un volum osos trabecular mai mare (p = 0,020), un număr mai mare de trabecule (p = 0,008), o separare trabeculară mai mică (p = 0,011) și o tendință de îmbunătățire a densității de conectivitate (p = 0,062) în comparație cu grupul placebo, toate acestea indicând o mai bună conservare a structurii trabeculare după tratamentul cu acid zoledronic. Biopsiile osoase indică, de asemenea, că acidul zoledronic este asociat cu reducerea turnover-ului osos datorită faptului că determină reducerea frecvenței de activare și, de asemenea, a suprafeței de mineralizare și a ratei de formare a osului referent de volum față de placebo. În plus, rata de apoziție minerală a fost îmbunătățită în grupul cu acid zoledronic (p = 0,0002), sugerând o îmbunătățire a funcției osteoblastice. În cele din urmă, acidul zoledronic este asociat cu formarea normală a osteoidului și mineralizarea osului nou format, după cum indică timpul de întârziere a mineralizării similar în ambele grupuri și volumul osteoidului (p < 0,0001) și grosimea osteoidului (p = 0,0094) mai mici la pacienții tratați cu acid zoledronic. Conform celor de mai sus, acidul zoledronic favorizează reducerea turnover-ului osos și conservarea structurii și masei osoase fără semne de adinamie osoasă.
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, dublu-domiciliat, 24 de săptămâni (Saag et al. 2007) a evaluat debutul acțiunii atât pentru acidul zoledronic, cât și pentru alendronat, comparând o perfuzie unică de acid zoledronic 5 mg (n = 69) cu alendronat oral săptămânal 70 mg (n = 59) la femei aflate la postmenopauză cu DMO scăzută (scor T ≤-2 prin DXA), evaluată prin reduceri ale N-telopeptidului urinar al colagenului de tip I (NTX) în săptămâna 1. Acidul zoledronic a determinat o reducere semnificativ mai mare a nivelurilor de NTX în urină la săptămâna 1 comparativ cu alendronatul, sugerând un debut de acțiune mai rapid (p < 0,0001).
La săptămâna 1, 6 paciente care au primit acid zoledronic și 0 paciente care au primit alendronat au avut niveluri de NTX sub limita de detecție. Grupul cu acid zoledronic a avut valori medii de NTX în urină semnificativ mai mici pe parcursul celor 24 de săptămâni de studiu, comparativ cu grupul cu alendronat. Cele mai scăzute niveluri medii de NTX în urină au fost la 1 săptămână în grupul cu zoledronic. Nivelurile au crescut treptat după aceea și au rămas stabile în intervalul de referință al studiului pentru femeile aflate la premenopauză din săptămâna 12 până la sfârșitul studiului. În grupul alendronat, nivelurile medii de NTX în urină au prezentat o reducere mai treptată, atingând cele mai scăzute niveluri în săptămâna 12. La săptămâna 24, 1 pacientă din grupul cu acid zoledronic și 0 paciente din grupul cu alendronat au avut NTX sub limita de detecție. Reducerile nivelurilor serice ale telopeptidei C-terminale a colagenului de tip I (β-CTX) în timp au fost similare cu cele observate pentru NTX în urină. Acidul zoledronic a determinat reduceri semnificativ mai mari ale nivelurilor serice de β-CTX la toate punctele de timp de după linia de bază în comparație cu aledronatul. La săptămâna 24, media β-CTX s-a situat în intervalul de referință premenopauză în grupul alendronat și ușor sub intervalul de referință în grupul acid zoledronic. În plus, scăderea nivelurilor de beta-C-telopeptidă serică a colagenului de tip I (β-CTX) a fost mai mare pentru acidul zoledronic în comparație cu aledronatul pe parcursul celor 24 de săptămâni de studiu, nivelurile rămânând în intervalul premenopauzal din săptămâna 12 până la sfârșitul studiului. În plus, nivelurile fosfatazei alcaline specifice osului (BSAP) au prezentat o reducere mai treptată în ambele grupuri, ajungând în intervalul premenopauză în săptămâna 12. Conform acestui studiu, o singură perfuzie de acid zoledronic 5 mg duce la o reducere mai mare și mai rapidă a markerilor de resorbție osoasă în comparație cu alendronatul oral 70 mg, deși ambele au efecte similare asupra formării osoase.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 1 an, realizat de Reid et al, a inclus 351 de femei aflate la postmenopauză cu DMO scăzută, care au primit placebo sau 5 regimuri de acid zoledronic intravenos (0,25 mg, 0,5 mg sau 1 mg la intervale de 3 luni sau o doză anuală totală de 4 mg sau 2 doze de câte 2 mg, la 6 luni distanță) (Reid et al 2002). Scopul a fost de a evalua efectul acidului zoledronic asupra turnover-ului osos și a DMO. Creșterea DMO a fost similară în toate grupurile de acid zoledronic și a variat între 4,3% și 5,1% și între 3,1% și 3,5% pentru colul femural, comparativ cu placebo. Markerii biochimici ai resorbției osoase au fost suprimați semnificativ pe toată durata studiului în toate grupurile de acid zoledronic. Conform acestui studiu, perfuziile anuale de acid zoledronic ar putea fi un tratament eficient pentru osteoporoza postmenopauzală, deoarece produc efecte asupra turnover-ului osos și a densității osoase la fel de mari ca cele obținute cu bifosfonații administrați zilnic pe cale orală, cu eficacitate dovedită împotriva fracturilor.
Un studiu de 5 ani realizat de Devogelaer et al. a evaluat eficacitatea și siguranța pe termen lung a utilizării prelungite a acidului zoledronic 4 mg timp de peste 5 ani (Devogelaer et al. 2007). O singură perfuzie de acid zoledronic 4 mg administrată o dată pe an timp de 2, 3 sau 5 ani a fost bine tolerată, fără dovezi de reducere excesivă a turnover-ului osos sau semnale de siguranță. Mai mult, DMO a crescut semnificativ, în timp ce markerii de turnover osos au scăzut față de valoarea inițială și au fost menținuți în intervalele de referință din premenopauză.
Studiul HORIZON privind fracturile recurente a evaluat recurența fracturilor și mortalitatea la pacienții cărora li s-a administrat acid zoledronic (Lyles et al. 2007). În acest studiu, 1065 de pacienți au fost repartizați să primească anual 5 mg de acid zoledronic intravenos, iar 1062 de pacienți au fost repartizați să primească placebo. Infuziile au fost administrate pentru prima dată în termen de 90 de zile de la repararea chirurgicală a unei fracturi de șold. Scopul a fost de a evalua impactul acidului zoledronic asupra noilor fracturi clinice și asupra mortalității după fractura de șold. Ratele oricărei noi fracturi clinice au fost de 8,6% în grupul cu acid zoledronic și de 13,9% în grupul placebo, ceea ce indică o reducere a riscului de 35% cu acidul zoledronic. Ratele respective ale unei noi fracturi vertebrale clinice au fost de 1,7% și 3,8%, iar ratele respective ale unor noi fracturi nonvertebrale au fost de 7,6% și 10,7%. În ceea ce privește mortalitatea, a existat o reducere de 28% a deceselor din orice cauză în grupul cu acid zoledronic (p = 0,01). Conform acestui studiu, o perfuzie anuală de acid zoledronic în termen de 90 de zile după repararea unei fracturi de șold cu traumatism redus a fost asociată cu o reducere a ratei de noi fracturi clinice și cu o îmbunătățire a supraviețuirii.
.