Discuție
În cohorta noastră retrospectivă la un centru de îngrijire terțiară, panoul paraneoplazic Mayo a fost comandat frecvent, cu o medie de 1,68 panouri pe zi. Neurologii joacă un rol important în utilizarea acestui test; aceștia au fost implicați în 86% dintre panouri, inclusiv în toate cele cu un rezultat adevărat pozitiv. Consecințele neintenționate ale testării panelurilor au inclus o proporție ridicată de rezultate fals pozitive în comparație cu cele adevărat pozitive (≈2,5 la 1) și utilizarea în tipuri de prezentări clinice care este puțin probabil să fie asociate cu tulburări paraneoplazice (indicație creep). În plus, 5 dintre cei 6 anticorpi care sunt cel mai frecvent pozitivi sunt indicați în primul rând pentru afecțiuni specifice ale sistemului nervos periferic (anticorpi ai canalelor de calciu de tip N și de tip P/Q, anticorpi ai canalelor de calciu de tip P/Q, anticorpi ai receptorilor neuronali ganglionari ai receptorilor de acetilcolină, anticorpi ai mușchilor striați și anticorpi ai receptorilor de acetilcolină), dar, deoarece panoul este cel mai adesea trimis pentru afecțiuni ale SNC, acești anticorpi periferici sunt adesea trimiși pentru o indicație nepotrivită.11 Prin urmare, acești anticorpi reprezintă probabil o oportunitate de îmbunătățire a caracteristicilor de testare ale testării panelului paraneoplazic. Intervențiile pentru a îmbunătăți comandarea testelor paraneoplazice includ construirea de paneluri care să fie specifice prezentărilor clinice și furnizarea de suport pentru deciziile clinice pentru a facilita testarea în populațiile adecvate.
Un studiu anterior care a investigat caracteristicile testului panelului paraneoplazic Mayo a relevat rezultate similare.11 Folosind o definiție comparabilă a bolii paraneoplazice, acei cercetători au constatat că 15,9% dintre paneluri au relevat un rezultat pozitiv, 78,4% dintre rezultatele pozitive reprezentând rezultate fals pozitive. În populația noastră, 17,4% din panouri au dezvăluit un rezultat pozitiv, 71,3% dintre rezultatele pozitive reprezentând rezultate fals pozitive. Alți cercetători au constatat, de asemenea, o rată pozitivă ridicată (12% și 14%).12,13 Având în vedere rezultatele similare în cele 2 populații, dovezile se adună pentru a sugera că sunt necesare îmbunătățiri în abordarea noastră actuală a testelor paraneoplazice.
În contrast cu lucrările anterioare, studiul nostru este mai mare, a testat în mod formal măsurile de acord pentru decizii de judecată importante și a stratificat rezultatele în funcție de tipul de prezentare clinică. Am constatat că toate testele cu adevărat pozitive, cu excepția a două, au fost găsite la cei cu tipuri de prezentare care sunt bine cunoscute ca fiind asociate cu bolile paraneoplazice. Limitarea testării la aceste populații de pacienți ar reduce numărul de teste cu 74% fără a sacrifica semnificativ sensibilitatea. Testarea în anumite prezentări clinice, cum ar fi mielopatia, durerea generalizată sau migrena și dismotilitatea gastrointestinală, a avut ca rezultat frecvente rezultate fals pozitive. Frica de indicații poate fi rezultatul mai multor factori, inclusiv al panourilor care vizează o gamă largă de afecțiuni paraneoplazice mai degrabă decât prezentări clinice specifice și al cercetărilor care sugerează asocieri ale anticorpilor cu aproape toate afecțiunile neurologice. Studiile anterioare care au utilizat rezultatele Mayo Medical Laboratory au arătat că o gamă largă de prezentări clinice pot fi observate la cei cu autoanticorpi pozitivi.14,-16 Cu toate acestea, aceste investigații nu raportează o definiție standard de aur pentru bolile paraneoplazice; prin urmare, caracteristicile testului pentru diferite tipuri de prezentări clinice sunt neclare. Mai mult decât atât, ratele pozitive ridicate la pacienții de control și la pacienții asimptomatici din punct de vedere neurologic cu cancer sugerează potențialul unor rate ridicate de fals-pozitivi, așa cum s-a demonstrat în acest studiu. Dezvoltarea de paneluri paraneoplazice care vizează tipuri specifice de prezentări clinice este o strategie viabilă pentru atenuarea acestor limitări. Panourile pentru miastenia gravis și sindromul miastenic Lambert-Eaton există deja, dar panourile pentru encefalită, neuropatie autonomă subacută, neonopatie senzorială și sindromul persoanei rigide sunt exemple de panouri care sunt necesare pentru a înlocui panourile actuale atotcuprinzătoare. În timp ce Mayo Medical Laboratory oferă panouri pentru encefalopatie, epilepsie, demență, dismotilitate gastrointestinală și disautonomie, principala diferență între panouri constă în ce anticorpi sunt evaluați direct și care sunt doar teste de reflexe. Noile paneluri care sunt concepute pentru scenarii clinice specifice ar putea reduce riscul de rezultate fals pozitive.
În comparație cu studiile anterioare, am evaluat, de asemenea, predictorii clinici ai rezultatelor adevărat pozitive și asocierile de rezultate fals pozitive asupra testelor din aval. Am constatat că doar 2 predictori au fost asociați în mod semnificativ cu rezultatele adevărat pozitive. Un tip de prezentare probabilă a avut un OR care s-a apropiat de 60, în timp ce o prezentare în ambulatoriu a avut un OR de ≈2. Prin urmare, accentul clinicienilor ar trebui să fie pus pe comandarea acestor teste în prezentările clinice adecvate, mai degrabă decât pe alți factori la nivelul pacientului. Am constatat că rezultatele adevărat pozitive sunt asociate cu multe teste de diagnosticare și tratamente în aval în comparație cu cele fals pozitive. În mod similar, rezultatele fals pozitive sunt asociate cu multe teste de diagnostic și tratamente în aval în comparație cu cele adevărat negative, deși diferența este semnificativă doar pentru tomografiile toracice. Aceste rezultate sugerează că medicii pot distinge într-o oarecare măsură rezultatele cu adevărat pozitive de cele cu rezultate fals pozitive, dar că rezultatele fals pozitive conduc probabil la unele cascade de diagnostic în aval. Aceste cascade pot duce la mai multe teste și tratamente inutile.17,18 Sunt necesare studii viitoare mai mari pentru a determina dacă testele și tratamentele sporite duc la prejudicii în aval.
Cei 6 autoanticorpi care sunt cel mai frecvent pozitivi au toți motive potențiale pentru a nu fi incluși într-un panel mare pentru boala paraneoplazică. Anticorpii musculaturii striate sunt cele mai frecvente rezultate fals-pozitive în populația noastră. În plus, nu este clar ce prezentări neurologice sunt asociate cu acest anticorp, altele decât miastenia gravis, pentru care alți anticorpi au caracteristici de testare mult mai bune. În timp ce anticorpii pozitivi ai mușchiului striat sunt cei mai utili pentru a indica potențialul unui timom la cei cu miastenia gravis,15 pacienții cu această afecțiune sunt deja supuși unui screening de rutină pentru acest tip de cancer.19,20 Astfel, 1 abordare simplă pentru a limita falsurile pozitive ar putea fi eliminarea completă a acestui anticorp din panourile paraneoplazice. Anticorpii canalelor de calciu de tip P/Q- și N-gated de tip voltaj sunt, de asemenea, false pozitive frecvente. În timp ce acești anticorpi sunt bine cunoscuți ca fiind asociați cu sindromul miastenic Lambert-Eaton, asocierile cu alte prezentări neurologice sunt mult mai puțin clare. Ratele pozitive care sunt comparabile în rândul populațiilor cu simptome neurologice, al controalelor sănătoase și al pacienților cu cancer asimptomatici din punct de vedere neurologic ridică semne de întrebare cu privire la utilitatea lor.16 Autorii sugerează chiar prudență în interpretarea rezultatelor cu titru scăzut și mediu, chiar dacă doar 3% dintre rezultatele pozitive pe care le prezintă sunt titrări ridicate. De asemenea, anticorpii receptorilor ganglionari ai acetilcolinei sunt frecvent fals pozitivi și au rate pozitive comparabile la populațiile cu simptome neurologice, la controalele sănătoase și la pacienții cu cancer asimptomatici din punct de vedere neurologic.14 Specificitatea prezentării neurologice (neuropatie autonomă subacută) scade, de asemenea, foarte mult pe măsură ce scade titrul. Mai mult decât atât, anticorpii canalelor de potasiu voltajat fără anticorpi la LGI1 și CAPR2 nu sunt asociați cu boli autoimune.21 Înlocuirea testării pentru anticorpii canalelor de potasiu voltajat cu testarea pentru anticorpii la LGI1 și CAPR2 ar scădea probabil la jumătate rata de pozitivitate. În cele din urmă, anticorpii receptorilor de acetilcolină musculară sunt frecvent fals pozitivi și s-a demonstrat că sunt asociați doar cu miastenia gravis.22,23 Testarea cu acest anticorp ar trebui limitată la cei cu prezentări asemănătoare miasteniei gravis și ar trebui să includă testarea reflexă pentru anticorpii MUSK dacă sunt negativi. Nu este clar dacă testarea panelului paraneoplazic pentru pacienții cu prezentări de miastenia gravis apare în alte locații, dar îngrijirea optimă ar fi să se concentreze pe testarea anticorpilor receptorilor de acetilcolină musculară și MUSK la acești pacienți. Având în vedere dovezile actuale, panoul paraneoplazic Mayo ar putea fi mult îmbunătățit prin eliminarea anticorpilor cu cele 6 rate pozitive cele mai ridicate și prin limitarea testării acestor anticorpi la prezentări clinice specifice, cum ar fi sindromul miastenic Lambert-Eaton, neuropatia autonomă subacută și miastenia gravis. Testarea anticorpilor împotriva mușchilor striaționali nu are un rol clar în prezent, iar testarea anticorpilor împotriva potasiului de tip voltage-gated ar trebui să fie înlocuită cu anticorpi mai specifici.
Limitările includ proiectarea retrospectivă a cohortei, care necesită extragerea fișelor medicale și judecăți cu privire la tipurile de prezentări clinice și categoriile de rezultate ale testelor. Am atenuat aceste probleme potențiale solicitând ca 2 medici să efectueze aceste evaluări cu un nivel ridicat de acord și rezolvând diferențele prin consens. Investigatorii nu au fost orbiți la rezultatele anticorpilor atunci când au determinat categoriile de rezultate ale testelor, deoarece un sindrom cunoscut ca fiind asociat cu anticorpul a fost un criteriu pentru adevăratele rezultate pozitive. Eliminarea acestui criteriu nu ar fi făcut decât să crească proporția de rezultate fals pozitive. Dimensiunea redusă a studiului actual ne limitează capacitatea de a determina predictorii clinici ai adevăratelor rezultate pozitive și asocierile de rezultate fals pozitive la testele din aval. Cu toate acestea, în ciuda acestei limitări, am găsit asocieri semnificative. În mod similar, dimensiunea mică a eșantionului limitează concluziile definitive cu privire la caracteristicile testelor de diagnosticare ale panoului paraneoplazic Mayo, în special pentru anticorpii individuali. Generalizabilitatea acestor rezultate la alte medii de practică este neclară și necesită studii suplimentare. Lipsa unei definiții consensuale a standardului de aur a bolii paraneoplazice este o problemă potențială; cu toate acestea, alți cercetători au utilizat o definiție similară și au găsit rezultate comparabile. De asemenea, nu există un consens cu privire la ce prezentări clinice sunt asociate cu bolile paraneoplazice. În ciuda acestui fapt, am găsit doar 2 cazuri cu adevărat pozitive printre pacienții pe care i-am clasificat ca având posibile sau alte tipuri de prezentări. Durata scurtă de urmărire a acestui studiu, o medie de 1,3 ani, este posibil să fi dus la o subestimare a depistării cancerului, care poate apărea mai mulți ani mai târziu. Definiția noastră de adevărați pozitivi a fost concepută pentru a greși de partea categorisirii rezultatelor pozitive ale testelor ca fiind adevărate pozitive, spre deosebire de cele false pozitive, pentru a oferi cea mai generoasă evaluare a caracteristicilor diagnostice ale panoului paraneoplazic Mayo. În ciuda definiției noastre, proporția de rezultate fals pozitive a fost ridicată. În mod similar, printre falsii negativi pot fi incluși cei cu tulburări autoimune necunoscute, deși proporția din această categorie a fost scăzută. Caracteristicile de diagnosticare ale autoanticorpilor individuali variază foarte mult. De exemplu, toate rezultatele pozitive ale anticorpilor ANNA-1 și GAD65 au fost cu adevărat pozitive, deși numărul acestora a fost mic. De asemenea, nu am putut determina caracteristicile de diagnostic ale anticorpilor detectați prin testele pe bază de celule, deoarece niciunul dintre acești anticorpi nu a fost pozitiv în eșantionul nostru. Rezultatele noastre se referă la evaluarea autoanticorpilor paraneoplazici serici Mayo. Alte laboratoare cu teste paraneoplazice au probabil caracteristici diferite ale testelor pe baza anticorpilor incluși în panourile lor. Mai mult, panoul paraneoplazic Mayo include doar un subset al tuturor anticorpilor paraneoplazici, fiecare având propria caracteristică de test de diagnosticare.
Panoelul paraneoplazic Mayo a fost comandat frecvent, mai ales cu implicarea neurologului, și a avut o rată pozitivă ridicată. Dintre cazurile pozitive, majoritatea au fost fals pozitive. Testarea panelului constând dintr-un număr mare de autoanticorpi concepuți pentru multe prezentări clinice diferite a condus la consecințe neintenționate, inclusiv o proporție ridicată de rezultate fals pozitive, o înfiorare a indicațiilor și testarea pentru anticorpi care nu sunt asociați cu prezentarea clinică specifică a fiecărui pacient. Sunt necesare intervenții pentru a îmbunătăți panourile actuale și pentru a ajuta medicii să le comande în contextul clinic adecvat.