PMC

Reîntregirea cu fier

S-a demonstrat că reîntregirea cu fier scade morbiditatea la cei cu sângerări uterine abundente, boli inflamatorii intestinale, boli renale cronice, cancer și anemie indusă de chimioterapie, insuficiență cardiacă, telangiectazie hemoragică ereditară, chirurgie bariatrică, perioadele pre, peri și postoperatorie și la pacienții în stare critică. Prin urmare, este rezonabil să deducem că, în absența daunelor, s-ar observa un beneficiu similar pentru gravidele cu deficit de fier, ceea ce duce la concluzia credibilă că, având în vedere absența unor date prospective de calitate privind rezultatele, ar trebui să greșim în ceea ce privește repleția până când astfel de date sunt disponibile. Această concluzie este susținută, în plus, de un studiu efectuat pe 2400 de femei chineze din mediul urban, care a raportat că până la 45% dintre nou-născuți prezentau carențe de fier în ciuda suplimentării orale . Necesarul de fier crește dramatic în timpul sarcinii pentru a se adapta la creșterea volumului de globule roșii, la creșterea fătului și a placentei, plus orice pierdere de sânge anticipată sau neprevăzută la naștere. Acest lucru are o importanță deosebită dacă este necesară o operație cezariană. Dovezile publicate afirmă că necesarul zilnic de fier crește de la 0,8, 4-5 la 6 mg/zi în primul, al doilea și, respectiv, al treilea trimestru (Fig. 1). Se estimează că necesarul de fier în sarcină poate depăși 1000 mg, cu 500 mg necesari pentru expansiunea globulelor roșii, 300-350 mg pentru fătul în dezvoltare și placentă, cu pierderi variabile la naștere .

Organizația Mondială a Sănătății estimează că incidența mondială a anemiei de sarcină se apropie de 50% . Aceasta definește anemia de sarcină ca fiind un nivel de hemoglobină mai mic de 11 g/dL, sau hematocrit < 33%, în orice moment al sarcinii, CDC definind anemia de sarcină ca Hb < 11 g/dL, sau hematocrit < 33% în timpul primului și celui de-al treilea trimestru și mai puțin de 10.5 g/dL, sau un hematocrit < 32% în al doilea trimestru .

Standardul actual pentru deficitul de fier este fierul oral administrat sub forma a două-trei comprimate de 325 mg care conțin aproximativ 50-65 mg de fier elementar zilnic. Acidul gastric este necesar pentru a conjuga fierul cu aminoacizi, zaharuri și vitamina C, ceea ce protejează fierul elementar de transformarea în hidroxid feric în duodenul proximal. Acesta ar fi neabsorbabil ca urmare a secrețiilor alcaline masive ale pancreasului necesare pentru o absorbție normală. În paranteză fie spus, această informație atenuează utilizarea la gravidele care au suferit o intervenție chirurgicală bariatrică, fie cu proceduri de bypass roux-en-Y sau biliopancreatic. O varietate de alte formulări, cum ar fi hemopolipeptidul, fierul cu acoperire enterică și fierul cu eliberare temporizată, aparent concepute pentru a crește tolerabilitatea, au fost comparate cu sulfatul feros fără nicio îmbunătățire a toxicității și cu eficacitate echivalentă.

Ferul oral este ieftin, ușor disponibil și ușor de obținut. Cu toate acestea, mai mult de 70% dintre cei cărora le este prescris, se plâng de perturbări gastrointestinale semnificative care includ gust metalic, iritație gastrică și înrăutățirea constipației, ceea ce duce la o aderență slabă (Fig. 2). Aceste simptome sunt cu atât mai împovărătoare cu cât constipația este răspândită în timpul sarcinii din cauza creșterii rapide a nivelului de progesteron, care încetinește tranzitul intestinal, și a uterului mărit care apasă posterior asupra rectului. Pentru a complica și mai mult utilizarea fierului pe cale orală au fost publicate recent dovezi care demonstrează creșteri ale nivelurilor serice de hepcidină timp de aproximativ 48 de ore după ingestia unei tablete de fier (care afectează absorbția și eliberarea fierului) . Hepcidina, proteina de reglare a fierului sintetizată la nivel hepatic, diminuează absorbția fierului la nivelul epiteliului intestinal și eliberarea de către macrofagele circulante încărcate cu fier. Dovezile de susținere publicate recent, utilizând sulfat de fier oral radiomarcat, au raportat o absorbție îmbunătățită cu un singur comprimat în zile alternative în comparație cu utilizarea sulfatului de fier zilnic sau de două ori pe zi . În timp ce această reîncărcare treptată poate fi suficientă la o persoană care nu este însărcinată, nevoia în timpul sarcinii este mai urgentă. Nu este credibil să ne așteptăm la o reumplere rapidă și semnificativă din punct de vedere clinic a fierului, esențială pentru fătul în curs de dezvoltare, cu o doză mică de fier pe cale orală.

În sprijinul inadecvării fierului pe cale orală la multe femei gravide sunt publicate dovezi care raportează că un nivel de feritină mai mic de 15 ng/ml la mamă compromite statusul de fier al fătului în creștere, ale cărui cerințe de fier pentru dezvoltarea normală a creierului sunt maxime începând cu săptămâna 34 . Orientările actuale nu recomandă depistarea de rutină a deficitului de fier la nou-născuți. Cu toate acestea, orientările actuale nu recomandă nici depistarea prenatală de rutină și suplimentarea cu suplimente pentru deficitul de fier în absența anemiei . Aceste aspecte îngrijorătoare pun sub semnul întrebării paradigma actuală a terapiei cu fier pe cale orală de primă linie la gravidele cu anemie moderată până la severă după primul trimestru și sugerează că calea parenterală poate fi o opțiune preferată.

Utilizarea fierului intravenos în sarcină rămâne, în cel mai bun caz, sporadică. În timp ce fierul intravenos s-a dovedit a fi aproape în mod uniform sigur și eficient, cu evenimente adverse grave extrem de rare, numeroase studii publicate, indiferent de care dintre formulele de fier intravenos disponibile în prezent este utilizat, recomandările pentru utilizarea acestuia variază foarte mult. Buletinul de practică ACOG din 2008 recomandă fierul intravenos la „rarele paciente care nu pot tolera sau nu vor lua doze modeste de fier oral”, cu mențiunea că pacientele cu malabsorbție severă pot beneficia de fier parenteral . În contradicție, liniile directoare din Regatul Unit din 2012 afirmă că „fierul parenteral ar trebui luat în considerare începând cu al doilea trimestru și în perioada postpartum pentru femeile cu deficit de fier confirmat care nu răspund sau sunt intolerante la fierul oral” . Și, într-o recenzie recentă a tratamentului anemiei în sarcină, Achebe și Gafter-Gvili recomandă fierul intravenos pentru pacientele cu intoleranță la fierul oral din trimestrul al II-lea și al III-lea, gravidele din trimestrul al II-lea cu concentrații de hemoglobină mai mici de 10,5 g/dL și la toate cele din trimestrul al III-lea cu anemie prin deficit de fier. India, nu are recomandări la nivel național legate de utilizarea fierului intravenos, deși unele dintre state, inclusiv Karnataka, unde a avut loc această conferință, recomandă utilizarea acestuia în anumite circumstanțe. Nu există ghiduri existente pentru tratamentul femeilor gravide non-anemice, cu deficit de fier .

Utilizarea cu succes a fierului intravenos în sarcină nu este deloc nouă. În 1964 și în 1973, două studii diferite privind utilizarea fierului intravenos în gravidele cu deficit de fier au raportat siguranța și eficacitatea, la peste 2500 de gravide, a dozei de substituție completă cu fier dextran într-un singur cadru . S-a observat o eficacitate aproape omniprezentă, fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, peste 50 de ani mai târziu, primul studiu prospectiv din Statele Unite al fierului intravenos în sarcină a fost publicat recent . Șaptezeci și patru de gravide cu intoleranță la fier pe cale orală, cu deficit de fier în al doilea și al treilea trimestru, au fost chestionate pentru intoleranța la fier pe cale orală și, dacă era prezentă, au fost tratate cu fier intravenos. Toți au primit 1000 mg de dextran de fier cu greutate moleculară mică în 250 ml de soluție salină normală timp de 1 h fără premedicație, cu excepția cazului în care erau prezente alergii multiple la medicamente sau astm. În acest caz, s-a administrat metilprednisolon înainte de doza de test. La cincisprezece minute după o doză de test, restul a fost perfuzat pe parcursul restului de 1 h și nu s-au observat evenimente adverse grave. Cei înrolați au fost chemați la una, două și 7 zile pentru a evalua reacțiile întârziate. La patru săptămâni după perfuzie sau după naștere, au fost măsurate concentrațiile de hemoglobină și parametrii de fier. Cincizeci și opt dintre cele 73 de femei au fost chestionate cu privire la intervalul de creștere și dezvoltare a copiilor lor. Concentrațiile medii de hemoglobină pre și postinfecție au fost de 9,7 și 10,8 g/dL (P < 0,00001) și, respectiv, feritina de 14,5 și 126,3 ng/mL (P < 0,000001). În timp ce șase pacienți au prezentat reacții minore tranzitorii la perfuzie, care s-au rezolvat toate fără tratament, nu au fost observate evenimente adverse grave. Au fost disponibile date pentru 58 de sugari, cu vârste cuprinse între 3 luni și 3 ani. La unul a fost raportată o dezvoltare întârziată care s-a rezolvat până la 11 luni, restul de 57 au fost raportate ca fiind normale. Niciunul nu a fost diagnosticat cu deficit de fier. Autorii au concluzionat că fierul intravenos are mai puțină toxicitate și, în concordanță cu preponderența dovezilor publicate, este mai eficient decât fierul oral, susținând mutarea utilizării sale mai aproape de terapia de primă linie.

Aceste date susțin un studiu observațional publicat anterior de același grup, efectuat pe 189 de gravide consecutive, neselectate, cu intoleranță la fier oral în al doilea și al treilea trimestru, care au primit 1000 mg de dextran de fier cu greutate moleculară mică în 1 h . Concentrațiile de hemoglobină au crescut cu 1-1,9 g/dl la 58% și cu mai mult de 2 g la 24%. Anemia s-a rezolvat la 95%. Nu au fost observate evenimente adverse grave. Autorii au concluzionat că o doză mare, unică, administrată rapid, de dextran de fier cu greutate moleculară mică intravenos a fost eficientă, sigură și convenabilă. Un studiu prospectiv internațional recent, deschis, randomizat și controlat, a comparat carboximaltoza ferică cu fierul oral. Mai mulți participanți la studiu au obținut corecția cu formula intravenoasă, fără efectele secundare gastrointestinale frecvente observate în brațul cu fier oral . Într-o altă comparație prospectivă a dextranului de fier cu greutate moleculară mică și a carboximaltozei ferice, autorii au raportat o creștere a hemoglobinei de 2,34-2,57 g/dL la 4 săptămâni fără evenimente adverse grave în niciunul dintre grupuri și au concluzionat că ambele formulări sunt eficiente și sigure, cu un risc scăzut de evenimente adverse.

Nu este de competența acestei revizuiri să ofere un compendiu exhaustiv al litaniei de dovezi publicate privind fierul intravenos în sarcină. Cu toate acestea, exemplele ilustrative furnizate sunt în concordanță cu preponderența covârșitoare a datelor publicate care susțin siguranța și eficacitatea tuturor formulărilor de fier intravenos în corectarea deficienței de fier la gravide. O constatare constantă în aproape toate dovezile publicate este absența evenimentelor adverse grave. Atunci de ce există o astfel de rezistență la încorporarea utilizării timpurii a fierului intravenos în paradigma de tratament a deficitului de fier în sarcină în rândul obstetricienilor și ginecologilor? Răspunsul ar putea fi că folclorul fricii de evenimente adverse grave, care includ anafilaxia, împreună cu faptul că nicio formulă de fier intravenos nu a primit cea mai înaltă clasificare de siguranță din partea FDA îi descurajează pe obstetricienii care se luptă deja într-un mediu litigios (în special în Statele Unite). Interpretarea eronată a reacțiilor minore la perfuzii ca fiind o hipersensibilitate gravă atenuează și mai mult utilizarea sa . Formulările mai vechi de fier intravenos constând în fier dextran cu greutate moleculară mare, care nu mai sunt disponibile, au fost asociate cu o incidență a hipersensibilității grave de 1-3% . În timp ce zaharoza de fier și gluconatul de fier sunt sigure și eficiente, nucleele lor mai mici de carbohidrați se leagă mai puțin strâns de fierul elementar și împiedică administrarea unor doze mai mari de 200-300 mg într-o singură ședință din cauza eliberării unor cantități crescute de fier liber labil . Formulările mai noi din Statele Unite, Europa și Asia, care includ dextranul de fier cu greutate moleculară mică, carboximaltoza ferică, ferumoxitolul și izomaltosidul de fier, pot fi administrate ca o doză completă de înlocuire într-o singură vizită scurtă de 15-60 de minute, ca urmare a nucleelor complexe de carbohidrați care leagă mai strâns fierul elementar, limitând cantitatea de fier liber labil. Aceste formulări sunt asociate cu o incidență mai mică a reacțiilor la perfuzie decât fierul zaharat sau gluconatul feric și au o incidență mult mai mică a evenimentelor adverse grave, cu o incidență estimată a unor astfel de evenimente grave de mai puțin de 1:250.000 de doze .

Aceste concluzii compozite sunt paralele cu rezultatele unei meta-analize mari de 103 studii cuprinzând peste 10.391 de pacienți care au fost tratați cu fier intravenos comparativ cu 4.044 cărora li s-a administrat fier oral, 1.329 care nu au primit fier, 3.335 care au primit placebo și 155 care au fost tratați cu fier intramuscular . În această populație mare, 935 de femei erau gravide și alte 748 peripartum. În paranteză fie spus, fierul intramuscular este dureros, necesită injecții multiple, pătează fesele și a fost asociat cu sarcoame gluteale și, ulterior, ar trebui evitat. În general, deși neobișnuite, au fost observate reacții la perfuzie cu fierul intravenos, deși nu a existat o creștere a evenimentelor adverse grave cu fierul intravenos în comparație cu martorii, inclusiv cu placebo (95% CI 0,93-1,17, 97 studiu I2 = 9%). Nu a fost raportată nicio diferență în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între oricare dintre formulele studiate, în concordanță cu toate studiile retrospective prospective, intrainstituționale și meta-analizele .

.